Эффективность блокаторов медленных кальциевых каналов в лечении ишемической болезни сердца | Максимов М.Л., Стародубцев А.К., Светый Л.И.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) представляют собой лекарственные средства, избирательно блокирующие деятельность потенциал–зависимых кальциевых каналов, в результате чего ограничивается поступление Са2+ в клетку. В основе механизма действия БМКК на молекулярном уровне является торможение входа ионов кальция внутрь клеток через цитоплазматические потенциал–зависимые кальциевые каналы L–типа [1,2].

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) уже долгое время используются в терапевтической практике и широко известны практическим врачам. БМКК, имея хорошую переносимость, обладают весьма широким спектром фармакологических эффектов – антиангинальным (антиишемическим), антигипертензивным, антиаритмическим, антитромботическим, антиатерогенным и др. Со времени открытия у верапамила свойств антагонизма к ионам кальция (А. Fleckenstein, 1962) и до начала девяностых годов популярность БМКК постоянно росла, расширялись показания к их применению [3,16,18].
БМКК относятся к антиангинальным препаратам, одновременно уменьшающим потребность миокарда в кислороде и увеличивающим доставку кислорода к миокарду (табл. 1) [4,5,6,7].
1. БМКК уменьшают потребность миокарда в кислороде, благодаря следующим механизмам (рис. 1):
• БМКК вызывают периферическую вазодилатацию артерий, что приводит к значительному уменьшению постнагрузки на миокард. Этот эффект характерен для всех БМКК.
• БМКК – производные фенилалкиламина и бензодиазепина («кардиоселективные» БМКК) снижают сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект), что, в свою очередь сокращает потребность миокарда в кислороде (рис. 1).
2. БМКК увеличивают доставку кислорода к миокарду благодаря следующим механизмам:

• БМКК – производные дигидропиридина («вазоселективные» БМКК) – обладают спазмолитическим действием на коронарные сосуды и таким образом увеличивают коронарный кровоток (рис. 2).
• БМКК – производные фенилалкиламина и бензодиазепина («кардиоселективные» БМКК) – также обладают дилатирующим действием на коронарные сосуды, однако выраженность этого эффекта меньше, чем для дигидропиридиновых БМКК (рис. 1).
При ИБС также благоприятными являются антиатеросклеротический, гиполипидемический, антиагрегантный эффекты БМКК.
Блокаторы медленных
кальциевых каналов при ИБС –
данные доказательной медицины
На протяжении двух последних десятилетий появились многочисленные данные о неблагоприятных эффектах БМКК – производных дигидропиридина I поколения (короткодействующие нифедипины) при длительном применении у больных с ИБС и артериальной гипертензией. Особенно привлекают внимание следующие исследования:
* Короткодействующий нифедипин вызывал ухудшение течения нестабильной стенокардии (HINT Res. Group, 1986), сердечной недостаточности [Elkayam U. и др., 1990].
* Короткодействующий нифедипин повышал риск возникновения инфаркта миокарда [Yusuf S. и др., 1991] и смертности у больных с инфарктом миокарда (SPRINT, 1988).
* Прием нифедипина сопровождался увеличением смертности больных в первые 2 недели после возникновения инфаркта миокарда [Muller J. E. и др., 1984].
* Мета–анализ 16 контролируемых клинических исследований выявил увеличение смертности у больных ИБС при приеме высоких доз нифедипина (более 60 мг в сутки), при этом коэффициент риска для дозы 20 мг в сутки составил 1,01 и для дозы 80 мг в сутки – 2,83 [Furberg C.D. и др., 1995].
Таким образом, последние данные мета–анализа контролируемых рандомизированных клинических исследований позволили сформулировать положения о применении короткодействующих нифедипинов у больных с ИБС. В частности, в Рекомендациях по ведению больных со стабильной стенокардией (1999 г.) Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца сказано: «В настоящее время у больных ИБС рекомендуют избегать назначений короткодействующих дигидропиридинов (в частности, нифедипин), так как они потенциально способны повысить риск сердечно–сосудистых осложнений» [9,18].
Полагают, что основной причиной ухудшения прогноза у больных, длительно принимающих короткодействующие нифедипины, является, как указывалось выше, их способность рефлекторно активировать САС. Уже имеются данные нескольких больших многоцентровых плацебо-контролируемых клинических исследований (PRAISE, STONE, TIBBS, IMAGE, TIBET, CASIS, Vheft III), где применялись пролонгированные лекарственные формы нифедипина и дигидропиридины II и III поколения (амлодипин и др.) у больных ИБС, в которых не было отмечено увеличения смертности [2,10].
Высокая эффективность и безопасность амлодипина у больных ИБС доказана в многоцентровых контролируемых исследованиях. Целью исследования САРЕ являлось изучение влияния амлодипина на возникновение ишемии в течение суток у больных стабильной стенокардией. Это было плацебо–контролируемое исследование, в котором участвовало 315 пациентов. В результате амлодипин в отличие от плацебо достоверно снижал частоту возникновения депрессии ST, частоту приступов стенокардии. При этом переносимость амлодипина не отличалась от плацебо. В исследовании CASIS амлодипин увеличивал толерантность к физической нагрузке и время до появления признаков ишемии, в то время как атенолол не приводил к увеличению времени нагрузки. На основании данных больших многоцентровых плацебо-контролируемых клинических исследований можно сделать вывод, что при ИБС допустимо использовать только дигидропиридины II и III поколения (пролонгированные лекарственные формы нифедипина или новые химические соединения) [9,17,18,19]. Для решения вопроса о безопасности применения производных фенилалкиламина и бензодиазепина I поколения необходимо больше данных.

Место блокаторов медленных кальциевых каналов в терапии ИБС
Международные Рекомендации по ведению больных со стабильной стенокардией (1999 г.) Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца четко определяют место БМКК в терапии больных со стабильной стенокардией (табл. 2):
* Лечение больных со стабильной стенокардией начинают с БМКК II и III поколения только в случае наличия противопоказаний к назначению b–адреноблокаторов [9,18,19]. Это положение отнесено к лечебным вмешательствам I класса – полезность/эффективность вмешательства доказана или не вызывает сомнения у экспертов.
* БМКК II и III поколения добавляют к b–адреноблокаторам, если монотерапия b–адреноблокаторами не дает достаточного эффекта. Это положение также отнесено к лечебным вмешательствам I класса.
* Если b–адреноблокаторы вызывают выраженные нежелательные реакции их заменяют БМКК II и III поколения. Это положение также отнесено к лечебным вмешательствам I класса.
* Назначение производных фенилалкиламина и бензодиазепина II поколения в качестве средств первого ряда больным со стабильной стенокардией является лечебным вмешательством IIа класса – полезность/эффективность вмешательства убедительно не доказаны или мнения экспертов неоднозначны, хотя больше данных в пользу полезности/эффективности.
При вазоспастической стенокардии (вариантная стенокардия, стенокардия Принцметала) для профилактики приступов стенокардии применяются БМКК производные дигидропиридина I, II, III поколений. Дигидропиридины в большей степени чем другие БМКК устраняют спазм коронарных артерий и поэтому являются препарами выбора при вазоспастической стенокардии. Данных о неблагоприятном действии короткодействующих нифедипинов на прогноз больных с вазоспастической стенокардии нет. Однако, скорее всего, в этой ситуации следует отдавать предпочтение дигидропиридинам II и III поколений (амлодипину и др.) [2,3,11,15]
При нестабильной стенокардии дигидропиридины не используется т.к. было показано, что применение этих препаратов у больных с нестабильной стенокардией ухудшают прогноз (увеличивается общая смертность, риск возникновения инфаркта миокарда). В отношении эффективности при нестабильной стенокардии «кардиоселективных» БМКК ситуация иная: верапамил и дилтиазем обладают выраженным антиангинальным эффектом при нестабильной стенокардии, при этом прогноз больных не ухудшается. «Кардиоселективные» БМКК могут быть рекомендованы при нестабильной стенокардии при наличии противопоказаний к назначению b–адреноблокаторов [6,13,14].
При остром инфаркте миокарда назначение короткодействующих нифедипинов в остром периоде приводило к значительному ухудшению прогноза. Данных по эффективности и безопасности дигидропиридинов II и III поколения при остром инфаркте миокарда нет. В отличие от дигидропиридинов, применение верапамила и дилтиазема при инфаркте миокарда улучшает прогноз больных и поэтому эти препараты могут быть рекомендованы при наличии противопоказаний к назначению b–адреноблокаторов [6,11,12].
Лекарственное взаимодействие
Существуют сложные взаимодействия между БМКК и другими ЛС, они могут вступать как в фармакокинетическое, так и в фармакодинамическое взаимодействие. (табл. 3).

Заключение
Представленные данные выполненных в последние годы многоцентровых, рандомизированных, плацебоконтролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности применения БМКК свидетельствуют о том, что лекарственные препараты II–III поколения этой группы являются высокоэффективными и вместе с тем безопасными при длительном применении для лечения многих сердечно–сосудистых заболеваний. Выбирая препарат для постоянного приема, следует отдавать предпочтение препаратам длительного действия, сообразуясь с индивидуальными особенностями больного, клиникой заболевания и сопутствующей медикаментозной терапией.
Для длительной терапии больных ИБС и артериальной гипертензии целесообразно использовать длительно действующие БМКК (нифедипин с замедленным высвобождением (Кордипин ХЛ), амлодипин (Тенокс), фелодипин, ретардные формы верапамила и дилтиазема).

Литература
1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. – М.: ГЭОТАР– Медиа, 2004.
2. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно–сосудистая заболеваемость: новые данные доказательной медицины. // Кардиология. – 2001. – №4. – С.87–93.
3. Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов. /В.Г. Кукес, В.П. Фисенко, А.К. Стародубцев и др. 2–е изд. С дополн. – М.: ММА имени И.М. Сеченова, ЗАО «ИАА «Ремедиум», 2003. – 88 с.
4. Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С. Можно ли считать клинически доказанным антатерогенное действие антагонистов кальция III поколения у больных гипертонией низкого риска. // Клиническая фармакология и терапия. – 2002.– №4.– С.11–18.
5. Марцевич С.Ю. Особенности лечения нифедипином больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями. // Кардиология. – 1999. – № 9. – С.91–96.
6. Марцевич С.Ю. Лечение антагонистами кальция больных ишемической болезнью сердца. // Русский медицинский журнал. – 2000. – №2. – С.78–83.
7. Светый Л.И. Фармакокинетичекие и фармакодинамические особенности нового отечественного блокатора медленных кальциевых каналов форидона при монотерапии и комбинации с амиодароном: Автореф. дис. Е канд. мед. наук. – М., 1989. – 21 с.
8. Opie L. Drugs for the heart. Philadelphia. –1995.
9. Рекомендации по ведению больных со стабильной стенокардией (1999 г.). // Клиническая фармакология и фармакотерапия. – 1999. – №6. – С.719–27
10. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. – М.: Медпрактика, 1996. – С.97–123, 59–272, 425–438.
11. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. – М.: АОЗТ Информатик, 1999. – 176 с.
12. Маколкин В.И. Антагонисты кальция в лечении сердечно–сосудистых заболеваний. РМЖ 2003;11:511–513.
13. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Фармакотерапия в кардиологии: позиции антагонистов кальция. – М.: Consilium Medicum 2004; т.06 (№5)
14. Д.М.Аронов, В.П.Лупанов. Лечение больных после острых коронарных синдромов – М.: Consilium Medicum 2004; т.06 (№11)
15. Д.М.Аронов, В.П.Лупанов. Лечение больных после стабильной стенокардией – М.: Consilium Medicum 2005; т.07 (№5)
16. Лекарственные средства. Справочник лекарственных средств. Выпуск 2 / Под ред. Р.У. Хабриева, А.Г.Чучалина– М.: ГЭОТАР–Медиа, 2005, С.386–389
17. Новое международное исследование ACTION с нифедипином ГИТС предоставило доказательства безопасности применения и улучшения исходов заболевания у больных хронической ишемической болезнью сердца – М.: Consilium Medicum 2004; т.10 (№4)
18. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. ВНОК. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». – М. 2004.
19. Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2005, С.17–50

.

Антагонисты кальция — эффективность и безопасность применения у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями | #05/98

Антагонисты кальция – группа препаратов, основным свойством которых является способность тормозить ток кальция внутрь гладкомышечных клеток через специальные каналы, называемые “медленными кальциевыми каналами”, в силу чего эти препараты именуются также блокаторами кальциевого входа (calcium entry blockers). Антагонисты кальция очень широко используются в кардиологии при лечении самых различных заболеваний, создание этих препаратов —одно из значительных достижений фармакологии конца ХХ века.

Термин “антагонисты кальция” был впервые предложен Флекенштейном в 1969 году для обозначения фармакологических свойств препаратов, которые обладали одновременно коронарным вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектом [1]. Действие этих препаратов на миокард очень напоминало признаки дефицита кальция, описанные Рингером в 1882 г. [2]. Первый представитель антагонистов кальция — верапамил — был синтезирован раньше, в 1959 г., доктором Фердинандом Денжелом и носил название D 365. Некоторое время его называли ипровератрилом, и лишь впоследствии он получил наименование “верапамил”. Первоначально верапамилу приписывали свойства бета-адреноблокатора, и лишь в 1964 г. было впервые доказано, что верапамил способен ингибировать процессы возбуждения и сокращения, вызванные ионами кальция. В 1967 г. в Германии был синтезирован еще один антагонист кальция — нифедипин, а в самом начале 70-х в Японии — дилтиазем. Эти три препарата и в настоящее время остаются наиболее широко используемыми антагонистами кальция.

• Классификация антагонистов кальция и основные фармакологические свойства

Препараты из группы антагонистов кальция достаточно сильно различаются между собой по химической структуре, фармакокинетике и фармакологическим свойствам. Три названных выше препарата входят в три различные подгруппы антагонистов кальция. Верапамил относится к производным фенилалкиламина, нифедипин — к производным дигидропиридина, дилтиазем — к производным бензотиазепина.

В фармакологических свойствах верапамила преобладает влияние на сердце: он обладает отрицательным инотропным действием (то есть ухудшает сократимость миокарда), отрицательным хронотропным действием (ухудшает атриовентрикулярную проводимость). Вазодилатирующие свойства верапамила выражены в меньшей степени, чем у препаратов из группы дигидропиридина. В фармакологических свойствах нифедипина, напротив, преобладает эффект периферической вазодилатации, его действие на миокард и на проводящую систему сердца в терапевтических дозах практически отсутствует. Дилтиазем по фармакологическим свойствам больше напоминает верапамил, однако его отрицательное ино- и хронотропное действие выражены несколько меньше, а вазодилатирующее действие — несколько больше, чем у верапамила.

Фармакологические свойства антагонистов кальция, как оказалось, зависят не только от того, какой именно препарат этой группы назначается, но и от того, в какой лекарственной форме он используется. Особенно характерна эта закономерность для производных дигидропиридина. Так, нифедипин, использующийся в виде так называемых быстрораспадающихся капсул (в России такая лекарственная форма известна под названием адалат), очень быстро попадает в кровь и способен быстро оказать фармакологическое действие, при этом, однако, он может вызвать избыточную вазодилатацию, что приводит к повышению тонуса симпатической нервной системы. Последнее обстоятельство в значительной степени определяет побочные и нежелательные эффекты этого препарата. При использовании лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия нарастание концентрации препарата происходит постепенно, поэтому повышения тонуса симпатической нервной системы практически не наблюдается, соответственно значительно меньше вероятность появления побочных эффектов.

Учитывая описанные выше закономерности, в последнее время антагонисты кальция стали классифицировать не только по химической структуре, но и по продолжительности действия. Появились так называемые антагонисты кальция второго поколения, обладающие пролонгированным эффектом. Продление эффекта может осуществляться либо за счет использования специальных лекарственных форм (например, препаратов нифедипина продленного действия, в частности, появившийся в последнее время в России нифедипин-ГИТС), либо за счет применения препаратов иной химической структуры, обладающих способностью более длительно циркулировать в крови (например, амлодипин). Классификация антагонистов кальция, учитывающая как химическую структуру препаратов, так и продолжительность их действия, представлена в табл. 1.

Таблица 1. Классификация антагонистов кальция

Группа антагонистов кальция	Первое поколение	Второе поколение
Дигидропиридины	Нифедипин	Нифедипин SR, нифедипин-ГИТС	Фелодипин, никардипин, израдипин, нимодипин, низолдипин, амлодипин
Бензотиазепины	Дилтиазем	Дилтиазем SR
Фенилалкиламины	Верапамил	Верапамил SR

Говоря о классификации антагонистов кальция, нельзя не упомянуть о том, что в последнее время их стали подразделять на две большие группы в зависимости от влияния на частоту сердечных сокращений. Дилтиазем и верапамил относят к так называемым “урежающим ритм” антагонистам кальция (heart rate-lowering calcium antagonists). В другую группу входят нифедипин и все остальные производные дигидропиридина, увеличивающие или не изменяющие частоту сердечных сокращений. Такая классификация оправдана с клинической точки зрения, поскольку при ряде заболеваний урежение сердечного ритма способно оказать благоприятное влияние на прогноз заболевания (например, у больных после перенесенного инфаркта миокарда), а учащение сердечного ритма может оказать противоположное действие.

• Значение знаний о фармакокинетике и фармакодинамике антагонистов кальция для клинициста

Практическим врачам необходимо помнить о том, что на особенности клинического применения антагонистов кальция в определенной степени влияют их фармакокинетические свойства. Так, нифедипин не обладает способностью накапливаться в организме, поэтому при регулярном применении в одной и той же дозировке его действие (как основное, так и побочное) не становится сильнее. Верапамил, напротив, при регулярном использовании накапливается в организме, это может привести к усилению как его терапевтического действия, так и к появлению побочных эффектов. Дилтиазем тоже может накапливаться в организме, но в меньшей степени, чем верапамил.

Следует иметь в виду и возможность фармакокинетического взаимодействия антагонистов кальция с некоторыми другими препаратами. Наибольшую клиническую значимость, по-видимому, имеет способность верапамила увеличивать концентрацию дигоксина в крови, что нередко приводит к появлению побочных действий последнего. Поэтому при добавлении к терапии верапамила у больного, получающего дигоксин, доза дигоксина должна быть предварительно уменьшена. Дилтиазем взаимодействует с дигоксином в значительно меньшей степени, чем верапамил, а взаимодействие нифедипина и дигоксина, по-видимому, не имеет клинической значимости.

Практически для всех антагонистов кальция характерно изменение фармакокинетики с возрастом. Отмечено, что у пожилых больных снижается клиренс нифедипина, верапамила и дилтиазема и увеличивается период полувыведения этих препаратов, соответственно увеличивается частота их побочных эффектов. Для амлодипина также характерно снижение клиренса в пожилом возрасте. Поэтому пожилым больным требуется особенно тщательный подбор дозы всех антагонистов кальция, причем начальные их дозы должны быть, как правило, меньше, чем обычно назначаемые.

Наличие почечной недостаточности не оказывает существенного влияния на фармакокинетику верапамила и дилтиазема. При использовании нифедипина у больных с почечной недостаточностью, напротив, возможно увеличение периода полувыведения этого препарата и, как следствие, появление побочных эффектов. При печеночной недостаточности изменяется фармакокинетика практически всех антагонистов кальция. Сообщалось о возможности возрастания концентраций этих препаратов у больных с циррозами печени до токсического уровня [3].

Не следует забывать и о возможности фармакодинамического взаимодействия антагонистов кальция с рядом других препаратов. Так, при совместном назначении верапамила или дилтиазема с бета-адреноблокаторами может суммироваться отрицательное инотропное действие этих препаратов, что нередко приводит к значительному ухудшению функции левого желудочка. Совместное применение нифедипина и бета-адреноблокатора, напротив, вполне оправданно, поскольку при этом нивелируются нежелательные эффекты обоих этих препаратов. Нифедипин, как правило, не следует назначать совместно с нитратами, поскольку такая комбинация может привести к избыточной вазодилатации, значительному снижению артериального давления и появлению побочных действий.

• Применение в клинике

Основные показания к назначению антагонистов кальция представлены в табл. 2. Следует заметить, что по ряду вопросов, связанных с применением антагонистов кальция в клинике, существуют противоречивые суждения; некоторые причины этих противоречий будут рассмотрены ниже.

Таблица 2. Показания к применению антагонистов кальция в клинике

Заболевание	Нифедипин	Верапамил	Дилтиазем
Стабильная стенокардия напряжения	+	+	+
Вазоспастическая стенокардия	+	+	+
Нестабильная стенокардия	!	+	+
Острый инфаркт миокарда	!	+	+
Артериальная гипертония	+	+	+
Застойная сердечная недостаточность	±	±	±
Гипертрофическая кардиомиопатия	±	+	+
Суправентрикулярные аритмии	—	+	+
Условные обозначения: “+” – препарат эффективен; “” – препарат неэффективен; “!” – применение препарата может дать отрицательный эффект; “±” – данные о применении препарата противоречивы.

Стабильная стенокардия напряжения. Все антагонисты кальция обладают антиангинальным действием, то есть способностью предупреждать возникновение приступов стенокардии. Они повышают переносимость больными физической нагрузки, снижают потребность в приеме нитроглицерина. Эффективность трех основных антагонистов кальция при стабильной стенокардии напряжения примерно одинакова. По выраженности антиангинального эффекта в целом антагонисты кальция практически не уступают нитратам и несколько превосходят бета-адреноблокаторы.

Как известно, эффективность всех антиангинальных препаратов подвержена значительным индивидуальным колебаниям. Антагонисты кальция в этом плане не являются исключением. У некоторых больных они могут обладать слабой эффективностью, у других, напротив, по выраженности эффекта превосходить остальные антиангинальные препараты. В специальном исследовании, целью которого было выбрать для каждого больного стабильной стенокардией напряжения наиболее эффективный антиангинальный препарат, было показано, что нифедипин примерно для 20% больных был самым эффективным препаратом, то есть превосходил по выраженности эффекта нитраты и бета-адреноблокаторы [4].

Термин “антагонисты кальция” был впервые предложен Флекенштейном в 1969 году для обозначения фармакологических свойств препаратов, которые обладали одновременно коронарным, вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектом

Иными словами, в ряде случаев нифедипин может рассматриваться как препарат выбора при лечении стенокардии. Кроме того, бывают ситуации, когда нифедипин является препаратом выбора еще и потому, что противопоказан прием других антиангинальных препаратов (например, в случаях, когда противопоказан прием бета-адреноблокаторов и урежающих ритм антагонистов кальция при нарушениях атриовентрикулярной проводимости или когда эти препараты дают побочные эффекты). Об этом факте часто забывают, когда предлагают отказаться от приема нифедипина вообще вследствие возможности проявления его побочных действий.

Вазоспастическая стенокардия. Все антагонисты кальция обладают выраженным эффектом у больных с вазоспастической стенокардией. Интересно, что целесообразность использования антагонистов кальция при этом заболевании не оспаривается даже ярыми противниками данных препаратов. Как показывают результаты проведенных исследований, все антагонисты кальция обладают примерно равной эффективностью в отношении предупреждения приступов вазоспастической стенокардии. Интересны, однако, результаты недавно проведенного опроса 100 кардиологов Европы — большинство из них предпочитает назначать при этой патологии препараты из группы дигидропиридинов и, в частности, нифедипин [5].

Нестабильная стенокардия. Результаты применения антагонистов кальция при нестабильной стенокардии оказались не столь обнадеживающими, как предполагалось ранее. Еще в середине 80-х годов, в исследовании HINT (Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial), было показано, что назначение нифедипина больным нестабильной стенокардией приводило к увеличению частоты развития инфаркта миокарда (в связи с этим исследование было прервано досрочно). Вместе с тем при назначении нифедипина в комбинации с метопрололом отрицательного влияния нифедипина на прогноз нестабильной стенокардии выявлено не было. Если же нифедипин назначался больным, которые ранее получали бета-адреноблокаторы, то он даже уменьшал вероятность развития инфаркта миокарда [6].

Применение урежающих ритм антагонистов кальция при нестабильной стенокардии дало более обнадеживающие результаты. В ряде исследований было показано, что применение верапамила и дилтиазема при нестабильной стенокардии не менее эффективно, чем применение бета-адреноблокаторов. Недавно были опубликованы результаты исследования, в котором было продемонстрировано, что назначение дилтиазема внутривенно при нестабильной стенокардии было значительно более эффективно, чем внутривенное введение нитроглицерина [7].

Острый инфаркт миокарда. Теоретически антагонисты кальция должны оказывать положительный эффект при остром инфаркте миокарда — такое их действие было доказано в ряде экспериментальных исследований. Однако на практике результаты применения антагонистов кальция при остром инфаркте миокарда оказались не столь удачными. Еще в начале 80-х годов были проведены крупные рандомизированные исследования, по данным которых нифедипин не оказывал заметного влияния на величину инфаркта миокарда [8, 9]. Чуть позже выяснилось, что применение нифедипина может даже способствовать ухудшению прогноза при остром инфаркте миокарда.

Применение верапамила в остром периоде инфаркта миокарда, по данным большинства исследований, также не влияло на размеры инфаркта. Если же верапамил назначался в более поздние сроки (через одну-две недели после возникновения острого инфаркта миокарда), то его назначение улучшало прогноз заболевания и достоверно снижало вероятность развития повторного инфаркта миокарда [10]. Таким же действием обладал и дилтиазем. Отмечено, кроме того, что назначение верапамила и дилтиазема заметно улучшало прогноз заболевания при остром инфаркте миокарда в том случае, если они назначались больным без признаков застойной сердечной недостаточности; при наличии же последних назначение верапамила и дилтиазема существенно ухудшало прогноз жизни больных.

Таким образом, при остром инфаркте миокарда антагонисты кальция должны назначаться строго дифференцированно. Следует избегать назначения этих препаратов в первые дни заболевания, в дальнейшем урежающие ритм антагонисты кальция (верапамил и дилтиазем) могут оказаться весьма полезными, особенно в тех случаях, когда противопоказан прием бета-адреноблокаторов. Применение нифедипина при остром инфаркте миокарда, видимо, возможно только в комбинации с бета-адреноблокаторами и лишь в тех случаях, когда у больного имеются приступы стенокардии, не поддающиеся лечению другими антиангинальными препаратами.

Артериальная гипертония. В ряде исследований была убедительно продемонстрирована способность нифедипина быстро и надежно снижать артериальное давление у больных с артериальной гипертонией, в том числе выраженной. Важно, что при этом нифедипин не вызывает ортостатической гипотонии. Быстрота действия нифедипина делает его незаменимым средством для купирования гипертонических кризов.

Нифедипин при лечении артериальной гипертонии хорошо сочетается с диуретиками, бета-адреноблокаторами, а также с ингибиторами фермента, превращающего ангиотензин. Использование нифедипина в комбинациях с перечисленными выше препаратами позволяет использовать меньшие его дозы и, следовательно, уменьшить риск побочных эффектов. Эффективным и удобным оказалось использование лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия при артериальной гипертонии. При использовании этих лекарственных форм заметно меньшей оказалась и частота побочных эффектов.

Весьма эффективны при артериальной гипертонии верапамил и дилтиазем. В ряде исследований было показано, что эти препараты по эффективности не уступают бета-адреноблокаторам и ингибиторам фермента, превращающего ангиотензин.

Очень важно, что использование антагонистов кальция при артериальной гипертонии способствует регрессии гипертрофии левого желудочка. По этому действию антагонисты кальция превосходят такие гипотензивные препараты, как диуретики и бета-адреноблокаторы, и уступают лишь ингибиторам фермента, превращающего ангиотензин.

Сердечная недостаточность. Пожалуй, результаты использования антагонистов кальция при этой патологии наиболее противоречивы. Ранее предлагалось использовать нифедипин для лечения сердечной недостаточности, учитывая наличие у этого препарата вазодилатирующих свойств, однако убедительных данных, свидетельствующих о его эффективности, получено не было. Лишь применение амлодипина дало весьма обнадеживающие результаты.

Урежающие ритм антагонисты кальция способны достаточно заметно ухудшить функцию миокарда в том случае, если она исходно нарушена, поэтому их применение у больных с сердечной недостаточностью долгое время считалось противопоказанным. Недавно было доказано, однако, что дилтиазем, назначаемый в дополнение к обычной терапии у больных застойной кардиомиопатией, существенно улучшал показатели функции сердца и общее состояние больных, а также увеличивал переносимость физической нагрузки, при этом не оказывая отрицательного влияния на прогноз жизни больных [11].

• Побочные действия антагонистов кальция

Как и любые другие препараты, антагонисты кальция имеют побочные действия. Причем последние довольно сильно различаются у разных препаратов, как и фармакологические свойства. Лишь возникновение отеков на ногах характерно при назначении всех антагонистов кальция; чаще всего оно наблюдается при применении производных дигидропиридина.

Побочные эффекты дигидропиридиновых антагонистов кальция чаще всего связаны с избыточной вазодилатацией, они заключаются в появлении чувства жара, покраснении кожных покровов (в основном на лице), появлении головной боли, значительном снижении артериального давления. Урежающие ритм антагонисты кальция чаще вызывают нарушения атриовентрикулярной проводимости, они могут ухудшать также сократимость левого желудочка.

• Проблема безопасности длительной терапии антагонистами кальция

Как отмечалось выше, уже с начала 80-х годов антагонисты кальция приобрели большую популярность и стали очень широко использоваться при самых разнообразных заболеваниях. Однако в середине 90-х годов достаточно неожиданно появились “сенсационные” сообщения об опасности их применения и даже призывы отказаться от них вообще [14]. По вопросу целесообразности и безопасности использования антагонистов кальция возникла ожесточенная дискуссия, остроту которой придавала борьба за влияние на фармацевтическом рынке.

В нашей стране эта дискуссия приобрела абсолютно ненаучный характер. В печати появился ряд статей, например, “Лекарства, которые убивают” или “Опасные лекарства”. В последней статье (“Московская правда”, 22 ноября 1996 г.), в частности, прямо утверждалось, что “кардиологи должны срочно изъять из практики популярные и широко рекламируемые препараты, такие как коринфар… Они не только дают мощные и нежелательные побочные эффекты, но и просто-напросто увеличивают смертность”. Следствием всего этого стали панические настроения среди больных, получавших антагонисты кальция, и внезапное прекращение их приема многими больными. В журнале “Терапевтический архив” сообщалось о ряде случаев развития острого инфаркта миокарда, последовавшего вслед за резкой отменой нифедипина, что лишний раз доказало наличие у этого препарата синдрома отмены.

На самом деле никаких принципиально новых данных относительно безопасности применения антагонистов кальция в середине 90-х годов получено не было. Как отмечалось выше, возможность отрицательного влияния нифедипина на прогноз жизни больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда была обнаружена в середине 80-х годов. Проишемическое действие нифедипина, которому в значительной степени приписывались его отрицательные свойства, также не стало открытием, поскольку было обнаружено еще в 1978 году, т. е. практически сразу же, как только началось широкое использование этого препарата в клинике [15].

О возможности отрицательного влияния верапамила и дилтиазема на прогноз жизни больных в острой стадии инфаркта миокарда, особенно в том случае, если эти препараты назначались больным с признаками застойной сердечной недостаточности, также было известно достаточно давно.

Все эти нежелательные эффекты антагонистов кальция вовсе не стали тогда поводом к отказу от использования этих препаратов, они позволили лишь уточнить показания к их назначению.

В отношении же больных со стабильным течением ИБС в настоящее время нет никаких оснований считать применение антагонистов кальция опасным. В последние несколько лет были опубликованы результаты ряда исследований, свидетельствующие об отсутствии отрицательного влияния антагонистов кальция на прогноз жизни таких больных. Так, недавно опубликованы результаты исследования, проводившегося в Израиле, в котором ретроспективно оценили результаты длительного наблюдения (в среднем 3,2 года) за 11575 больными ИБС. Примерно половина этих больных получала антагонисты кальция, другая половина их не получала. Анализ показал, что никаких различий в смертности и частоте осложнений ИБС между двумя группами больных не было [16].

Недавно были закончены два крупных контролируемых рандомизированных исследования, выполненных у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, в которых также была подтверждена эффективность и безопасность антагонистов кальция. В исследовании TIBET было продемонстрировано, что назначение нифедипина-ретард было не менее эффективным, чем назначение атенолола в отношении повышения переносимости физической нагрузки, уменьшения количества эпизодов ишемии миокарда. Не было отмечено и какого-либо отрицательного влияния нифедипина на прогноз жизни больных [17]. В исследовании APSIS было показано, что применение верапамила было не менее эффективным, чем назначение метопролола в отношении устранения симптомов стенокардии, и давало равноценный результат в отношении прогноза заболевания [18].

Таким образом, антагонисты кальция являются высокоэффективными препаратами, действие которых доказано более чем 20-летним опытом их применения в клинике. Безусловно, эти препараты не являются универсальными средствами лечения всех заболеваний (таких препаратов в принципе не существует). Наличие у антагонистов кальция побочных и нежелательных действий диктует необходимость дифференцированного подхода как к назначению антагонистов кальция вообще, так и к выбору конкретного препарата из этой группы.

Опыт применения антагонистов кальция убедительно демонстрирует верность принципа дифференцированной терапии ИБС. Только стремясь лечить не болезнь вообще по стандартной схеме, а конкретного больного, учитывая все многообразие проявлений болезни и обладая знаниями о клинической фармакологии используемых препаратов, можно рассчитывать на успех.

Литература

1. Fleckenstein A., Tritthart H., Fleckenstein B., Herbst A., Grun G. Eine neue Gruppe kompetitiver Ca++ -Antagonisten (Iproveratril, D6000, Prenylamin) mit starken Hemeffekten auf die elektromekanische Koppelung im Warmbluter-myocard // Pflugers Arch 1969: 307: R25.
2. Ringer S. A further contribution regarding the influence of the different constituents of the blood on the contraction of the heart // J. Physiol. Lond. 1882; 4: 29-42.
3. Echizen H., Eichelbaum M. Clinical pharmacokinetics of verapamil, nifedipine and diltiazem // Clin. Pharmacokinetics 1986; 11: 425-449.
4. Metelitsa V. I., Kokurina E. V., Martsevich S. Y. Individual choice and long-term administration of the antianginal drugs for secondary prevention of ischemic heart disease: problems, new approaches // Sov. Med. Rev. A. Cardiology. 1991; 3: 111-134.
5. Fox K. M., Jespersen C. M., Ferrari R., Rehnqvist N. How European cardiologists perceive the role of calcium antagonists in the treatment of stable angina // Eur. Heart J. 1997; 18 Suppl. A.: A113-A116.
6. Report of the Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised double-blind placebo-controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both // Br. Heart J. 1986; 56: 400-413.
7. Gцbel E. J. A. M., Hautvast R. W. M., van Gilst W. H. et al. Randomised, double-blind trial of intravenous diltiazem versus glyceryltrinitrate for stable angina pectoris // Lancet 1995; 346: 1653-1657.
8. Muller J. E., Morrison J., Stone P. H. et al. Nifedipine therapy for patients with threatened and acute myocardial infarction: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison // Circulation 1984; 69: 740-747.
9. Sirnes P. A., Overskeid K., Pedersen T. R. et al. Evolution of infarct size during the early use of nifedipine in patients with acute myocardial infarction: The Norwegian Nifedipine Multicenter Trial. Circulation 1984; 70: 638-644.
10. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. The effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction. (The Danish Verapamil Infarction Trial II — DAVIT II) // Am. J. Cardiol. 1990; 66: 33I-40I.
11. Figulla H., Gietzen F., Raiber M., Hegselmann R., Soballa R., Hilgers R., DiDi Study Group. Diltiazem improves cardiac function and exercise capacity in patients with dilated cardiomyopathy. Resilts of the diltiazem in dilated cardiomyopathy trial // Circulation 1996; 94: 346-352.
12. Martsevich S. Y., Metelitsa V. I., Rumiantsev D. O. et al. Developmet of tolerance to nifedipine in patients with stable angina pectoris // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1990; 29: 339-346.
13. Martsevich S.Y., Metelitsa V.I., Rumiantsev D.O. et al. Developmet of tolerance to nifedipine in patients with stable angina pectoris // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1990; 29: 339-346.
14. Furberg C. D., Psaty B. M., Meyer J. V. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease // Circulation 1995; 92: 1326-1331.
15. Jariwalla A. G., Anderson E. G. Production of ischaemic cardiac pain by nifedipine // Br. Med. J. 1978; 1: 1181-1183.
16. Braun S., Boyko V., Behar S. Calcium antagonists and mortality in patients with coronary artery disease: a cohort study of 11575 patients // J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 28: 7-11.
17. Dargie H. J., Ford I., Fox K. M., TIBET Study Group. Total Ishaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipine and their combination on outcome in patients with chronic stable angina // Eur. Heart J. 1996; 17: 104-112.
18. Rehnqvist N., Hjemdahl P., Billing E., Bjorkander I., Erikssson S.V., Forslund L., Held C., Nasman P., Wallen N. H. Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS) // Eur. Heart J. 1996; 17: 76-81.

---

Нежелательные действия антагонистов кальция

• Развитие привыкания

Длительное время считалось, что эффект антагонистов кальция при их регулярном применении остается стабильным, то есть к ним не развивается привыкание. Оказалось, однако, что это верно лишь в отношении верапамила: эффект данного препарата действительно не снижается с течением времени. При регулярном применении нифедипина, напротив, нередко наблюдается снижение его эффективности, аналогично тому, как это происходит при длительном назначении нитратов. У некоторых больных при длительном применении нифедипина его эффект может полностью исчезать вследствие развития полного привыкания [12]. Не следует думать, однако, что развитие привыкания к нифедипину существенно ограничивает его применение. Врач лишь должен вовремя распознать это явление и отменить препарат (постепенно, чтобы не возник синдром отмены). Через некоторое время чувствительность к нифедипину восстановится.

• Синдром отмены

От того, обладает ли препарат способностью давать синдром отмены, в определенной степени зависит безопасность лечения. Очень важно, что синдром отмены может возникать не только после полной отмены лечения, но и на фоне лечения, в тех случаях, когда используются лекарственные формы короткого действия, либо когда интервалы между приемом очередных доз достаточно велики. Такое возможно при применении лекарственных форм нифедипина короткого действия [13].

Клиническая значимость синдрома отмены может быть различной в зависимости от тяжести заболевания. Если у больных стабильной стенокардией синдром отмены, как правило, не вызывает серьезных осложнений, то у пациентов с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда его последствия могут быть куда более существенными. Есть все основания полагать, что отрицательный результат использования нифедипина при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда в значительной степени объясняется развитием синдрома отмены при назначении нифедипина короткого действия (а именно такие лекарственные формы этого препарата использовались в данных исследованиях). Вполне возможно, что использование лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия позволит избежать развития синдрома отмены, возникающего на фоне лечения, и существенно повысит безопасность лечения этим препаратом.

Лечение стенокардии. Медикаментозная терапия — принципы назначения антагонистов кальция

Они представляют неоднородную группу препаратов. Их делят на две подгруппы: дигидропиридиновые (нифедипин, никардипин, исрадипин, амлодипин, фелодипин и др.) и недигидропиридиновые (верапамил, дилтиазем).

АК способны полностью устранять или ослаблять симптомы стенокардии, однако их благоприятное влияние на прогноз выживаемости, частоту осложнений не доказано. Механизм действия АК связан с их способностью уменьшать содержание свободного кальция в цитоплазме клеток, в том числе гладкомышечных и кардиомиоцитов, из-за нарушения входа Са в клетку, вызывая вазодилатацию сосудов. Все АК снижают сократительную способность миокарда. Выраженность отрицательного инотропного действия среди АК существенно варьируется. Наиболее отрицательный инотропный эффект отмечен у верапамила.

Действие дигидропиридиновых АК имеет определенное сходство с эффектом нитратов, поэтому их можно использовать тогда, когда нитраты плохо переносятся больными, а назначение ББ противопоказано. Особенно они показаны больным с вазоспастической стенокардией и сопутствующими обструктивными легочными заболеваниями, а также при возникновении приступов стенокардии в утренние или предутренние часы, при плохой переносимости физических нагрузок, холодовой зависимости.

Дополнительными показаниями к применению кардиоселективных (верапамил, дилтиазем) АК являются синдром Рейно, а также наджелудочвовая тахикардия, фибрилляция предсердий, гипертрофическая кардиомиопатия. Их нельзя назначать при синдроме слабости синусового уэла, нарушенной атриовентрикулярной проводимости, синусовой брадикардии и сердечной недостаточности. В целом, АК оказывают выраженный антиангинальный эффект. Дигидропиридиновые антагонисты кальция хорошо сочетаются с ББ.

Активация дигидропиридинами симпатоадреналовой системы в настоящее время рассматривается как нежелательное явление и считается основной причиной повышения смертности больных ИБС. Производные дигидропиридинов III поколения (фелодипин и амлодипин) более избирательно действуют на сосуды и оказывают значительно менее выраженное отрицательное влияние на сократимость миокарда и поэтому более предпочтительны в лечении. При лечении АК необходимо иметь в виду возможность развития синдрома отмены, поэтому их следует отменять постепенно в течение 2 недель.

Побочные эффекты при приеме АК: покраснение лица, головная боль, головокружение, отеки на стопах, сердцебиение. Для длительного лечения стенокардии рекомендуется использовать только пролонгированные лекарственные формы или длительно действующие генерации АК.

Нифедипин (кордафлекс ретард, коринфар ретард, кордипипин ретард) назначается в дозах 20— 40 мг/сут в 1-2 приема; кордипин XL — 40 мг/сут однократно утром, адалат CL — 20-40 мг/сут и исрадипин (ломир) — 5-10 мг/сут назначаются в 2 приема, долгодействующий амлодипин — 5-10 мг/сут, лацидипин 2-4 мг/сут и фелодипин 5-10 мг/сут назначаются однократно утром. Недигидропиридиновый АК верапамил используется в дозе 120-240 мг/сут в 2 приема, дилтиазем — 180-300 мг/сут в 1-2 приема.

Принципы назначения нитратов. Они являются одними из старых и наиболее часто применяемых лекарственных препаратов. Антиангинальный эффект их связан с расслаблением гладкой мускулатуры вен, артерий и артериол. Наиболее выраженное действие нитратов отмечено на объемные венозные сосуды. Антиангинальный эффект их обусловлен главным образом в уменьшении венозного тонуса. Благодаря этому уменьшается преднагрузка на сердце, снижаются конечное диастолическое давление в левом желудочке и напряжение его стенок.

Это приводит к уменьшению потребления миокардом кислорода и купирование болевого синдрома. Из-за меньшего напряжения стенки ЛЖ увеличивается доставка кислорода благодаря лучшему кровообращению в субэндокардиальных интрамуральных областях сердца, улучшается коллатеральное кровообращение в ишемических областях миокарда.

В клинических рекомендациях применение длительно действующих нитратов при лечении стенокардии ограничивается следующими ситуациями: 1) использование в. качестве начальной терапии для уменьшения симптомов стенокардии в тех случаях, когда в-блокаторы противопоказаны; 2) использование в комбинации с р-блокаторами в случае неэффективности начальной терапии в-блокаторами.

Из органических нитратов в настоящее время в клинике используются три группы препаратов: тринитрат глицерина — нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрата (ИД) и изосорбид-5-мононитрата (ИМН). При терапии нитратами следует учитывать, что имеются существенные различия в фармакодинамике и фармакокинетике трех групп нитратов. В первую очередь это период полувыведений препарата, определяющий режим его дозировки. После приема НГ его половинная концентрация наблюдается в плазме крови всего 24 мин, ИД — 1 ч, а ИМН — 4-5 ч.

Имеются существенные различия и в биодоступности препаратов (полнота всасывания лекарственного средства). Биодоступность ИД составляет всего 20-30%, а ИМИ — 100%. Это обусловлено отсутствием феномена «первого прохождениям через печень, т.е. последний не метаболизируется в ней. Следовательно, можно говорить о преимущественной эффективности 5-мононитрата, которая состоит в быстром и полном всасывании после приема, отсутствии эффекта «первого прохождения», четкой корреляции между дозой, концентрацией в крови и фармакологическим эффектом. Все лекарственные средства выпускаются в разных формах: таблетках, мазях, пластырях, пластинок для буквального применения.

Купирование приступа стенокардии. Нитроглицерин в форме таблеток для сублингвального приема (0,5-1 мг) предназначен для купирования приступов стенокардии. Эффект НГ развивается через 1-2 мин после приема и продолжается 10-15 мин. Таблетки НГ при необходимости можно использовать- через каждые 5 мин в течение 15 мин, но не более 3-х раз. С этой целью можно использовать сублингвально изосорбит динитрат (5-10 мг).

Хорошим купирующим эффектом обладают аэрозольные формы нитратов (изокет-аэрозоль, нитроминт-аэрозоль). Раствор разбрызгивается, в полости рта, антиангинальный эффект наступает уже через 20-30 с и продолжается до 1 ч. Для купирования приступа принимают 1-2 дозы, для профилактики — 1 дозу. Букальные формы нитроглицерина (тринитролонг) в виде пластинок приклеиваются на десну, начало действия через 30 с (начало рассасывания пластинки) и прекращается действие после полного рассасывания препарата. При непереносимости НГ можно использовать капли по Вотчалу (комбинация НГс ментолом), молсидомин или нитросорбид, два последних препарата следует разжевать и под язык.

Нестеров Ю.И.

Опубликовал Константин Моканов

Антагонисты кальция при ибс — Все про гипертонию

Содержание статьи

Блокаторы кальциевых каналов — антагонисты ионов кальция

Многие годы безуспешно боретесь с ГИПЕРТОНИЕЙ?

Глава Института: «Вы будете поражены, насколько просто можно вылечить гипертонию принимая каждый день…

Читать далее »

 

Кальций является очень важным и необходимым элементом для организма человека. Но все же иногда требуется притормозить его некоторые действия для лечения определенных заболеваний. Эту роль на себя взяли антагонисты кальция.

• Немного об истории
• Классификация
• Фармакологические свойства
• Клиническое применение
• Побочные действия
• Противопоказания

Появление таких лекарств стало одним из великих достижений в области фармакологии в конце двадцатого века. Данная группа препаратов тормозит ток кальция в гладкомышечные клетки через кальциевые каналы.

НАШИ ЧИТАТЕЛИ РЕКОМЕНДУЮТ!

Для лечения гипертонии наши читатели успешно используют ReCardio. Видя, такую популярность этого средства мы решили предложить его и вашему вниманию.
Подробнее здесь…

Немного об истории

В истории человечества всегда была попытка изобрести эффективные средства для борьбы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Так в 1961 году был получен верапамил – важнейший представитель блокаторов кальциевых каналов.

Это стало возможным благодаря синтезу активных аналогов папаверина, обладающего вазодилатирующим действием. 1966 год стал знаменит синтезом еще одного представителя антагонистов – нифедипина, а в 1971 году был изобретен дилтиазем.

Эти три препарата — наиболее изученные представители блокаторов кальциевых каналов и являются прототипами для новинок. Однако они не сразу стали известны благодаря своим уникальным свойствам.

В 1962 году было обнаружено, что верапамил, кроме сосудорасширяющего свойства, обладает отрицательным хронотропным и инотропным эффектом, что отличает его от других вазодилататоров. Ближе к семидесятым годам было выдвинуто предположение о том, что действие этого препарата обусловлено тем, что происходит снижение входа в кардиомиоциты ионов Са2+.

После более тщательного изучения было доказано, что препарат действует также, как удаление этих ионов из перфузионной среды. Если добавить эти ионы, снимается кардиодепрессивное действие препарата. Приблизительно в те же года возникла идея дать название препаратам, близким к верапамилу, — антагонисты кальция. Впоследствии были изучены другие важные функции этого и других препаратов, принадлежащих к блокаторам кальциевых каналов.

Классификация

Классификация препаратов зависит от нескольких факторов. Если брать во внимание их химическую структуру, разделяют три группы:

1. Производные фенилалкиламина: верапамил, девапамил, галлопамил, тиропамил, анипамил, тиапамил и фалипамил.
2. Производные бензодиазепина: дилтиазем и клентиазем.
3. Дигидропиридиновые антагонисты кальция: амлодипин, исрадипин, манидипин, нифедипин и так далее.

Ишемическая болезнь сердца: лечение | Грамотно о здоровье на iLive

К основным антиангинальным препаратам относятся нитраты, бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция.

Нитраты. Эффективность нитратов хорошо известна при лечении приступов стенокардии и профилактике перед тренировкой. Однако при постоянном приеме нитратов, например, ежедневно 3-4 раза в день, наблюдается толерантность к нитратам с уменьшением или исчезновением противоишемического действия. Для предотвращения развития толерантности рекомендуется делать перерыв не менее 10-12 часов в течение дня, т.е.е. Назначают нитраты либо преимущественно в дневное время, либо только на ночь (в зависимости от конкретной ситуации), а для регулярного употребления употребляют препараты других групп.

Следует помнить, что применение нитратов не улучшает прогноз, а только устраняет стенокардию, т.е. является симптоматическим.

Бета-блокаторы. Бета-адреноблокаторы — средство выбора при лечении стенокардии. Помимо антиангинального эффекта, признаком достаточной бета-блокады является снижение частоты сердечных сокращений менее 60 минут и отсутствие значительной тахикардии при физической нагрузке.При начальной выраженной брадикардии, например, при ЧСС менее 50 в минуту, используются бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью (бета-адреноблокаторы с ВСА), например, пиндолол (вецин).

Антагонисты кальция. Антагонисты кальция являются препаратами выбора при спонтанной («вазоспастической») стенокардии. При стенокардии антагонисты кальция, такие как верапамил и дилтиазем, почти так же эффективны, как бета-адреноблокаторы. Следует напомнить, что применение нифедипина короткого действия в настоящее время не рекомендуется.Следует отдавать предпочтение верапамилу, дилтиазему и пролонгированным формам дигидропиридиновых антагонистов кальция (амлодипин, фелодипин).

Назначение других препаратов оправдано рефрактерностью к «стандартной» терапии, наличием противопоказаний к назначению группы антиангинальных препаратов или их непереносимостью. Например, при наличии противопоказаний к бета-адреноблокаторам и верапамилу можно попробовать использовать кордарон.

Имеются сообщения об антиангинальном эффекте эуфиллина: применение эуфиллина уменьшает проявление ишемии в образце с нагрузкой.Механизм антиангинального действия эуфиллина объясняется т. Н. «Эффект Робин Гуда» — уменьшение вазодилатации непораженных коронарных артерий (антагонизм с аденозином) и перераспределение кровотока в пользу ишемизированных участков миокарда (явление, противоположное «феномену воровства»). В последние годы появились сообщения о том, что добавление к препаратам цитопротекторного действия милдроната или триметазидия антиангинальных препаратов может усиливать противоишемический эффект антиангинальных препаратов.Более того, эти препараты обладают собственным противоишемическим действием.

С целью предотвращения инфаркта миокарда и внезапной смерти всем пациентам назначают аспирин 75-100 мг / сут, а при непереносимости или противопоказаниях — клопидогрель. Многие специалисты считают, что назначение статинов также показано всем пациентам с ИБС даже при нормальном уровне холестерина.

Препарат	Среднесуточные дозы (мг)	Частота приема
Нитраты
Нитроглицерин	По необходимости
Нитросорбид	40–160	2-3
Тринитролонг	6-10	2-3
Мазь с нироглицерином	1-4 см	1-2
Изокет (карта-карта) -120	120 мг	1
Изокет (кардикет) ретард	40-60 мг	1-2
Изосорбид-5-мононитрат (моночинке, эфокс)	20-50	1-2
Пластырь Nitroderm	25-50	1
Молзидомин (корватон, дилацид)	8-16	1-2
Бета-блокаторы
Пропранолол (Обсидан)	120–240	3-4
Метопролол (метокард, корвитол)	100-200	2-3
Окспренолол (тракикор)	120–240	3-4
Пиндолол (виноград)	15-30	3-4
Надолол (Каугард)	80-160 мг	1
Атенолол (тенормин)	100-200 мг	1
Бисопролол (Конкор)	5-10 мг	1
Карведилол (диларенд)	50-100 мг	1-2
Небиволол (без билета)	5 мг	1
Антагонисты кальция
Верапамил (изоптин SR)	240 мг	1
Нифедипин GITS (осмо-адалат)	40-60 мг	1
Дилтиазем (дилрин)	300 мг	1
Дилтиазем (алтиазем ПП)	180-360 мг	1-2
Исрадипин (Ломир СРО)	5-10 мг	1
Амлодипин (норваск)	5-10 мг	1
Дополнительные препараты
Кордарон	200 мг	1
Эуфиллин	450 мг	3
Милдронат (?)	750 мг	3
Триметазидин (?)	60 мг	3

Особенности лечения различных вариантов стенокардии

Стенокардия напряжения

Относительно малоподвижным пациентам со стенокардией средней степени тяжести, особенно в пожилом возрасте, часто достаточно рекомендовать прием нитроглицерина в случаях, когда приступ не проходит самостоятельно после прекращения нагрузки в течение 2-3 мин и / или профилактический прием изосорбида. динитрат перед нагрузкой, например нитросорбид 10 мг (под язык или внутрь) или изосорбид-5-мононитрат 20-40 мг внутрь.

При более тяжелой стенокардии напряжения к лечению добавляют бета-адреноблокаторы. Доза бета-адреноблокаторов подбирается не только по антиангинальному эффекту, но и по влиянию на частоту сердечных сокращений. Частота сердечных сокращений должна быть около 50 в минуту.

При наличии противопоказаний к бета-адреноблокаторам или при недостаточной эффективности лечения бета-адреноблокаторами применяются антагонисты кальция или нитраты пролонгированного действия. Кроме того, вместо бета-адреноблокаторов можно использовать амиодарон.При стенокардии III-IV ФК часто используют комбинации из 2-3 препаратов, например, постоянный прием бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция и профилактический прием пролонгированных нитратов перед нагрузкой.

Одна из самых частых ошибок при назначении антиангинальных препаратов — их употребление в недостаточных дозах. Перед заменой или добавлением препарата необходимо оценить действие каждого препарата в максимально переносимой дозе. Еще одна ошибка — назначение постоянного приема нитратов.Нитраты следует назначать только перед плановой нагрузкой, вызывающей стенокардию. Постоянный прием нитратов бесполезен или даже вреден, потому что вызывает быстрое развитие толерантности — прогрессирующее снижение или полное исчезновение антиангинального действия. Эффективность препаратов постоянно контролируется для повышения переносимости физических нагрузок.

Пациентам с персистирующей тяжелой стенокардией (FCIII-IV), несмотря на медикаментозное лечение, показано выполнение коронарной ангиографии для уточнения природы и степени ишемической болезни сердца и оценки возможности хирургического лечения — баллонной коронароангиопластики или аортокоронарного шунтирования.

Особенности лечения пациентов с синдромом X. Синдром X называется стенокардией у пациентов с нормальными коронарными артериями (диагноз устанавливается после коронарной ангиографии). Причина синдрома Х — снижение способности к расширению сосудов мелких коронарных артерий — «микрососудистая ангина».

У пациентов с синдромом X хирургическое лечение невозможно. Фармакотерапия синдрома Х также менее эффективна, чем у пациентов со стенозом коронарных артерий.Часто отмечается невосприимчивость к нитратам. Примерно у половины пациентов наблюдается антиангинальный эффект. Медикаментозное лечение подбирается методом проб и ошибок, прежде всего по эффективности нитратов и антагонистов кальция. У пациентов со склонностью к тахикардии лечение начинают с бета-адреноблокаторов, а у пациентов с брадикардией может наблюдаться положительный эффект от назначения эуфиллина. Помимо антиангинальных препаратов при Х-синдроме эффективными могут быть а-1-блокаторы, например доксазозин.Дополнительно используются такие препараты, как милдронат или триметазидин. Учитывая, что прогноз у пациентов с Х-синдромом очень хороший, обоснованием терапевтических вмешательств является рациональная психотерапия — объяснение безопасности этого заболевания. Добавление имипрамина к антиангинальным препаратам (50 мг / сут) увеличивает эффективность лечения.

Спонтанная стенокардия

Для купирования приступов спонтанной стенокардии в первую очередь используется сублингвальное введение нитроглицерина.Если эффекта нет, используют нифедипин (таблетку разжевывают).

Для предотвращения повторных приступов спонтанной стенокардии выбор делают антагонисты кальция. Антагонисты кальция эффективны примерно у 90% пациентов. Однако часто бывает необходимо применять максимальные дозы антагонистов кальция или комбинацию нескольких препаратов этой группы одновременно, вплоть до одновременного применения всех трех подгрупп: верапамил + дилтиазем + нифедипин. Если эффект недостаточен, к лечению добавляют пролонгированные нитраты.В течение нескольких месяцев у большинства пациентов наблюдается заметное улучшение или полная ремиссия. Особенно часто быстрое исчезновение влечения к спастическим реакциям и длительная ремиссия наблюдается у пациентов с изолированной спонтанной стенокардией, без сопутствующей стенокардией напряжения (у пациентов с нормальными или умеренно коронарными артериями).

Бета-адреноблокаторы могут увеличивать склонность к вазоспастическим реакциям коронарных артерий. Однако, если у пациента с тяжелой стенокардией возникают спонтанные приступы стенокардии, антагонисты кальция используются в сочетании с бета-адреноблокаторами.Наиболее целесообразно использование нибиволола. Есть сообщения о достаточно высокой эффективности кордарона. У некоторых пациентов эффективно применение доксазозина, клонидина или никодендила.

Ночная стенокардия

Возможны 3 варианта: стенокардия минимального напряжения (стенокардия, возникающая в положении лежа на спине — «ангина» и стенокардия в сновидениях с учащением пульса и артериального давления), стенокардия вследствие недостаточности кровообращения и спонтанная стенокардия. В первых двух случаях стенокардия приравнивается к приступообразной ночной одышке.Во всех 3 вариантах может быть эффективным назначение нитратов пролонгированного действия в ночное время (пролонгированные формы динитрата и мононитрата изосорбида, нитродермальный пластырь, нитроглицериновая мазь). При предположительном диагнозе стенокардии малых штаммов — желательно оценить действие бета-адреноблокаторов. При спонтанной ангине наиболее эффективны антагонисты кальция. При недостаточности кровообращения назначают нитраты и ингибиторы АПФ. Последовательно оценивая эффективность назначения различных препаратов и их комбинаций, выберите наиболее подходящий вариант лечения.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Хирургические методы лечения ИБС

Основным показанием к хирургическому лечению ИБС является сохранение тяжелой стенокардии (III-IV ФК), несмотря на интенсивное лечение (рефрактерная стенокардия). Само наличие стенокардии III-IV ФК означает, что фармакотерапия недостаточно эффективна. Показания и характер оперативного лечения уточняются по результатам коронарной ангиографии в зависимости от степени, распространенности и особенностей поражения коронарных артерий.

Существует 2 основных способа хирургического лечения ИБС: баллонная коронароангиопластика (ВБ) и коронарное шунтирование (АКШ).

Абсолютным показанием к АКШ является стеноз ствола левой коронарной артерии или трехсосудистое поражение, особенно если фракция выброса снижена. В дополнение к этим двум показаниям АКШ полезна у пациентов с поражением двух сосудов, если имеется проксимальный стеноз левой передней нисходящей ветви. Проведение АКШ у больных со стенозом ствола левой коронарной артерии увеличивает продолжительность жизни пациентов по сравнению с медикаментозным лечением (выживаемость в течение 5 лет после АКШ составляет 90%, при медикаментозном лечении — 60%).Несколько менее эффективно выполнение АКШ при поражении трех сосудов в сочетании с дисфункцией левого желудочка.

Коронароангиопластика — это метод т.н. Инвазивная (или интервенционная) кардиология. При проведении коронароангиопластики в коронарные артерии, как правило, вводят стенты — металлические или пластиковые эндоваскулярные протезы. На фоне применения стентов произошло снижение частоты повторных окклюзий и рестенозов коронарных артерий на 20-30%.Если после ВП в течение 1 года рестеноза нет — прогноз на ближайшие 3-4 года очень хороший.

Долгосрочные результаты КАП изучены недостаточно. В любом случае симптоматический эффект — исчезновение стенокардии — отмечается у большинства пациентов.

.

Минутку …

Включите файлы cookie и перезагрузите страницу.

Этот процесс автоматический. Ваш браузер в ближайшее время перенаправит вас на запрошенный контент.

Подождите до 5 секунд…

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] ) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + ( !! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [ ] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [ ] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + ( !! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! [] ) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) +! ! [] + !! []) + (+ !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (+ !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! [] ) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (! ! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] — (!! [])))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ( (! + [] + (!! []) + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] —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

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ]) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (+ !! []) »

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) — [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] — (! ! [])) + (+ !! []) + (+ !! []) + (! + [ ] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! [ ]) — []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])))

+ ((! + [] + (!! []) +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] —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

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! [] + []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (! ! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((+ !! [] + []) + (! + [] — (!! [])) + (+! ! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [ ] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + ( !! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

.

Минутку …

Включите файлы cookie и перезагрузите страницу.

Этот процесс автоматический. Ваш браузер в ближайшее время перенаправит вас на запрошенный контент.

Подождите до 5 секунд…

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] ) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + ( !! []) + !! [])) / + ((+ !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + ( ! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] +! ! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + ( ! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! [ ]) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (+ !! []) + (+ !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ]) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! [] + !! []) + (+ !! [])) / + ((! + [] + (!! []) — [] + []) + (! + [ ] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] +! ! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ !! []) + (! + [] + (! ! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] +! ! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (! ! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! [] + []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [] )) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! [ ]) + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! [] ) — []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! [] ) + !! [] + []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ]))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] +! ! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ]) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [ ] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] —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— []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + ( !! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])))

+ ((! + [] + (! ! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! [] ) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! [ ]) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! [] ) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (! ! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + ( ! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + ( !! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (! ! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] ) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []))

+ ((! + [] + (!! [] ) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) +! ! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ]) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! [] ) — []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] — (!! [] )) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])))

.

7 Ишемическая болезнь сердца | Сердечно-сосудистая инвалидность: обновление списков социального обеспечения

Хроническая стабильная стенокардия). http://www.acc.org/clinical/guidelines/stable/stable.pdf (по состоянию на 8 июля 2010 г.).

Гиббонс, Р. Дж., Дж. Дж. Балади, Дж. Т. Брикер, Б. Р. Чайтман, Г. Ф. Флетчер, В. Ф. Фроеличер, Д. Б. Марк, Б. Д. Маккалистер, А. Н. Мосс, М. Г. О’Рейли, В. Л. Уинтерс-младший и члены оперативной группы, Е. М. Антман, Д. С. Альперт, Д.П. Факсон, В. Фустер, Г. Грегоратос, Л. Ф. Хирацка, А. К. Джейкобс, Р. О. Рассел и С. С. Смит-младший, 2002b. Обновление рекомендаций ACC / AHA 2002 по тестированию с физической нагрузкой: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям (Комитет по обновлению рекомендаций по тестированию с физической нагрузкой 1997 года). Тираж 106: 1883–1892.

Голдман, Л., Б. Хашимото, Э. Ф. Кук и А. Лоскальцо. 1981. Сравнительная воспроизводимость и валидность систем оценки функционального класса сердечно-сосудистой системы: преимущества новой шкалы удельной активности. Тираж 64 (6): 1227–1234.

Гольдштейн, Д. Дж., М. К. Оз и Э. А. Роуз. 1998. Имплантируемые вспомогательные устройства для левого желудочка. Медицинский журнал Новой Англии 339 (21): 1522–1533.

Херлитц Дж., Б. В. Карлсон, М. Шёлин, Х. Э. Эквалл и А. Хьялмарсон. 1994. Прогноз в течение одного года наблюдения после острого инфаркта миокарда с акцентом на заболеваемость. Клиническая кардиология 17 (1): 15–20.

Хлатки, М.А., Хейни Т., Дж.К. Бэрфут, Р. М. Калифф, Д. Б. Марк, Д. Б. Прайор и Р. Б. Уильямс. 1986. Медицинские, психологические и социальные корреляты нетрудоспособности у мужчин с ишемической болезнью сердца. Американский журнал кардиологии 58 (10): 911–915.

Халил М. Э., А. В. Башер, Э. Дж. Браун-младший и И. А. Альхаддад. 2001. Замечательная медицинская история: Преимущества ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у кардиологических больных. Журнал Американского кардиологического колледжа 37 (7): 1757–1764.

Klocke, FJ, MG Baird, BH Lorell, TM Bateman, JV Messer, DS Berman, PT O’Gara, BA Carabello, RO Russell Jr., MD Cerqueira, MG St. John Sutton, AN DeMaria, JE Udelson, JW Kennedy , MS Verani, KA Williams, EM Antman, SC Smith Jr., JS Alpert, G. Gregoratos, JL Anderson, LF Hiratzka, DP Faxon, SA Hunt, V. Fuster, AK Jacobs, RJ Gibbons и RO Russell. 2003. Руководство ACC / AHA / ASNC по клиническому использованию радионуклидной визуализации сердца — Краткое изложение: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям (Комитет ACC / AHA / ASNC по пересмотру рекомендаций 1995 г. Клиническое использование сердечной радионуклидной визуализации). Тираж 108: 1404–1418.

Кушнер, Ф. Г., М. Хэнд, С. К. Смит-младший, С. Б. Кинг III, Дж. Л. Андерсон, Е. М. Антман, С. Р. Бейли, Е. Р. Бейтс, Дж. К. Бланкеншип, Д. Е. Кейси-младший, Л. А. Грин, Дж. С. Хохман, А. К. Джейкобс, Х. М. Крумхольц Д.А. Моррисон, Дж. П. Орнато, Д. Л. Пирл, Э. Д. Петерсон, М. А. Слоан, П. Л. Уитлоу и Д. О. Уильямс. 2009. Актуальные обновления 2009 г .: рекомендации ACC / AHA по ведению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (обновление рекомендаций 2004 г. и ориентированное обновление 2007 г.) и рекомендации ACC / AHA / SCAI по чрескожному коронарному вмешательству (обновление рекомендаций 2005 г. и ориентированное на 2007 г. update): отчет Фонда Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям. Журнал Американского кардиологического колледжа 54 (23): 2205–2241.

Лау, Дж., Э. Антман, Х. Хименес-Сильва, Б. Купельник, Ф. Мостеллер и Т. Чалмерс. 1992. Кумулятивный метаанализ терапевтических исследований инфаркта миокарда. Новая Англия Медицинский журнал 327 (4): 248–254.

Лерен, П. 1970. Исследование диеты в сердце Осло: отчет за одиннадцать лет. Тираж 42 (5): 935–942.

Ллойд-Джонс, Д., Р. Дж. Адамс, Т.М. Браун, М. Карнетон, С. Дай, Г. Де Симон, Т. Б. Фергюсон, Э. Форд, К. Фьюри, К. Гиллеспи, А. Го, К. Гринлунд, Н. Хааз, С. Хейлперн, П. М. Хо , В. Ховард, Б. Киссела, С. Киттнер, Д. Лакленд, Л. Лизабет, А. Марелли, М. М. Макдермотт, Дж. Мейгс, Д. Мозаффариан, М. Муссолино, Г. Никол, В. Роджер, В. Розамонд, Р. Сакко, П. Сорли, Р. Стаффорд, Т. Том, С. Вассертиль-Смоллер, Н. Д. Вонг и Дж. Вайли-Розетт от имени Статистического комитета Американской кардиологической ассоциации

.