Преимущества комбинации рамиприла и гидрохлортиазида | Про гипертонию

В каких случаях Микардис незаменим

Многие годы пытаетесь вылечить ГИПЕРТОНИЮ?

Глава Института лечения: «Вы будете поражены, насколько просто можно вылечить гипертонию принимая каждый день…

Читать далее »

Микардис – препарат, назначаемый пациентам для снижения артериальной гипертензии. Лекарство отличается стойким гипотензивным эффектом, дозировка препарата подбирается в каждом случае строго индивидуально. Перед использованием обязательно должна быть прочитана инструкция по применению Микардиса, в ней указаны противопоказания и особенности лечения медикаментом.

Состав и фармакологическое действие Микардиса

Основное действующее вещество препарата – Телмисартан. В одной таблетке его может содержаться 80, 40 или 20 мг. Вспомогательные вещества медикамента, позволяющие улучшить всасывание основного компонента, это меглумин, натрия гидроксид, поливидон, сорбитол, магния стеарат.

НАШИ ЧИТАТЕЛИ РЕКОМЕНДУЮТ!

Для лечения ГИПЕРТОНИИ наши читатели успешно используют Норматен. Видя, такую популярность этого средства мы решили предложить его и вашему вниманию.

Подробнее здесь…

Микардис является лекарством – антагонистом рецепторов гормона ангиотензина-2. Этот гормон повышается тонус сосудистых стенок, что приводит к уменьшению просвета сосудов. Телмисартан по своей химической структуре сходен с подвидом АТ1-рецепторов ангиотензина.

После поступление в организм Микардис образует связь с АТ1-рецепторами и это приводит к вытеснению ангиотензина, то есть устраняется причина повышения АД. Телмисартан приводит к снижению систолического и диастолического давления, но это вещество не изменяет силу и количество сокращений сердечной мышцы.

Первое применение Микардиса приводит к постепенной стабилизации артериального давления – оно медленно снижается в течение трех часов. Гипотензивное действие после приема таблеток наблюдается не менее одних суток, то есть для того чтобы держать давление под контролем необходимо пить лекарство только один раз в день.

Максимальное и стойкое снижение давления возникает спустя четыре-пять недель от начала лечения Микардисом. В том случае, если лекарство резко отменяется, не развивается эффект отмены, то есть кровяное давление возвращается к первоначальным показателям не резко, обычно это происходит в течение нескольких недель.

Все компоненты Микардиса при пероральном применении из кишечника всасываются достаточно быстро, биодоступность лекарства достигает почти 50%. Максимальная концентрация действующего вещества в плазме определяется через 3 часа.

Метаболизирование происходит путем реагирования телмисартана с глюкуроновой кислотой, получившиеся метаболиты неактивны. Период полувыведения составляет больше 20 часов. Переработанное лекарство выводится вместе с фекалиями, с мочой выходит меньше 2% медикамента.

Когда используется

Препарат Микардис разработан для лечения гипертонической болезни. Некоторые врачи лекарство назначают пациентам старше 55 лет, у которых выявлен повышенный риск развития тяжелых кардиологических заболеваний, связанных с артериальной гипертензией.

Помимо обычного микардиса выпускается также препарат Микардис плюс. Данное лекарство кроме телмисартана содержит дополнительно 12,5 мг гидрохлортиазида, это вещество является диуретиком.

Сочетание диуретика и антагониста ангиотензина позволяет достичь большего гипотензивного действия медикамента. Мочегонное действие возникает примерно через два часа после употребления таблетки. Инструкция к микардису плюс указывает, что этот препарат назначается в том случае, если не получается достичь нужного снижения давления при приеме обычной формы гипотензивного средства.

Когда Микардис противопоказан

Микардис 40 имеет точно такие же противопоказания, как и таблетки с другим количеством действующего вещества. Лечение данным гип

приоритет комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагониста кальция uMEDp

В статье приведены данные о распространенности и риске развития осложнений у больных сахарным диабетом и артериальной гипертонией. На основании современных рекомендаций по лечению артериальной гипертонии рассмотрены такие вопросы, как целевые уровни артериального давления у пациентов с сахарным диабетом, в том числе при наличии диабетической нефропатии, начало медикаментозной антигипертензивной терапии, выбор антигипертензивных препаратов. Показаны преимущества комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента с антагонистом кальция в лечении данной категории больных. Приведены данные крупного исследования RAMONA, продемонстрировавшего высокую эффективность и безопасность, а также положительные метаболические эффекты фиксированной комбинации рамиприла и амлодипина.

Таблица. Клинические исходы в группах рамиприла и плацебо

Рис. 1. Снижение САД на фоне лечения Эгипресом у больных СД

Рис. 2. Снижение ДАД на фоне лечения Эгипресом у больных СД

Рис. 3. Снижение показателей ОХ, ЛПНП, ТГ и глюкозы у больных СД на фоне терапии Эгипресом

По данным государственного регистра, в России насчитывается 3 млн 779 тыс. больных сахарным диабетом (СД), из них 325 тыс. имеют СД 1 типа и 3 млн 454 тыс. – СД 2 типа [1]. Однако исследования показывают, что фактическая распространенность заболевания в 3,1 раза больше в возрастной группе 30–39 лет, в 4,1 раза – среди 40–49-летних, в 2,2 раза – среди 50–59-летних и в 2,5 раза – в возрастной группе 60–69 лет [1]. По прогнозам Международной федерации диабета, к 2030 г. количество больных СД составит 500 млн [1].

В индустриально развитых странах СД находится на четвертом месте в рейтинге наиболее частых причин смерти. Каждый год от осложнений данного заболевания, прежде всего сердечно-сосудистых, умирает 3 млн 800 тыс. человек [1]. У больных СД смертность от болезней сердца и инсульта выше в два-три раза по сравнению с пациентами без СД, а также выше риск развития хронической почечной недостаточности и ретинопатии [1].

По данным ряда исследователей, до 75% осложнений диабета со стороны сердечно-сосудистой системы или почек связаны с артериальной гипертонией (АГ) [2], которая у пациентов с СД наблюдается в два раза чаще, нежели в других группах пациентов [3]. АГ также способствует развитию диабетической ретинопатии, основной причины слепоты в США [3].

При сочетании СД и АГ риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) повышается в два – четыре раза, инсульта – в два-три раза, полной потери зрения – в 10–25 раз, уремии – в 15–20 раз, гангрены нижних конечностей – в 20 раз [4]. Следовательно, АГ у больных СД должна быть как можно раньше диагностирована и как можно раньше начато лечение.

Целевые уровни артериального давления у больных СД 

Снижение артериального давления (АД) сопровождается заметным уменьшением числа сердечно-сосудистых событий. Это было установлено в ряде исследований, в которые входили в том числе больные СД [5–9], в двух исследованиях с участием только данной категории больных [10, 11] и в недавно опубликованном метаанализе [12]. В двух исследованиях [7, 11] положительный эффект отмечался при снижении диастолического АД (ДАД) до 80–85 мм рт. ст., в то время как систолическое АД (САД) никогда не снижалось менее 130 мм рт. ст. Единственное исследование, в котором у пациентов с СД в группе интенсивной терапии были достигнуты значения САД чуть ниже 130 мм рт. ст., – это исследование ABCD (нормотензивные больные). В ходе данного исследования стойкого уменьшения числа сердечно-сосудистых событий (вторичные конечные точки) получено не было [13].

В более крупном исследовании ACCORD (хотя его статистическая мощность была недостаточной) не удалось выявить значительного уменьшения частоты основных сердечно-сосудистых событий у больных СД при снижении САД в среднем до 119 мм рт. ст. (по сравнению с таковой при снижении САД в среднем до 133 мм рт. ст.) [14].

Именно поэтому в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2013) говорится, что для больных СД целевое значение САД должно составлять менее 140 мм рт. ст. (класс рекомендаций и уровень доказанности I А), ДАД – менее 85 мм рт. ст. (класс рекомендаций и уровень доказанности I А) [15].

Начало проведения медикаментозной антигипертензивной терапии

В настоящее время доказано, что начинать медикаментозную антигипертензивную терапию необходимо у всех больных СД со средним уровнем САД > 160 мм рт. ст. (класс рекомендаций и уровень доказанности I А) [15]. При этом данная терапия настоятельно рекомендуется при уровне САД > 140 мм рт. ст. (класс рекомендаций и уровень доказанности I А) [15]. Сравнение снижения частоты сердечно-сосудистых событий в разных исследованиях показывает, что при одинаковой разнице САД польза от более интенсивного его снижения постепенно уменьшается, если САД находится на нижней границе диапазона 139–130 мм рт. ст. [16]. Некоторые авторы предполагают отсутствие пользы от снижения САД менее 130 мм рт. ст. [17–19].

При СД нередко отмечается маскированная АГ [20]. Именно поэтому больным с кажущейся нормотонией необходимо проведение суточного амбулаторного мониторирования АД. Если у пациента АГ не установлена, вопрос о назначении терапии остается спорным. Дело в том, что в общей популяции доказательств преимущества начала антигипертензивной фармакотерапии при уровнях САД

Выбор антигипертензивного препарата

Выбор антигипертензивного препарата у больных СД обусловлен его эффективностью, переносимостью, а также зависит от наличия у пациента сопутствующих заболеваний, что, безусловно, позволяет индивидуализировать терапию [15]. Поскольку пациенты с СД и АГ имеют высокий или очень высокий риск развития осложнений [15], достичь целевых значений АД у них гораздо труднее [22]. Именно поэтому таким больным необходима и целесообразна комбинированная антигипертензивная терапия, в том числе в качестве стартовой [15].

Предпочтительны блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА), особенно при наличии протеинурии или микроальбуминурии (класс рекомендаций и уровень доказанности I А) [15]. Однако больным из группы высокого риска не следует назначать одновременно два блокатора РААС (включая ингибитор ренина алискирен), так как, по данным исследований ALTITUDE и ONTARGET, это ухудшает показатели исходов [23, 24]. Можно использовать тиазидные и тиазидоподобные диуретики в комбинации с блокаторами РААС [15]. Доказана также эффективность антагонистов кальция, особенно в комбинации с блокатором РААС [15]. Несмотря на то что некоторые бета-блокаторы потенциально ухудшают чувствительность к инсулину, они необходимы для контроля АД, особенно у больных СД с ИБС и/или сердечной недостаточностью [15].

Следовательно, пациентам с СД и АГ показана антигипертензивная терапия иАПФ или БРА в сочетании либо с антагонистом кальция, либо с тиазидным или тиазидоподобным диуретиком.

Артериальное давление и диабетическая нефропатия

Прямая связь между АД и прогрессированием хронической болезни почек (ХБП) вплоть до развития терминальной стадии болезни почек (ТСБП) установлена в обсервационных исследованиях [25]. Кроме того, в общей популяции мужчин-японцев высокое нормальное АД ассоциировалось с более высокой распространенностью ХБП [26]. Однако эти данные не подтверждаются результатами трех исследований, в которых больных ХБП рандомизировали на более низкие (

Недавно опубликованный метаанализ продемонстрировал, что у больных ТСБП, находившихся на диализе, снижение САД и ДАД сопровождалось уменьшением частоты сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистой и общей смертности [33]. Однако информации по абсолютным значениям достигнутого АД не было представлено и снижение смертности отмечалось только у больных с сердечной недостаточностью. Следовательно, дать рекомендации по целевому значению АД у таких больных пока невозможно.

Общепризнанной целью терапии данных больных является уменьшение протеинурии (как микроальбуминурии, так и явной протеинурии), поскольку доказано, что изменение экскреции белка с мочой является предиктором неблагоприятных почечных и сердечно-сосудистых событий [34–36].

В нескольких исследованиях было показано, что при диабетической нефропатии блокаторы РААС (иАПФ или БРА) эффективнее уменьшают альбуминурию, чем плацебо или другие антигипертензивные препараты [37, 38], а также предотвращают развитие микроальбуминурии [21, 39]. Правда, ни одно из этих исследований не обладало достаточной статистической мощностью для оценки влияния на сердечно-сосудистые конечные точки.

Для достижения целевого уровня АД при диабетической нефропатии обычно требуется комбинированная антигипертензивная терапия: блокаторы РААС (иАПФ или БРА) следует сочетать с другими антигипертензивными средствами (класс рекомендаций и уровень доказанности I А) [15]. Результаты исследования ACCOMPLISH показали, что комбинация иАПФ с антагонистом кальция (амлодипином) более эффективно предотвращает повышение уровня креатинина в сыворотке крови и развитие ТСБП (хотя не столь заметно снижает протеинурию), чем комбинация того же иАПФ с тиазидным диуретиком (гидрохлортиазидом) [40]. Как было отмечено ранее, не рекомендуется комбинация двух блокаторов РААС, несмотря на то что она потенциально сильнее снижает протеинурию (класс рекомендаций и уровень доказанности III А) [23, 24]. При ХБП не показаны антагонисты минералокортикоидных рецепторов (особенно в комбинации с блокаторами РААС) из-за риска резкого ухудшения функции почек и гиперкалиемии (класс рекомендаций и уровень доказанности III C) [15, 41]. Если креатинин в сыворотке достигает 1,5 мг/дл или расчетная СКФ ², тиазидные диуретики заменяют петлевыми [15].

Таким образом, комбинированная терапия блокаторами РААС с антагонистом кальция и/или диуретиком показана для лечения больных с СД и АГ с наличием или отсутствием диабетической нефропатии.

Результаты исследования ACCOMPLISH доказали, что приоритетной является комбинация иАПФ с амлодипином [40]. Работа предполагала сравнить нефропротективные эффекты комбинаций «иАПФ/дигидропиридиновый антагонист кальция амлодипин» и «иАПФ/тиазидный диуретик гидрохлортиазид». Всего в исследовании приняло участие 11 506 больных АГ высокого риска (СД диагностирован в 60% случаев). В группе, получавшей иАПФ и амлодипин, частота первичной точки (сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности) была ниже на 19,6% по сравнению с группой, получавшей иАПФ и гидрохлортиазид (относительный риск (ОР) 0,80 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,72–0,90, p

Важно отметить, что статистическая сила исследования была снижена из-за досрочного его прекращения в связи с достижением достоверных различий по первичной конечной точке. Кроме того, оценка функции почек основывалась преимущественно на динамике уровня креатинина в сыворотке, а не на динамике показателя СКФ. Прогрессирование ХБП (первичная конечная точка) было определено как повышение сывороточного креатинина в два раза и развитие терминальной почечной недостаточности (расчетная СКФ по MDRD ² или потребность в диализе, MDRD – Modification of Diet in Renal Disease). Исходная СКФ участников была сопоставима: в группе иАПФ/амлодипина – 79 ± 21,2 мл/мин/1,73 м², в группе иАПФ/гидрохлортиазида – 79,0 ± 21,5 мл/мин/1,73 м². Снижение АД и процент достижения целевого АД были приблизительно одинаковыми [40, 42].

Снижение СКФ за 2,9 года наблюдения было достоверно меньше в группе иАПФ/амлодипина (-0,88 ± 15,6 против -4,22 ± 16,3 мл/мин/1,73 м², p = 0,01). У пациентов с исходной ХБП различия в снижении СКФ носили такой же характер и составили 1,6 ± 12,7 и -2,3 ± 10,6 мл/мин/1,73 м² соответственно (p = 0,001). Риск развития ХБП был на 48% ниже в группе иАПФ/амлодипина, нежели в группе иАПФ/гидрохлортиазида. В группе с исходной ХБП частота диабетической нефропатии составила 59,7 и 58,1% соответственно [40].

Авторы сделали вывод, что комбинация «иАПФ/амлодипин» способна в большей степени замедлять снижение функции почек у больных АГ высокого риска, в том числе с СД и диабетической нефропатией, чем комбинация «иАПФ/гидрохлортиазид».

Эгипрес

В настоящее время на российском рынке появился препарат Эгипрес® (компания «Эгис», Венгрия). Это первая фиксированная комбинация рамиприла и амлодипина в нашей стране. Она представлена в четырех вариантах: рамиприл 5 мг/амлодипин 5 мг, рамиприл 5 мг/амлодипин 10 мг, рамиприл 10 мг/амлодипин 5 мг, рамиприл 10 мг/амлодипин 10 мг.

Какие преимущества дает включение рамиприла в состав препарата Эгипрес® для лечения пациентов с СД?

Доказательная база рамиприла в плане снижения смертности и частоты сердечно-сосудистых и почечных осложнений у больных с СД огромна. Например, исследование HOPE. В него были включены 3577 больных СД, страдавших сердечно-сосудистыми заболеваниями или имевших по крайней мере еще один фактор риска. Средний возраст участников – 65,4 года. У 56% больных диагностирована АГ [6]. Исходные характеристики больных в группах были одинаковыми: отсутствие протеинурии, сердечной недостаточности или снижения фракции выброса левого желудочка, предшествующей терапии иАПФ. В соответствии с дизайном исследования больным назначали рамиприл в дозе 10 мг/сут или плацебо. Комбинированная конечная точка – инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сердечно-сосудистых причин.

В дополнительном исследовании MICRO-HOPE основной конечной точкой стало развитие явной нефропатии [43].

В рамках исследования MICRO-HOPE измеряли экскрецию альбумина с мочой исходно, через год и 4,5 года (окончание исследования) на основании соотношения альбумин/креатинин в утренней порции мочи [44]. Критерием микроальбуминурии в 1993 г. было значение коэффициента ≥ 2 мг/ммоль/л как у мужчин, так и у женщин [6]. Явную нефропатию диагностировали, если суточная альбуминурия составляла 300 мг или более, суточная протеинурия – 500 мг или более или коэффициент альбумин/креатинин ≥ 36 мг/ммоль при отсутствии результатов анализа суточной мочи (то есть при наличии явной протеинурии).

Частота комбинированной первичной конечной точки в группе рамиприла была значительно ниже, чем в группе плацебо (снижение ОР на 25% (95% ДИ 12–36), p = 0,0004) [6]. Частота отдельных ее составляющих и вторичных конечных точек в группе рамиприла также достоверно снизилась (таблица). Через год лечения рамиприлом было отмечено уменьшение риска наступления комбинированной первичной конечной точки на 16% (от -14 до -39, p = 0,26), а через два года – на 26% (6–41, p = 0,011). В последующие годы этот эффект сохранился [6].

Следует отметить, что положительный эффект рамиприла не зависел от наличия в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний (p = 0,91), АГ (p = 0,93), типа СД (p = 0,32) или проведения сахароснижающей терапии (р = 0,51) [6]. Результат терапии рамиприлом в отношении снижения частоты первичной конечной точки не изменился после внесения поправки на изменения показателей АД (снижение ОР на 25% 
(95% ДИ 12–36), р = 0,0004).

Явную нефропатию выявили у 117 (7%) больных в группе рамиприла и у 149 (8%) больных в группе плацебо соответственно (снижение ОР на 24% (95% ДИ 3–40, p = 0,027) [6]. Данное заболевание развилось у 225 (20%) и 41 (2%) больных с и без микроальбуминурии (ОР 14,0 (95% ДИ 10–19), p

Лечение рамиприлом снизило риск развития явной нефропатии (взаимодействие p = 0,51). Более того, данная терапия способствовала снижению коэффициента альбумин/креатинин через год и в конце работы [6].

Таким образом, результаты исследований HOPE и MICRO-HOPE доказали, что рамиприл значительно снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов среднего и пожилого возраста с СД. Эффективность препарата не зависит от наличия в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, АГ или микроальбуминурии, проведения терапии инсулином или пероральными сахароснижающими средствами, типа СД. Рамиприл снижает риск развития явной нефропатии, почечной недостаточности и необходимость применения лазерной терапии.

Изучению эффективности и безопасности фиксированной комбинации рамиприла и амлодипина (препарата Эгипрес®) было посвящено открытое проспективное многоцентровое исследование RAMONA, в котором принимали участие пациенты с АГ и СД [45]. В ходе исследования оценивалась эффективность и безопасность различных фиксированных доз комбинации рамиприла и амлодипина у ранее леченных больных (n = 6423) с мягкой или умеренной АГ, которым не удалось достичь целевого уровня АД. Первичной конечной точкой стала оценка эффективности препарата Эгипрес® через четыре месяца лечения. Вторичной конечной точкой – влияние фиксированной комбинации рамиприла/амлодипина на метаболические показатели и приверженность лечению. Вышеуказанные конечные точки оценивались при анализе данных в подгруппе пациентов с СД [45].

Критерии включения в исследование: пациенты с СД старше 18 лет, не достигшие целевого уровня АД на фоне проводимой антигипертензивной терапии по результатам офисного измерения АД. В соответствии с новыми рекомендациями Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов (2013) целевым уровнем АД при СД считали уровень 

Критерии исключения: пациенты, не подписавшие информированного согласия, низкая приверженность лечению, повышенная чувствительность к блокаторам кальциевых каналов и/или иАПФ, вторичная гипертензия, беременность, рак, предопределяющий небольшую продолжительность жизни, плохо контролируемый диабет, тяжелые пороки сердца, изменения в результатах лабораторных анализов, расцениваемые как значительные, гиперкалиемия, а также другие известные противопоказания в характеристиках препаратов рамиприл и амлодипин.

Измерение АД проводилось дважды с двухминутным интервалом с помощью сертифицированных мониторов. Были выполнены тощаковые лабораторные анализы (общий анализ крови, оценка функции почек, электролитного состава, глюкозы в крови, холестерина, мочевой кислоты, триглицеридов (ТГ), ферментов печени, креатинфосфокиназы и анализ средней порции мочи).

Дозу Эгипреса (5/5 мг, 10/5 мг, 5/10 мг и 10/10 мг) устанавливал врач-исследователь на основании результатов измерения АД, которое проводилось три раза – в первый день (первый визит), первый и четвертый месяц (второй и третий визит соответственно) исследования.

В общей сложности были отобраны 9169 пациентов. Из них 6423 выполнили протокол исследования. В этой группе 1276 пациентов страдали CД. Возраст участников – 64,2 ± 10,1 года, 707 (55,4%) мужчин и 569 (44,6%) женщин. Индекс массы тела – 30,1 ± 5,12 кг/м², исходное АД – 157,5/91,3 ± 9,55/7,58 мм рт. ст., длительность АГ – 12,7 ± 8,35 года. У 514 (40,3%) пациентов констатирована 1-я степень АГ, у 762 (59,7%) – 2-я. Все пациенты имели высокий сердечно-сосудистый риск. Наиболее распространенным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД и АГ была дислипидемия (84,4%). Кроме того, 45,9% больных с СД и АГ страдали ожирением, у 48,7% отмечено поражение органов-мишеней, в частности гипертрофия левого желудочка (32,5% случаев).

Через четыре месяца целевой уровень АД достигнут у 69,8% больных с СД и АГ – первичная конечная точка. Только 37,5% больных потребовалось назначение максимальной дозы (10/10 мг) фиксированной комбинации рамиприла и амлодипина (третий визит). Следовательно, желаемый целевой уровень АД мог быть достигнут позже за счет дальнейшего титрования дозы. Уровень АД у пациентов с СД снизился с 157,5/91,3 ± 9,55/7,58 (первый визит) до 130,9/79,6 ± 7,35/5,81 мм рт. ст. (третий визит). В целом АД уменьшилось на 26,6/11,7 мм рт. ст. (p

Процент снижения – 16,6/12,3 (p

Оценка вторичной конечной точки исследования показала, что через четыре месяца на фоне терапии уровень общего холестерина (ОХ) снизился с 5,5 ± 1,13 до 5,2 ± 0,95 ммоль/л (p

Уровень глюкозы в крови натощак уменьшился с 7,2 ± 1,88 до 6,7 ± 1,38 ммоль/л (p

Терапия различными дозами Эгипреса® подтвердила эффективность препарата у пациентов с СД – 70% из них достигли целевого уровеня АД. На момент заключительного визита только 37,5% больных принимали максимальную дозу препарата (рамиприл 10 мг/амлодипин 10 мг). Терапия Эгипресом хорошо переносилась и оказывала положительное влияние на углеводный и липидный обмен [45].

Заключение

Сочетание АГ и СД резко повышает риск развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений, особенно при наличии микроальбуминурии/протеинурии. Главной задачей в профилактике осложнений при СД является снижение АД менее 140/85 мм рт. ст. Таким больным уже на старте лечения показана комбинированная антигипертензивная терапия (фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов). Приоритетной группой антигипертензивных средств являются блокаторы РААС, в том числе иАПФ. Внутри этой группы предпочтение следует отдавать препаратам, имеющим доказанный эффект на снижение риска развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений, например рамиприлу. В качестве второго препарата можно использовать антагонисты кальция или тиазидные и тиазидоподобные диуретики. Как показывают результаты исследований, антагонисты кальция (амлодипин и др.) имеют преимущества перед диуретиками. Среди имеющихся в России фиксированных комбинаций «иАПФ/антагонист кальция» особого внимания заслуживает препарат Эгипрес® (рамиприл/амлодипин), который, по данным клинических исследований и клинической практики, продемонстрировал у больных с АГ и СД высокую антигипертензивную эффективность, хорошую переносимость и положительное влияние на липидный и углеводный обмен. Широкое применение Эгипреса позволит улучшить конроль АД и, следовательно, снизить частоту сердечно-сосудистых и почечных осложнений у такой категории больных. 

исследование ASTRAL — PubMed сайт на русском

Achieving blood preSsure goals sTudy in uncontrolled hypeRtensive pAtients treated with a fixed-dose combination of ramipriL/hydrochlorothiazide: the ASTRAL study
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3721902/

Гипертония — распространенное сердечно-сосудистое заболевание, поражающее взрослых во всем мире, и на него приходится до 30% всех смертей. Необходимость лучшего контроля артериальной гипертензии оправдывает исследования в области наблюдений, призванные лучше понять реальное лечение пациентов с гипертонической болезнью. Исследование ASTRAL в первую очередь предназначалось для оценки процента пациентов с гипертонической болезнью, достигших целей артериального давления после восьми недель лечения комбинацией рамиприла / гидрохлоротиазида с фиксированной дозой (HCTZ).

Исследование было многоцентровым, не сравнительным, открытым, наблюдательным исследованием, проведенным в 36 центрах в пяти странах Африки к югу от Сахары, а именно в Камеруне, Конго Браззавиле, Демократической Республике Конго (ДРК), Мадагаскаре и Нигерии. Четыреста сорок девять мужчин и женщин в возрасте 18 лет и старше с гипертонией, не контролируемой ингибитором АПФ, диуретиком или любой другой монотерапией или антигипертензивной комбинацией, не содержащей мочегонное средство в фиксированной дозе, считались правомочными для включения в этот восьминедельное исследование. Исследование состояло из трех посещений, посещение одного (V1) в начале исследования, посещение двух (V2) через четыре недели и посещение трех (V3) через восемь недель.

Средний возраст пациентов составил 54,7 ± 11,7 года (20-90 лет), и большинство из них были классифицированы по критериям ВОЗ как с избыточным весом, так и с ожирением (71,6%). После четырех и восьми недель лечения исследуемым препаратом систолическое и диастолическое артериальное давление значительно изменилось с исходного уровня: -24,7 / -14,2 мм рт.ст. (p

Таким образом, комбинация рамиприла / HCTZ с фиксированной дозой является эффективной, переносимой и имеет хороший профиль безопасности для контроля артериального давления у черных африканцев.

Гипертония является наиболее распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы (CV) у взрослых во всем мире и является основным фактором риска сердечно-сосудистой и цереброваскулярной заболеваемости и смертности.1 Системная артериальная гипертензия оценивается глобально для 30% взрослых2,3 и для учета до 30 % всех смертей.1 Хотя результаты нескольких исследований по поперечным сечениям и когортам эпидемиологических исследований показывают, что распространенность гипертонии значительно варьируется, 4-9 показатель распространенности в странах Африки к югу от Сахары варьируется от 12 до 29% в зависимости от страны.10 В развитых странах менее 27% пациентов с артериальной гипертензией контролируют артериальное давление (АД) 3, тогда как в развивающихся странах это число составляет менее 10% .11 Связь между ВР и CV-риском является непрерывной, так что каждые 20- увеличение уровня систолического артериального давления (САД) или повышение уровня диастолического артериального давления (ДБП) на 10 мм рт. ст. удваивает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) .12 Терапия антигипертензивными препаратами показала 35 до 40% снижения инсульта, снижение инфаркта миокарда на 20-25%, снижение сердечной недостаточности на 50% и снижение смертности от ССЗ.3.

Возраст, этническая принадлежность, ожирение, курение, чрезмерное потребление алкоголя и физическая бездеятельность относятся к числу факторов риска, связанных с гипертонией. JNC-7 и недавние европейские рекомендации3,11 рекомендовали цели АД на следующих уровнях:

Основной результат исследования ASTRAL состоял в том, чтобы оценить процент пациентов с гипертонической болезнью, достигших целей АД после восьми недель лечения комбинацией рамиприла / HCTZ с фиксированной дозой, поэтому для получения данных об эффективности комбинации фиксированных доз.

Утверждение комиссии по этике для проведения обследования было получено в больницах каждой страны в соответствии с национальными и местными правилами. Письменное, подписанное согласие было получено от каждого из включенных пациентов. Исследование проводилось в соответствии с Декларацией Хельсинки II.

Исследование было многоцентровым, не сравнительным, открытым, наблюдательным исследованием, проведенным в 36 центрах в пяти странах Африки к югу от Сахары (Камерун, Конго Браззавиль, ДРК, Мадагаскар и Нигерия). Мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше с артериальной гипертензией, неконтролируемыми ингибитором АПФ, диуретиком или любой другой монотерапией или антигипертензивной комбинацией, не содержащей мочегонное средство в фиксированной дозе, считались приемлемыми для включения в исследование. Критерии исключения: известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата (Tritazide®), история ангио-отека, пациенты с тяжелой почечной или печеночной дисфункцией, тяжелая подагра, вторичная гипертензия и все беременные или кормящие грудью женщины. Хотя первоначально изначально планировалось, что в исследование будут включены 460 пациентов с гипертонической болезнью из 36 участвующих центров, только 449 пациентов могут быть набраны и включены для приема исследуемого препарата; 408 (90,9%) этих пациентов завершили исследование. Причины отказа от завершения исследования приведены на рисунке 1.

Исследуйте временную линию и причины для невыполнения исследования.

Во время исследования было запланировано три посещения. При посещении одной (неделя 0) регистрировались демографические данные, история сопутствующих заболеваний, продолжительность гипертонии, кровяное давление при первом диагнозе гипертонии и предыдущее антигипертензивное лечение, сопутствующие лекарственные средства и факторы риска СС. SBP и DBP измеряли и фиксировали в сидячем положении после пяти минут отдыха в медицинском учреждении с использованием утвержденного и откалиброванного электронного сфигмоманометра (OMRON M7, OMRON, Tokyo, Japan) с соответствующим размером манжеты. Была установлена ​​цель артериального давления, рекомендованные изменения образа жизни были даны пациенту, и была назначена суточная доза рамиприла / HCTZ, основанная исключительно на решении лечащего врача и в соответствии с предписывающей информацией в сводке характеристик продукта или упаковки вставить. Вес тела регистрировался в килограммах, а высота измерялась в метрах, чтобы определить индекс массы тела (ИМТ), который был зарегистрирован как избыточный вес, если ≥ 25 кг / м2 и страдает ожирением, если ≥ 30 кг / м2, согласно руководящим принципам ВОЗ.13.

При последующих посещениях на четырех и восьми неделях (соответственно два и три визита) измеряли АД, оценивали неблагоприятные события и оценивали рейтинг соответствия лечения, принимая во внимание неиспользованное количество таблеток, возвращаемых пациентом, на последующие — посещают и выражают как хорошие (

Первичным результатом исследования ASTRAL было оценить процент пациентов с гипертонической болезнью, достигших целей АД после восьми недель лечения комбинацией рамиприла / HCTZ с фиксированной дозой. Контроль артериального давления определяли как САД

Статистический анализ проводили ClinStat CC, Претория, Южная Африка. Все анализы проводились на SAS (выпуск 9.1.3). Выполнены описательные статистические анализы. Качественные переменные выражали как частотные числа и проценты. Количественные переменные суммировались средними значениями, стандартными отклонениями, минимальными и максимальными значениями. Внутри-предметные сравнения (изменения давления крови на четвертых и восьмых неделях по сравнению с исходным уровнем) были испытаны на значимость с помощью парного t-теста.

Анализ логистической регрессии проводился с достижением цели как зависимой переменной и следующих предикторных переменных: возраст, пол, история диабета, потребление алкоголя, почечная дисфункция, диабетическая нефропатия, микроальбуминурия, цереброваскулярная авария и сердечная недостаточность, ИМТ, сопутствующее лечение НПВП , суточная доза исследуемого препарата и АД при включении. В анализе логистической регрессии следующие предикторные переменные были численными: возраст, систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление и суточные дозы исследуемых препаратов. Все остальные предикторные переменные были категоричными. Были отмечены неблагоприятные события, указывающие интенсивность, связь с исследуемым препаратом, прекращение в исследовании, коррекционное лечение, исход и серьезность. Значение p

Исходные демографические и клинические признаки, сопутствующие заболевания и связанные с ними факторы риска для всех пациентов и пациентов из пяти стран-участниц показаны в таблицах 1 и 2. В исследовании участвовали четыреста сорок девять пациентов с гипертонической болезнью, средний возраст 54,7 ± 11,7 года (диапазон 20-90 лет) и 11,1% всех участников ≤ 40 лет. Средняя продолжительность артериальной гипертонии составляла 6,2 ± 6,5 лет, и в исследуемой популяции наблюдалось небольшое преобладание женщин (мужчины = 44,1%). Средний ИМТ составлял 28,1 ± 5,3 кг / м2, и большинство пациентов были классифицированы как избыточный вес или ожирение (72%).

ДРК: Демократическая Республика Конго, ИМТ: индекс массы тела, САД: систолическое АД, ДАД: диастолическое АД. Значения указаны как среднее ± SD или количество случаев (%).

ДРК: Демократическая Республика Конго.

Пациенты с анамнезом диабета составили 19,6% от исследуемой популяции, а 2,4% не знали о своем статусе диабета. Было большое число пациентов с связанным с гипертонической болезнью поражением конечных органов или сопутствующими заболеваниями (35,6%), такими как предыдущие цереброваскулярные несчастные случаи, болезнь коронарных артерий и сердечная недостаточность, что составило 6,9, 1,3 и 6,5% соответственно. В начале исследования только 17,1% пациентов не имели достоверного риска сердечно-сосудистых заболеваний. Никаких статистически значимых различий между различными странами в исходных характеристиках пациентов не наблюдалось.

На исходном уровне средний показатель САД и ДАД составлял 168,9 ± 19,2 и 102,6 ± 12,3 мм рт. Ст. Соответственно, и большинство пациентов (70,8%) находились на одном или совсем не антигипертензивном препарате перед исследованием. Кроме того, большинство пациентов (99,1% при V1, 91,5% при V2 и 88,7% при V3) начали и оставались на стандартной дозе (5/25 мг) или полустандартной дозе (2,5 / 12,5 мг) комбинации фиксированных доз рамиприл / HCTZ на время исследования (таблица 3).

HCTZ: гидрохлоротиазид, V1: посещение одного, V2: посещение двух, V3: посещение трех, BP: артериальное давление, SBP: систолическое АД, DBP: диастолическое АД, Δ SBP: изменение систолического АД от исходного уровня, Δ DBP: изменение диастолического BP от базовой линии, NA: неприменимо; * p

Паттерны изменений АД, наблюдаемые в этом исследовании, были одинаковыми в пяти участвующих странах. При V2 и V3 BP значительно изменилась с исходного уровня: -24,7 / -31,7 для SBP mmHg (p

SBP: систолическое АД, DBP: диастолическое АД, Δ SB: изменение систолического АД от базовой линии, Δ DBP: изменение диастолического АД от исходного уровня, NA: не применимо * p

SBP: систолическое артериальное давление, DBP: диастолическое артериальное давление.

Соответствие комбинации фиксированной дозы рамиприла / HCTZ составляло 89,2% на четвертой неделе и 92,6% на восьмой неделе исследования (таблица 3). В целом, шесть пациентов сообщили о восьми различных эпизодах побочных эффектов, при этом отек лица и сухой кашель сообщаются дважды двумя разными пациентами в разное время. Задержка мочи, подагра, повторная носовое кровотечение и общая слабость тела сообщались один раз разными пациентами (таблица 6). Неблагоприятные события наблюдались только у пациентов с полустандартной или стандартной дозой.

Многомерный анализ логистической регрессии показал, что в исследовании ASTRAL диабет был наиболее значимым фактором, независимо связанным с достижением цели АД. Вероятность достижения контроля АД у пациентов с диабетом была в 4,94 раза меньше, чем у пациентов без диабета (OR: 4,92, 95% ДИ: 2,57-9,64, р

Высокое кровяное давление является основным фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во всем мире. В странах Африки к югу от Сахары гипертония является одной из самых серьезных проблем со здоровьем после ВИЧ / СПИДа.1,14 Некоторые ключевые вопросы, связанные с управлением гипертонией у чернокожих африканцев, были освещены в этом исследовании: высокая распространенность сопутствующих заболеваний, связанных с гипертонической болезнью; высокий уровень неконтролируемого АД; высокая распространенность избыточного веса и ожирения среди чернокожих африканцев; эффективность комбинации ингибитора АПФ и диуретика при контроле АД у африканцев; более низкий контроль АД, достигнутый с ингибитором АПФ и диуретической комбинацией у черных африканских пациентов с гипертонической болезнью с диабетом в течение первых восьми недель; и хорошая переносимость ингибитора АПФ рамиприла у черных африканцев.

Хотя есть данные, свидетельствующие о том, что ингибиторы АПФ снижают АД в меньшей степени при использовании в качестве монотерапии у афро-американцев, 15,16 исследование ASTRAL показало, что комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика эффективна в контроле АД у черных африканцев. Это объясняется тем, что большое количество пациентов достигло целевых целей контроля АД, несмотря на то, что значительное количество из них либо изначально не получало фармакологическое лечение (8,9%), либо находилось на одном агенте для контроля АД (61,9%). Более низкое достижение целей АД в диабетической группе, о чем также указывал логистический регрессионный анализ, может свидетельствовать о нижней мишени и степени повреждения диабетических органов, включая нефропатию.

Аналогичные результаты были получены из Южной Африки, где эналаприл был неэффективным в качестве монотерапии, но добавление либо диуретика, либо резерпина резко увеличивало показатели контроля АД.17 Подчеркивая эффективность применения рамиприла с фиксированной дозой / HCTZ в этом исследовании, было устойчивое и значительное изменение САД и DBP с недели до восьмой недели и того факта, что большинство пациентов оставались на стандартной или полустандартной дозе рамиприла / HCTZ на протяжении всей продолжительности исследования.

В дополнение к его воздействию на ВР рамиприл предлагает дополнительные преимущества для защиты целевых органов у пациентов африканского происхождения. В афро-американском исследовании почек (AASK) 18 рамиприл превосходил амлодипин на почечных исходах у пациентов с гипертоническим нефросклерозом для сопоставимого контроля АД. Другие исследования, такие как HOPE19 и AIRE20 (хотя и не были напрямую связаны с африканскими пациентами из-за небольшого числа зарегистрированных чернокожих пациентов), показали важные преимущества рамиприла у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний или с сердечной недостаточностью соответственно. Однако настоящее исследование не предназначалось для оценки других дополнительных преимуществ рамиприла.

В течение периода исследования ASTRAL было отмечено восемь эпизодов зарегистрированных побочных эффектов шестью пациентами, которые находились либо на полустандартной, либо на стандартной терапии, что указывает на то, что побочные эффекты могут быть не связаны с дозой. Тем не менее неудивительно, что отек лица и сухой кашель были двумя наиболее распространенными, учитывая, что эти два вместе с гиперкалиемией, гипотонией и почечной дисфункцией известны и обычно сообщают о неблагоприятных последствиях применения ингибитора АПФ.

В исследовании HOPE 19 причин прекращения исследования были кашель (7,3%), гипотония (1,9%) и ангио-отеки (0,4%). Однако, учитывая кратковременность настоящего исследования, может быть трудно сделать вывод о том, что исследуемый препарат безопасен с небольшим профилем неблагоприятных событий, хотя была относительно низкая частота зарегистрированных побочных эффектов. Особую озабоченность у врачей в Африке может представлять повышенный риск развития ангио-отечности21 и смертности22 с эналаприлом у афро-американцев по сравнению с белыми, предполагая, что могут быть расовые различия в склонности к ангио-отеку с использованием ингибиторов АПФ. В исследовании ASTRAL частота ангио-отека, связанного с ингибитором АПФ, составила 0,45%, что близко аппроксимирует заболеваемость, описанную в исследовании HOPE.19

Одним из ограничений исследования ASTRAL была невозможность измерить или документировать изменения в электролитах сыворотки и некоторых метаболических параметрах, таких как натрий, калий, мочевая кислота и глюкоза, на которые, как известно, влияют тиазидные диуретики. Современная тенденция заключается в том, чтобы рекомендовать HCTZ с низкой дозой (12,5 мг), чтобы избежать этих метаболических осложнений, и это было включено в последние рекомендации.23 Однако HCTZ 12,5 мг в качестве монотерапии никогда не показывали, чтобы улучшить результаты и имеет очень слабую анти- -гипертензивная активность у африканских пациентов.16 Более высокая доза HCTZ (25 мг) обеспечивает более эффективную антигипертензивную активность, особенно в сочетании с ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы.

Есть также проблемы, особенно в отношении увеличения числа случаев нового диабета с более высокой дозой. Это спорная тема, но в большом исследовании результатов никогда не было показано, что диабет, вызванный новым началом, ухудшает результаты.24 Хотя в этом исследовании не было измерения уровня глюкозы в крови, не было выявлено случаев новообразованного диабета.

Несколько пациентов титровали вверх до рамиприла 10 мг / HCTZ 50 мг для лучшего контроля АД, и хотя никаких значительных побочных эффектов не сообщалось, это вызывает некоторую озабоченность по поводу оценки эффективности препарата против его потенциальных побочных эффектов, особенно дисбалансов электролитов. Хотя эта высокая доза HCTZ использовалась в основных исследованиях результатов, мы предпочли бы рекомендовать добавление альтернативных антигипертензивных средств для достижения контроля АД до получения дополнительной информации о безопасности. В этом исследовании большинство пациентов не нуждались в более чем 25 мг HCTZ в комбинации с фиксированной дозой для достижения контроля АД.

Фиксированная комбинация рамиприла / HCTZ — эффективный, переносимый антигипертензивный агент с хорошим профилем безопасности, который может использоваться для контроля АД у черных африканцев. Эта комбинация может быть более эффективной у пациентов, не страдающих диабетом, чем у пациентов с сахарным диабетом. Расширенное исследование с этой комбинацией по-прежнему необходимо для оценки его долгосрочной эффективности и безопасности.

Преимущества использования фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов в клинической практике » Библиотека врача

В статье рассматриваются основные проблемы лекарственной терапии пациентов с артериальной гипертонией (АГ) на современном этапе развития гипертензиологии: обширная коморбидность, вынужденная полипрагмазия, лекарственные взаимодействия, низкая приверженность лечению. Подчеркивается важная роль применения комбинированной терапии и особенно фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов (АГП) в решении важных вопросов эффективной и безопасной антигипертензивной терапии, в том числе у больных АГ с сопутствующей патологией. Особое внимание уделяется одной из наиболее рациональных фиксированных комбинаций АГП – сочетанию ингибитора АПФ и дигидропиридинового антагониста кальция. Приводятся данные о результатах клинических исследований (рандомизированных, проспективных и ретроспективных наблюдательных, данные регистров пациентов с АГ) по оценке эффективности и безопасности терапии фиксированными комбинациями АГП, а также изучению различных аспектов приверженности пациентов лечению.

ВВЕДЕНИЕ

В течение последних десятилетий сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смерти во многих странах мира, а артериальная гипертония (АГ) – наиболее распространенным ССЗ и одним из основных факторов риска кардиоваскулярной патологии. Несмотря на многолетний опыт изучения вопросов, касающихся лечения АГ, исследований различных антигипертензивных препаратов (АГП) и схем лечения ими, актуальность проблемы эффективной и безопасной антигипертензивной терапии (АГТ) остается высокой, приобретая все новые грани. В связи с увеличением продолжительности жизни, «портрет» пациента с АГ в настоящее время отличается весьма обширной коморбидностью, характеризующейся наличием множества факторов риска различных патологических состояний, целого ряда сопутствующих заболеваний, нередко отягощающих течение друг друга и осложняющих подбор эффективной и безопасной терапии в каждом конкретном случае. Таким образом, перед лечащим врачом встает сложная задача достижения основных целей АГТ: улучшение прогноза заболевания и жизни пациента, а также повышение качества жизни больного при строгой необходимости как учета противопоказаний к назначению АГП (например, по причине коморбидных состояний), так и коррекции имеющихся у пациента факторов риска. Неизбежным следствием решения данной задачи является вынужденная полипрагмазия, в свою очередь, нередко повышающая риск лекарственных взаимодействий и возникновения нежелательных явлений фармакотерапии, ухудшающая приверженность пациентов выполнению врачебных рекомендаций.

Реалии современной гипертензиологии таковы, что у большинства больных АГ монотерапия оказывается неэффективной, в связи с чем им требуется назначение комбинированной АГТ. Согласно клиническим рекомендациям по АГ Европейского общества по гипертонии и Европейского кардиологического общества, пациентам с АГ и высоким начальным уровнем артериального давления (АД) и/или высоким сердечно-сосудистым риском АГТ следует начинать сразу с комбинации двух АГП (класс рекомендаций IIB, уровень доказанности С) [1].

Таким образом, на чашах весов оказываются, с одной стороны, необходимость назначения нескольких лекарственных препаратов для достижений основных целей лечения, с другой – сложности, связанные с проблемой полипрагмазии: снижение безопасности лекарственной терапии и ухудшение приверженности к ней пациентов.

Одним из наиболее эффективных способов решения данной проблемы при лечении АГ является использование рациональных комбинаций АГП, каждый из которых в случае ССЗ, как правило, оказывает многоцелевое (мультитаргетное) воздействие.

КОМБИНИРОВАННАЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ

Комбинированная АГТ имеет целый ряд неоспоримых преимуществ: потенцирование антигипертензивного эффекта за счет влияния АГП различных классов на разные звенья патогенеза АГ, торможение контррегуляторных механизмов, которые практически всегда запускаются на начальном этапе назначения АГП и приводят к снижению их эффективности. Еще одним достоинством комбинированной АГТ является уменьшение частоты побочных реакций и улучшение переносимости лечения. Известно, что с увеличением дозы препарата происходит усиление не только его терапевтического эффекта, но и существенно возрастает риск побочных явлений. Поэтому лекарственное средство, назначенное в низких дозах, значительно реже вызывает нежелательные побочные реакции, чем назначаемое в субмаксимальных и максимальных дозах. Назначение комбинированной терапии позволяет использовать АГП в более низких дозах, чем требуется при монотерапии. Кроме того, при грамотном подборе препаратов для совместного применения одно из лекарств в комбинации «противостоит» побочным эффектам другого, и наоборот, что приводит к снижению риска развития нежелательных явлений. Признанным считается и тот факт, что комбинированная терапия наиболее эффективно предотвращает поражение органов-мишеней и приводит к уменьшению числа сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов с АГ [2].

Следует подчеркнуть, что перечисленные преимущества комбинированной АГТ, заключающиеся в усилении антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь так называемым рациональным комбинациям АГП: антагонистов кальция (АК) с диуретиками, ингибиторами АПФ (иАПФ) или блокаторами рецепторов к ангиотензину II (БРА), диуретиков с иАПФ или БРА [1].

Комбинация иАПФ и АК, обладающая выраженным антигипертензиным (за счет взаимного потенцирования данного эффекта компонентов комбинации) и органопротективным действием, являющаяся метаболически нейтральной, признана на сегодняшний день одной из наиболее оптимальных. Большой вклад в лидирующую позицию данной комбинации внесли результаты исследования ASCOT-BPLA, которые продемонстрировали, что в сравнении с комбинацией β-адреноблокатора и диуретика при одинаковом снижении АД влияние на конечные точки оказалось лучше при использовании комбинации иАПФ и АК. К тому же в случае комбинации иАПФ и АК было отмечено уменьшение числа новых случаев сахарного диабета (СД) 2 типа на 32% [3]. Дополнительный вклад в упрочнение ведущей позиции комбинации иАПФ с АК внесли результаты исследования ACCOMPLISH, выявившие значительное превосходство данной комбинации над другой рациональной комбинацией – на уровень АД было обнаружено значимо более выраженное снижение риска (на 20%) СС) в группе, получавшей терапию комбинацией иАПФ и АК, в связи с чем исследование было завершено досрочно [4]. Результаты данного исследования отмечены в клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов, где подчеркивается, что каких-либо различий между АК и диуретиком, входящими в состав изучаемых комбинаций (иАПФ был одинаковым в обеих комбинациях) ранее выявлено не было, а обнаруженный эффект (снижение риска ССО) отмечается только при использовании комбинации иАПФ и АК [1].

По данным крупных российских фармакоэпидемиологических исследований, иАПФ уже многие годы прочно удерживают первое место по частоте их назначения практическими врачами при лечении пациентов с АГ [5–7].

Среди препаратов иАПФ наибольшей популярностью у российских врачей пользуется . Ингибитор АПФ назначается существенно реже по сравнению с другими представителями класса, хотя доказательная база значительно превосходит таковую многих других иАПФ [5–7]. Результатами многочисленных исследований подтверждена эффективность и высокая безопасность препарата при лечении пациентов с АГ, в том числе при различной сопутствующей патологии [8–11]. Кроме того, по результатам исследования НОРЕ (The Heart Outcomes Prevention Evaluation study) было выявлено, что по сравнению с плацебо на 26% снижает риск сердечно-сосудистой смерти, на 20% – острого инфаркта миокарда; на 32% –мозгового инсульта; риск смерти от любых причин — на 16% (p=0,005), реваскуляризации – на 15% (p=0,002), остановки сердца – на 37% (p=0,03), сердечной недостаточности – на 23% (p

– один из наиболее изученных и широко применяемых в клинической практике АК дигидропиридинового ряда. Это утверждение основано на большой доказательной базе препарата – результатах крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) с . С 1992 г. используется в качестве высокоэффективного антигипертензивного и антиангинального препарата. Дополнительными преимуществами являются доказанная антиатеросклеротическая эффективность препарата, способность благоприятно влиять на агрегацию тромбоцитов, метаболическая нейтральность, возможность использования у беременных. Препараты входят в первую десятку (в 2016 г. заняли 6 место) среди наиболее часто назначаемых лекарственных средств в США [13].

Несмотря на убедительность данных о высокой эффективности комбинации иАПФ и АК у больных АГ, результаты целого ряда российских фармакоэпидемиологических исследований и регистров свидетельствуют о достаточно низкой популярности этой комбинации у практических врачей в нашей стране: так, по результатам исследования ПИФАГОР частота назначения комбинации иАПФ и АК составила лишь 19%, уступая комбинациям иАПФ и диуретика (32%) и β-адреноблокатора с диуретиком (26%). По данным амбулаторных регистров РЕКВАЗА и ПРОФИЛЬ, комбинация иАПФ и АК была назначена больным АГ в 11,2 и 12,0% случаев соответственно. [7, 14].

Существуют два основных варианта применения комбинированной АГТ: использование фиксированных комбинаций, компоненты которых в определенных дозировках включены в состав одной таблетки, и свободные комбинации, каждый компонент которых представляет собой отдельную таблетку (или другую лекарственную форму). К явному преимуществу фиксированных комбинаций относится то, что они заведомо являются рациональными, что минимизирует врачебные ошибки при назначении АГТ. Использование фиксированных комбинаций позволяет уменьшить число принимаемых таблеток, что нередко способствует повышению приверженности пациентов лечению. Цена фиксированной комбинации, как правило, ниже стоимости двух отдельных АГП того же производителя. К недостаткам фиксированных комбинаций АГП относится сложность раздельного титрования доз входящих в их состав компонентов, однако данная проблема, как правило, решается путем выпуска таких препаратов с разными дозами АГП-компонентов [1, 2].

ИССЛЕДОВАНИЯ КОМБИНАЦИИ И ПРИ АГ

Учитывая отраженные в клинических рекомендациях по лечению АГ предпочтения в выборе того или иного АГП, показаниями для преимущественного назначения комбинации и при АГ являются следующие клинические ситуации: гипертрофия левого желудочка, асимптоматический атеросклероз, заболевания периферических артерий, перенесенный мозговой инсульт, перенесенный инфаркт миокарда, наличие стенокардии напряжения, метаболического синдрома, СД, микроальбуминурии, протеинурии. Особо следует подчеркнуть, что по результатам РКИ оба компонента комбинации – и – улучшают прогноз у больных АГ и высоким риском ССО, что подводит устойчивую доказательную базу для применения данной комбинации у таких пациентов.

Эффективность, безопасность, высокая приверженность больных лечению фиксированной комбинацией и подтверждаются результатами целого ряда клинических исследований, проведенных как в России, так и за рубежом.

Так, результаты РКИ ATAR (Assessment of combination Therapy of Amlodipine/Ramipril) подтвердили более высокую антигипертензивную эффективность комбинации и по сравнению с монотерапией [16].

Следует отметить, что хотя РКИ занимают наивысшую ступень в иерархии доказательной медицины, целый ряд ограничений, характерных для них (жесткие критерии включения/исключения, как правило, небольшая продолжительность, включение только высоко приверженных лечению пациентов), приводят к дефициту информации по эффективности и безопасности лечения у разных категорий больных при длительном применении лекарственных препаратов. РКИ не позволяют в полной мере отследить и переносимость препарата. Восполнить образовавшийся информационный пробел помогают наблюдательные (неинтервенционные) исследования или регистры, позволяющие выявить дополнительные свойства препарата или взаимодействия с другими лекарственными средствами при назначении более широкому контингенту населения [17]. Наблюдательные исследования и регистры наиболее полно отражают данные реальной клинической практики, а также позволяют оценить приверженность соблюдению врачебных рекомендаций и лечению.

В открытом проспективном неинтервенционном венгерском исследовании RAMONA более 9000 пациентов в течение 4 месяцев принимали АГП фиксированной комбинации и в различных дозировках. Результаты исследования продемонстрировали высокую антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость препарата, его выраженный органопротективный эффект. [18]. В подисследовании RAMONA более подробно изучались эффекты фиксированной комбинации и у 6423 больных СД 2 типа. Было установлено, что прием исследуемого АГП приводит к достижению целевого уровня АД у 70% пациентов c СД, у которых ранее его достичь не удавалось, при этом были обнаружены положительные изменения метаболических показателей: снижение гликемии, уровней гликированного гемоглобина, общего холестерина, и холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, мочевой кислоты [19]. В другом исследовании венгерских авторов изучалась приверженность (устойчивость, persistence) АГТ в течение года при назначении фиксированной комбинации и (ее получали 10449 пациентов с АГ) и свободной комбинации этих же препаратов (ими лечились 20096 больных АГ). Результаты данного ретроспективного анализа показали, что использование фиксированной комбинации выбранных АГП способствует повышению приверженности пациентов лечению в 2 раза [20]. Аналогичные данные были получены и при ретроспективном сравнении приверженности продолжительному (в течение года) лечению комбинациями АГП: и или и . Через 1 год терапию иАПФ с диуретиком продолжили принимать только 29%, в то время как комбинацию иАПФ с АК – 54% больных АГ (отношение рисков 2,3; 95% доверительный интервал 2,246; 2,392) [21].

Различные аспекты АГТ фиксированной комбинацией и (в России это единственная комбинация – препарат Эгипрес®, ЭГИС), в том числе вопросы приверженности данному лечению пациентов с АГ и сопутствующей патологией – метаболическим синдромом, хронической обструктивной болезнью легких – исследовались в российских проспективных наблюдательных программах ГРАНАТ-1 и ГРАНАТ-2 [22, 23].

Результаты обеих программ подтвердили высокую антигипертензивную эффективность комбинированного препарата с быстрым (в течение первых 4 недель) достижением эффекта у большинства больных: в исследованиях ГРАНАТ-1 и ГРАНАТ-2 целевой уровень АД был достигнут у 91 и 100% больных АГ соответственно. Использование фиксированной комбинации, назначаемой один раз в день и позволяющее уменьшить общее количество принимаемых пациентами таблеток, способствовало и значительному повышению приверженности больных лечению. В обеих программах отмечалось трехкратное увеличение числа абсолютно приверженных (согласно результатам теста Мориски-Грина) пациентов к моменту завершения исследований. Следует отметить редкое возникновение побочных эффектов при лечении данной фиксированной комбинацией (3-4% случаев), что, безусловно, также способствовало повышению приверженности больных рекомендованной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В современную эру «вынужденной» полипрагмазии при лечении больных хроническими заболеваниями, в том числе, АГ, и признанном факте, что низкая приверженность лечению является независимым фактором риска у таких пациентов, ухудшающим прогноз заболевания и жизни, применение фиксированных комбинаций лекарственных препаратов приобретает все более высокую значимость.

Фиксированные комбинации ингибитора АПФ и , обладающие всеми преимуществами обоих компонентов, входящих в его состав, и всеми достоинствами комбинированных препаратов – более высокими показателями эффективности и безопасности по сравнению с монотерапией, лучшей приверженностью пациентов лечению – являются оптимальным выбором при лечении больных АГ, в т. ч. при наличии различных коморбидных состояний.

1. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2013;34:2159-219.
2. Lukina Y.V., Martsevich S.Y. Сombination therapy of hypertension — a reliable way to target achieve. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2010;6(6):859-864. Russian: Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю. Комбинированная терапия артериальной гипертонии – надежный путь достижения цели. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010;6(4):859-64.
3. Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R., Wedel H., Beevers D.G., Caulfield M., Collins R., Kjeldsen S.E., Kristinsson A., McInnes G.T., Mehlsen J., Nieminen M., O’Brien E., Ostergren J.; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:895–906.
4. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L., Dahlof B., Pitt B., Shi V., Hester A., Gupte J., Gatlin M., Velazquez E.J. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2008;359:2417-28.
5. Oganov R.G., Pogosova G.V., Koltunov I.E., et al. RELIFE — Regular Treatment and Prophylaxis — the Key to Improving the Situation of Cardiovascular Diseases in Russia: the Results of a Russian Multicenter Study. Part III. Cardiology. 2008;48(4):46- 53. Russian: Оганов Р.Г., Погосова Г.В., Колтунов И.Е. и др. РЕЛИФ – РЕгулярное Лечение И проФилактика – ключ к улучшению ситуации сердечно-сосудистыми заболеваниями в России: результаты российского многоцентрового исследования. Часть III. Кардиология. 2008;48(4):46-53.
6. Kontsevaya A.V., Romanenko T.S., Vygodin V.A., Fitilev S.B. Рharmacoepidemiology and the efficacy of antihypertensive treatment in real-life practice of the cardiology referral clinic. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2015;11(1):8-17. Russian: Концевая А.В., Романенко Т.С., Выгодин В.А., Фитилев С.Б. Фармакоэпидемиология и эффективность антигипертензивной терапии в реальной практике специализированного кардиологического учреждения. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2015;11(1):8-17.
7. Leonova M.L., Shteinberg L.L., Belousov Yu.B. and a group of researchers. Pharmacoepidemiology of arterial hypertension in Russia: an analysis of physicians’ adherence (based on the results of the PIFAGOR IV study). Systemic hypertension. 2015;1:19-25. Russian: Леонова М.Л., Штейнберг Л.Л., Белоусов Ю.Б. и группа исследователей. Фармакоэпидемиология артериальной гипертонии в России: анализ приверженности врачей (по результатам исследования ПИФАГОР IV). Системные гипертензии. 2015;1:19-25.
8. Kaplan N.M. The CARE Study: a postmarketing evaluation of ramipril in 11,100 patients. The Clinical Altace Real-World Efficacy (CARE) Investigators. Clin. Ther. 1996;18(4):658-70.
9. Marre M., Lievre M., Chatellier G., Mann J.F., Passa P., Ménard J.; DIABHYCAR Study Investigators. Effects of low dose ramipril on cardiovascular and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and raised excretion of urinary albumin: randomised, double blind, placebo controlled trial (the DIABHYCAR study). BMJ. 2004;328(7438):495.
10. Dalla Vestra M., Pozza G., Mosca A., Grazioli V., Lapolla A., Fioretto P., Crepaldi G. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive Type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL study (diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina). Diabetes Nutr. Metab. 2004;17(5):259–66.
11. Agabiti-Rosei E., Ambrosioni E., Dal Palù C., Muiesan M.L., Zanchetti A. ACE inhibitor ramipril is more effective than the beta-blocker atenolol in reducing left ventricular mass in hypertension. Results of the RACE (RAmipril Cardioprotective Evaluation) study. J. Hypertens. 1995;13(11):1325-34.
12. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators, Yusuf S., Sleight P., Pogue J., Bosch J., Davies R., Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med. 2000;342(3):145-53.
13. The top 50 prescription drugs filled in the U.S. Consumers, Drugs, Healthcare Professionals, Industry News. Jun 16, 2016. Available at https://www.lowestmed.com/top-50-prescription-drugs-filled/
14. Martsevich S.Y., Lukina Y.V., Zagrebelnyy A.V., Loukianov M.M., Vorobyev A.N., Pravkina E.A., Myasnikova N.O. Combined antihypertensive therapy in real clinical practice. focus on fixed combinations of antihypertensive drugs (According to the Data of Outpatient Registries RECVASA and PROFILE). Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2017;13(3):323-9. Russian: Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В., Загребельный А.В., Лукьянов М.М., Воробьев А.Н., Правкина Е.А., Мясникова Н.О. Комбинированная антигипертензивная терапия в реальной клинической практике. фокус на фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов (по данным амбулаторных регистров РЕКВАЗА и ПРОФИЛЬ). Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2017;13(3):323-9.
15. Miranda R.D., Mion D. Jr, Rocha J.C., Kohlmann O. Jr, Gomes M.A., Saraiva J.F., Amodeo C., Filho B.L. An 18-week, prospective, randomized, double-blind, multicenter study of amlodipine/ramipril combination versus amlodipine monotherapy in the treatment of hypertension: the assessment of combination therapy of amlodipine/ramipril (ATAR) study. Clin. Ther. 2008;30(9):1618-28.
16. Lauer M.S., D’Agostino R.B. Sr. The randomized registry trial—the next disruptive technology in clinical research? N. Engl. J. Med. 2013;369(17):1579-81.
17. Tomcsányi J. Monitoring of the blood pressure lowering effectiveness of ramipril-amlodipine fixed combination – a non-interventional trial (RAMONA study). Abstract in engl.
18. Simonyi G. Benefits of Fixed Dose Combination of Ramipril/Amlodipine in Hypertensive Diabetic Patients: A Subgroup Analysis of RAMONA Trial. Chin. Med. J. 2016;129(10):1224-8.
19. Simonyi G., Ferenci T. Medication adherence with the fixed combination of ramipril and amlodipine. Orv. Hetil. 2014;155(47):1882-8.
20. Simonyi G., Ferenci T., Alfoldi S., Farsang C. Ramipril + amlodipine and ramipril + hydrochlorothiazide fixed-dose combinations in relation to patient adherence. J. Int. Med. Res. 2016;44(5):1087-91
21. Martsevich S.Y., Lukina Yu.V., Kutishenko N.P., et al. Study of adherence to therapy in patients with metabolic syndrome with the example of a new combination antihypertensive drug ramipril and amlodipine (based on the results of the observational study “GRANAT-1.” Cardiovascular therapy and prevention. 2017;16 (1):67-73. Russian. Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В., Кутишенко Н.П. и др. Изучение приверженности к терапии у пациентов с метаболическим синдромом на примере нового комбинированного антигипертензивного препарата рамиприла и амлодипина (по результатам наблюдательного исследования «ГРАНАТ-1». Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017;16(1):67-73.
22. Martsevich S.Y., Lukina Yu.V., Kutishenko NP, et al. Study of tolerability parameters and adherence to therapy in patients with chronic obstructive pulmonary disease and arterial hypertension in the context of treatment with a fixed combination of ramipril and amlodipine (based on the results of the observational study “GRANAT-2”). Rational pharmacotherapy in cardiology 2017, 132 (2): 229-237. Russian: Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В., Кутишенко Н.П. и др. Изучение параметров переносимости и приверженности к терапии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертонией на фоне лечения фиксированной комбинацией рамиприла и амлодипина (по результатам наблюдательного исследования «ГРАНАТ-2»). Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2017;132(2):229-37.

Юлия Владимировна Лукина, к.м.н., в.н.с. отдела профилактической фармакотерапии Национального медицинского исследовательского центра профилактической медицины. Адрес: 109990, Москва, Петроверигский пер., 10. E-mail: [email protected]

Тиазидсодержащие антигипертензивные комбинации: миссия выполнима | Недогода С.В.

В последние 2–3 года появились зарубежные [46,50, 55,56,62,66] и отечественные [15] публикации, ка­сающиеся спорных аспектов применения тиазидных диуретиков как при монотерапии, так и при комбинированной терапии артериальной гипертензии (АГ). В этой свя­зи чрезвычайно важно для практического врача по­нять оптимальный алгоритм их дифференцированного применения. Но прежде всего необходимо ответить на ряд ключевых вопросов, возникших в отношении тиазидных диуретиков и тиазидсодержащих комбинаций.

Почему оказались скомпроментированными тиазидсодержащие комбинации?
Наиболее серьезную лепту в этот процесс внесло исследование ASCOT (Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), которое убедительно показало, что комбинация амлодипин + периндоприл оказалась гораздо эф­фективнее, чем комбинация атенолол + бендрофлуметиазид как по влиянию на жесткие и суррогатные ко­нечные точки, так и на метаболические параметры у боль­ных АГ с высоким риском сердечно–сосудистых ослож­нений. Частота побочных эффектов у пациентов, по­лучавших амлодипин + перин­доприл, также была су­щественно меньше.
Одним из «уязвимых» мест исследования является то, что в качестве комбинации сравнения против препаратов – лидеров в своих классах – амлодипина и периндоприла были взяты активно критикуемые в последнее время атенолол и тиазидный диуретик, то есть заведомые «аутсайдеры». После публикации мета–анализов по применению атенолола и b–адреноблокаторов [5–7] и обзора G. Bakris с соавт. по тиазидным диуретикам [4] можно предположить, что произошло суммирование их негативных метаболических эффектов. Еще одной проблемой ASCOT стало различие между группами в уровне систолического АД, которое было на 2,7 мм рт.ст. выше в группе на тиазидсодержащей комбинации, что могло обусловить разницу в частоте развития осложнений ИБС, равную 4–8%, и в частоте развития инсультов, равную 11–14%, а по данным обсервационных исследований – 8 и 11% соответственно [24,25]. Но самое главное заключается в том, что в этом исследовании около трети пациентов имели сахарный диабет 2 типа, микроальбуминурию и поражение органов–ми­шеней, то есть пациенты страдали осложненной АГ с поражением ор­га­нов–ми­ше­ней. Но у таких больных современные ре­ко­мендации по комбинированной антигипертензивной терапии как раз и не рекомендуют использовать сочетание b–адрено­блокатора и тиазидных диуретиков.
Исследование ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascu­lar events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) стало первым исследованием, в котором сравнивалось влияние двух режимов комбинированной терапии на «жесткие» конечные точки у 11 462 больных с АГ высокого риска (у 60% больных имелся сахарный диабет, у 46% – ИБС, у 13% – инсульт в анамнезе, средний возраст 68 лет, у 50% – ожирение со средним значением индекса массы тела 31 кг/м2 и уровнем глюкозы крови 7 ммоль/л) – ингибитора АПФ беназеприла с амлодипином либо с тиазидным диуретиком гидрохлортиазидом [5].
Когда были представлены данные о динамике АД в ходе лечения по сравнению с исходными показателями, оказалось, что при переводе больных на фиксированную комбинацию лекарственных препаратов существенно улучшился контроль АД. Было продемонстрировано преимущество фиксированных комбинаций по сравнению с приемом препаратов по отдельности. Результаты ACCOMPLISH показывают, что через 6 месяцев лечения обе комбинации позволяют увеличить число пациентов с целевым уровнем АД (
Через 3 года это исследование было прекращено досрочно, поскольку были получены четкие доказательства более высокой эффективности комбинации антагониста кальция с ингибитором АПФ. При одинаковом контроле за АД (разница составила 0,7 мм рт.ст.) применение фиксированной комбинации иАПФ + антагонист кальциевых каналов (АК) по сравнению с иАПФ + диуретик у пациентов с АГ высокого риска через 39 мес. лечения на 20% снижало сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность (р=0,0002) и на 20% – сердечно–сосу­дистую смертность + инфаркт миокарда + инсульт (р=0,007). При этом не было получено достоверных различий в действии иАПФ + АК по сравнению с иАПФ + диуретик на сердечно–сосудистую смертность (risk ratio – RR – 0,81; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,62–1,06), нефатальный инфаркт миокарда (RR 0,81; 95% ДИ 0,63–1,05) и инсульт (RR 0,87; 95% ДИ 0,67–1,13), госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии (RR 0,74; 95% ДИ 0,49–1,11) и общую смертность (RR 0,90; 95% ДИ 0,75–1,08).
Анализ демографических характеристик участников исследования показывает, что это были не только пациенты из группы высокого риска, но и с выраженными метаболическими нарушениями (каждый второй пациент имел ожирение и сахарный диабет 2 типа), что ставит тиазидсодержащую комбинацию в заведомо невыгодное положение. Кроме этого, 60% пациентов в группе, принимавшей диуретик уже через 6 месяцев от начала лечения, получали 25 мг гидрохлортиазида (ГХТЗ) в сутки. Итоги исследования ACCOMPLISH не выглядят сенсацией в свете исследования STAR (The Study of Trandalo­pril/Verapamil SR And Insulin Resistance) [6].
В исследовании STAR было установлено, что применение на протяжении 1 года комбинации лозартан + ГХТЗ (100 мг/25 мг) усугубляет нарушение толерантности к глюкозе и повышает уровень гликированного гемоглобина у 240 больных с АГ и метаболическим синдромом (средний ИМТ в ис­сле­довании был >33 кг/м2) в отличие от комбинации трандолаприл + верапамил SR (4 мг/240 мг). Обращает на себя внимание, что в этом исследовании использовалась высокая доза ГХТЗ в комбинации, которая никак не может рассматриваться, как метаболически нейтральная.
Общей закономерностью, выявленной в исследованиях ACCOMPLISH и STAR, было неблагопритяное влияние тиазидсодержащей комбинации на уровень калия крови. Так, в первом из них частота гипокалиемии со­ста­вила в группе без тиазидных диуретиков 0,1%, а при их использовании 0,3%; p
Итак, результаты ряда клинических исследований свидетельствуют о том, что комбинации, содержащие тиазидный диуретик (особенно в дозе выше 12,5 мг для гидрохлортиазида), у «проблемных» больных с АГ (с сахарным диабетом и метаболическим синдромом) должны использоваться, по крайней мере, с очень большой осторожностью. Еще одна важная ремарка – на се­годняшний день нет крупных исследований с негативными метаболическими последствиями применения 12,5 мг ГХТЗ в комбинации с иАПФ или АРАII.
Вопрос о том, почему сегодня стали широко критиковаться тиазидные диуретики, не так прост, как кажется на первый взгляд. Ответ, лежащий на поверхности – негативные метаболические причины (повышение уровня глюкозы и снижения уровня калия крови) при терапии тиазидными диуретиками. Но вполне может быть, что более важным является то, что положительный эффект применения классических тиазидных диуретиков при АГ связан только с их гемодинамическим действием, а плейо­тропные и иные системные эффекты, присущие другим классам антигипертензивных препаратов, отсутствуют. Но тогда при их комбинации с иАПФ и АРАII этот недостаток исчезает, а синергизм гипотензивного действия остается.
Если тиазидные диуретики действительно настолько плохи с точки зрения их метаболической безопасности, то, может быть, проще обойтись без них или заменить их на другой класс антигипертензивных препаратов?
Ответ на этот вопрос вполне очевиден – современное и эффективное лечение пациентов с АГ без диуретиков вообще и тиазидных диуретиков, в частности, не­возможно. 60 лет назад I.H. PAGE (Pathogenesis of arterial hypertension. JAMA, 1949, 140: 451–457) предложил мозаичную модель АГ (рис. 1).
Совершенно очевидно, что, кроме диуретиков, благоприятно воздействовать на повышение объема жидкости никакой другой класс антигипертензивных препаратов не может. Автор «мозаичной» теории писал, что «мозаика никогда не бывает застывшей. Ее составляющие постоянно меняются как в калейдоскопе, трансформируясь из одной в другую». И это еще больше усиливает позиции диуретиков при комбинированной терапии, так как без них в полной мере реализуется несостоятельность одностороннего подхода к решению многомерной проблемы АГ.
Комбинация ингибитор АПФ + тиазидный диуретик считается одной из самых оптимальных, поскольку позволяет не только добиться усиления гипотензивного эффекта за счет синергизма действия отдельных ее компонентов, но и блокировать “контррегуляторные” механизмы подъема АД, а именно – избежать активации ренин–ангиотензин–альдостероновой системы в ответ на увеличение диуреза [15,17,30,33,40,48]. Кроме это­го, иАПФ в значительной мере нивелируют побочные эф­фекты гидрохлортиазида – отрицательное влияние на уровень глюкозы и калия крови.
Антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ связан прежде всего с уменьшением продукции ангиотензина II. Поэтому они наиболее эффективны у пациентов с повышенной активностью ренин–ангиотензиновой сис­те­мы. Диуретики за счет мочегонного и вазодилатирующего действия, наоборот, активируют ренин–ангио­тен­зиновую систему, что создает оптимальные условия для реализации гуморальных эффектов ингибиторов АПФ. По­этому эта комбинация эффективна не только у пациен­тов с высокой активностью ренин–ангио­тен­зиновой сис­темы, но и у пациентов с нормо– и гипорениновой фор­мами АГ [7,14,64,65].
Кроме этого, эффективность тиазидных диуретиков в достижении целевого АД при монотерапии не хуже, чем у «новых» классов антигипертензивных средств (рис. 2), а частота отмены диуретиков из–за развития по­бочных эффектов (в том числе и лабораторных нарушений) составляет 2,3% против 3,3% на иАПФ и 2,2% на антагонистах кальция (по данным исследований ALLHAT и ANBP2). Добавление к тиазидному диуретику иАПФ в большей степени, чем амилорид, повышает уровень калия [23].
Но самое главное состоит в том, что без тиазидных диуретиков достижение целевого АД становится проблематичным. Так, комбинация двух и более препаратов в исследовании ALLHAT для достижения АД
Более того, именно использование тиазидного диуретика в комбинации обеспечивает наибольший успех (рис. 5).
Какие отличия существуют при использовании тиазидных диуретиков в качестве монотерапии и в комбинации?
Главное отличие при использовании тиазидных диуретиков в комбинации позволяет достичь целевого уровня АД у 80% пациентов (обычно при добавлении тиазидного диуретика к иАПФ или АРАII удается повысить эффективность антигипертензивной терапии почти в 2 раза и добиться дополнительного снижения АД на 10–20 мм рт.ст.), но при этом частота любых побочных эффектов на комбинации составляет всего 7,5% против 5,2% на монотерапии каждой из составляющих комбинаций, а переносимость комбинации лучше, чем монотерапии [3].
Весьма показательно в этом плане исследование Shamiss А. и соавт. [57], которые изучили влияние эналаприла и его комбинации с ГХТЗ на чувствительность к инсулину и на липидный спектр у больных с АГ и сахарным диабетом 2 типа. Ока­за­лось, что на фоне приема эналаприла уменьшалось со­держание гликозилированного гемоглобина, снижалась инсулинорезистентность и улучшался липидный спектр, а после добавления к терапии тиазидного диуретика су­щественных изменений изучаемых показателей не выявили.
В других исследованиях было показано, что на комбинации лозартана и ГХТЗ не наблюдается повышения уровня мочевой кислоты (в отличие от монотерапии тиазидным диуретиком) [34,51,53,58].
Рost hoc анализ результатов HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) показал, что на фоне применения рамиприла частота гипокалиемии существенно ниже, в том числе и при его сочетании с тиазидными диуретиками – 3,86% против 5,95% без рамиприла (p=0,07). Сходные результаты были получены и на комбинации тиазидных диуретиков с другими иАПФ и АРА II.
В целом частота побочных эффектов на тиазидсодержащих комбинациях не намного выше, чем на плацебо. Например, валсартан+ГХТЗ вызывает гипокалиемию у 3,7% против 3,1% на плацебо.
В фиксированных комбинациях используются оп­тимальные, специально подобранные дозы препаратов, обеспечивающие максимум гипотензивного эф­фекта при минимальной частоте побочных эффектов [11–13,16,19,21,24,29,42,45,47,59,67,69,70].
Сегодня становится все более очевидным, что фиксированные комбинации имеют преимущества перед произвольными сочетаниями антигипертензивных препаратов как по гипотензивной эффективности, так и по метаболической безопасности. Так, начиная с одной из первых комбинаций иАПФ и тиазидного диуретика, проводился целенаправленный поиск оптимальных доз эналаприла и гидрохлортиазида. Как видно из представленных данных (рис. 6–9), увеличение дозы эналаприла с 20 до 40 мг не приводит к усилению гипотензивного эффекта. Поэтому антигипертензивную активность 20 мг эналаприла можно считать максимальной. Удвоение дозы ГХТЗ свыше 25 мг также не сопровождается появлением более выраженного гипотензивного действия. В проведенном нами исследовании ДОГМА (ДОстижение целевоГо уровня АД у больных АГ с использованиеМ ЭНАП HЛ20), включившем 200 больных с АГ I–III степени, у которых предшествующая монотерапия оказалась неэффективной, сравнивалась эффективность и безопасность фиксированной комбинации ЭНАП HЛ20 (эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг) с произвольной комбинированной терапией, включавшей не менее двух препаратов. Результаты проведенного исследования однозначно свидетельствуют о явном преимуществе фиксированной комбинации ЭНАП HЛ20 перед произвольными антигипертензивными комбинациями при достижении целевого АД.
На комбинации ЭНАП HЛ20 удалось достичь целевого АД достоверно чаще как в целом по группе (78,4% в группе Энап НЛ20 против 66,3%), так и у «проблемных» пациентов с артериальной гипертензией: у пациентов с сахарным диабетом, с метаболическим синдромом, с микроальбуминурией (рис.10).
Более того, произвольные антигипертензивные комбинации оказывали более выраженное негативное влияние на уровень мочевой кислоты, креатинина, глюкозы и калия крови, чем ЭНАП HЛ20. Вероятно, это мож­но объяснить тем, что в группе на произвольных комбина­циях тиазидные диуретики использовались в 57% случаев, а их средняя доза составила 20,4±3,2 мг/сут., что существенно больше, чем в ЭНАП HЛ20. При этом в ряде случаев они вообще входили в состав «нерациональных» комбинаций антигипертензивных средств.
Что же делать практическому врачу?
Европейское общество по АГ [63] дало четкие рекомендации по дифференцированному применению тиазидсодержащих комбинаций (табл. 1).
Как видно из представленных данных, указанная комбинация показана достаточно широкому кругу пациентов с АГ. Обращает на себя внимание и тот факт, что у «проблемных» пациентов с метаболическими нарушениями (сахарный диабет) она может использоваться только при тройной терапии. Единственно, о чем не­об­хо­димо помнить, так это о том, что на фоне комбинации иАПФ + тиазидные диуретики при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов необходимо мониторировать функцию почек, так как повышается риск их поражения.
В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что главной задачей при лечении пациента с АГ является достижение целевого уровня АД [10,72,73]. Именно снижение АД приводит к уменьшению частоты сердечно–сосудистых заболеваний и смертности. В исследовании HOT впервые был определен так называемый «целевой» уровень АД, т.е. такие цифры АД, при которых риск сердечно–со­судистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт и сердечная недостаточность, сведен к минимуму. Поэтому у больных с АГ и сахарным диабетом и/или нарушением функции почек АД следует снижать ниже уровня 130/80 мм рт.ст., а у всех остальных больных АГ (независимо от возраста, пола, длительности заболевания, исходных цифр АД) – ниже 140/90 мм рт.ст. Такой низкий целевой уровень АД предъявляет особые требования к гипотензивной терапии [54]. И в этом аспекте необходимо реально оценивать возможности монотерапии, которая эффективна не более, чем у половины пациентов даже с умеренным повышением АД в пределах 140–159/90–99 и 160–179/100–109 мм рт.ст. (АГ I–II степени по классификации ВОЗ и ВНОК соответственно). Анализ 119 плацебо–контролируемых исследований показал, что «первый» и «второй» препараты при монотерапии в среднем снижают АД на 7,0/4,1 и 8,1/4,6 мм рт.ст. соответственно по сравнению с 14,6/8,6 мм рт.ст. при совместном назначении.
Опыт крупных клинических исследований показал, что для достижения целевого уровня АД у подавляющего большинства пациентов (ALLHAT – 62%, STOP–Hy­per­ten­sion – 66%, INVEST – 80%, LIFE – 92%) требуется назначение двух и более антигипертензивных препаратов.
Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД была продемонстрирована и в условиях реальной клинической практики. Данные фармакоэпидемиологических исследований показывают, что не менее 2/3 от общего числа пациентов с АГ получают комбинированную антигипертензивную терапию, но несмотря на это у многих из них целевой уровень АД не достигнут [1]. Причем терапия с использованием фиксированных комбинаций фармакоэкономически выглядит наиболее предпочтительной [2]. Ком­би­нированная тиазидсодержащая антигипертензивная терапия позволяет сразу воздействовать на большее ко­личество самых различных звеньев патогенеза АГ (активацию ренин–ан­гио­тен­зин–альдо­стеро­но­вой и задержку жидкости). Кли­ническим следствием этого яв­ляется повышение эффективности ле­чения на 20–30% по сравнению с монотерапией [18,20,28,32,36–38,49, 52]. При этом сокращается вре­мя подбора те­ра­пии и существенно возрастает приверженность пациентов к лечению.
Согласно рекомендациям Европейского общества по АГ комбинация иАПФ + диуретик является комбинацией выбора при сочетании АГ и ХСН.
В настоящее время число комбинаций иАПФ/АРАII + диуретик постоянно растет и в этой связи особую актуальность приобретает вопрос об их сравнительной гипотензивной активности и, похоже, что такие различия существуют [8,9,13,23,25–27,31,39,41,43,44]. Но это уже другой важный и самостоятельный прикладной аспект современной гипертензиологии.
В данной публикации умышленно остался за «скобками» индапамид, потому что его высокая эффективность и метаболическая [4] безо­пасность применения не вызывают вообще никакого сомнения (в том числе и у проблемных пациентов с АГ и сахарным диабетом 2 типа, метаболическим синдромом и у лиц очень пожилого возраста) после опубликования результатов исследований NESTOR, PROGRESS, ADVANCE, HYVET и МИНОТАРВ. Не исключено, что это отличие от тиазидных диуретиков связано не только с большей метаболической нейтральностью индапамида, но и с наличием у него плейотропных эффектов.

Литература
1. Amar J, Vaur L, Perret M et al. Hypertension in high–risk patients: beware of the under use of effective combination therapy (results of the PRATIK study)// J Hypertens. 2002; 20: 779–84.
2. Ambrosioni E. Pharmacoeconomics of Hypertension Management The place of Combination Therapy// Pharmacoeconomics. 2001;19: 337–47.
3. Ambrosioni E.,Borghi C.,Costa F. Captopril and hydrochlorothiazide: rationale for their Combination// Br. J. clin. Pharmac. 1987; 23: 43S–50S.
4. Ames RP. A comparison of blood lipid and blood pressure responses during the treatment of systemic hypertension with indapamide and with thiazides// Am J Cardiol. 1996; 77: 12B–6B.
5. Avoiding Cardiovascular Events Through COMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension, the Early Termination of the ACCOMPLISH Trial for Efficacy. Presented by Dr. Kenneth Jamerson at the SCAI–ACC i2 Summit/American College of Cardiology Annual Scientific Session, Chicago, IL, March/April 2008.
6. Bakris G, Molitch M, Htwkin A et al. Differences in Glucose Tolerance Between Fixed–Dose Antihypertensive Drug Combinations People With Metabolic Syndrome// Diabetes Care. 2006; 29: 25922–7.
7. Brunner HR, Menard J, Waeber B et al. Treating the individual hypertensive patient: considerations on dose, sequential monotherapy and drug combinations// J Hypertens. 1990; 8: 3–11.
8. Bobrie G, Delonca J, Moulin C et al.; for the COSIMA Investigators. A home blood pressure monitoring study comparing the antihypertensive efficacy of two angiotensin II receptor antagonist fixed combinations// Am J Hypertens. 2005; 18: 1482–8.
9. Cavalieri L, Cremonesi G. Delapril plus Indapamide: A Review of the Combination in the Treatment of Hypertension// Clin Drug Invest. 2007; 27(6): 367–380.
10. Chobanian A.V., Bakris G.L., Blorck H.R., et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure// JAMA 2003; 289: 2560–72.
11. Chrysant SG, Weber MA, Wang A et al. Factorial design to assess the safety and efficacy of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide combination therapy// Am J Hypertens. 2003; 16: 110A–1A.
12. Chrysant SG. Antihypertensive effectiveness of low–dose lisinopril–hydrochlorothiazide combination. A large multicenter study. Lisinopril–Hydrochlorothiazide Group// Arch Intern Med. 1994; 154: 737–43.
13. Cremonesi G, Cavalieri L, Cikes I, et al. Fixed combinations of delapril plus indapamide vs fosinopril plus hydrochlorothiazide in mild to moderate essential hypertension// Adv Ther 2002 May–Jun; 19 (3): 129–37.
14. Chrysant SG, Weber MA, Wang AC, et al. Evaluation of antihypertensive therapy with the combination of and hydrochlorothiazide// Am J Hypertens. 2004; 17: 252–259.
15. Cutler J., Davis B. Thiazide–Type Diuretics and [beta]–Adrenergic Blockers as First–Line Drug Treatments for Hypertension// Circulation. 117(20): 2691–2705, May 20, 2008.
16. Dahlof B, Andren L, Eggersten R, et al. Potentiation of the antihypertensive effect of enalapril by randomized addition of different doses of hydrochlorothiazide// J Hypertens 1985; (suppl. 3): S483–86.
17. Dahlof B, Hansson L, Acosta JH, et al. Controlled trial of enalapril and hydrochlorothiazide in 200 hypertensive patients// Am J Hypertens. 1988; 1: 38–41.
18. de Pablos–Velasco PL, Pazos Toral F, Esmatjes JE, et al. Losartan versus diuretic combination in type 2 diabetic patients// J Hypertens. 2002; 20: 715–719.
19. Fogari R, Sega R, Zoppi AL, et al. Determination of the optimal dosage of the delapril–indapamide combination in the treatment of mild to moderate arterial hypertension: a multicentre, controlled, double–blind study on parallel groups// High Blood Press. 1994; 3 Suppl. 4: 26–33.
20. Franco RJ, Goldflus S, McQuitty M, et al. Efficacy and tolerability of the combination valsartan/hydrochlorothiazide compared with amlodipine in a mild–to–moderately hypertensive Brazilian population// Blood Press. Suppl. 2003; 2: 41–47.
21. Frishman WH, Goldberger J, Sherman D. Enalapril, hydrochlorothiazide, and combination therapy in patients with moderate hypertension// J Clin Hypertens.1987; 3: 520–27.
22. Gradman AH, Acevedo C. Evolving strategies for the use of combination therapy in hypertension// Curr Hypertens Rep. 2002; 4: 343–9.
23. Guerrero P, Fuchs FD, Moreira LM, Martins VM, Bertoluci C, Fuchs SC, Gus M. Blood pressure–lowering efficacy of amiloride versus enalapril as add–on drugs in patients with uncontrolled blood pressure receiving hydrochlorothiazide// Clin Exp Hypertens. 2008; 30(7): 553–64.
24. Guul SJ, Os I, Jounela AJ. The efficacy and tolerability of enalapril in a formulation with a very low dose of hydrochlorothiazide in hypertensive patients resistant to enalapril monotherapy// Am J Hypertens. 1995; 8: 727–31.
25. Koenig W. on behalf of the Multicentre Study Grou. Comparison of the Efficacy and Tolerability of Combination Tablets Containing Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide or Losartan and Hydrochlorothiazide in Patients with Moderate to Severe Hypertension Results of the CARLOS–Study// Clin Drug Invest. 2000; 19 (4): 239–46.
26. Krum H, Skiba M, Gilbert RE. Comparative metabolic effects of hydrochlorothiazide and indapamide in hypertensive diabetic patients receiving ACE inhibitor therapy// Diabet Med. 2003; 20(9): 708–12.
27. Lacourciere Y, Gil–Extremera B, Mueller O et al. Efficacy and tolerability of fixed–dose combinations of telmisartan plus HCTZ compared with losartan plus HCTZ in patients with essential hypertension// Int J Clin Pract. 2003; 57: 273–9.
28. Lacourciere Y, Poirier L. Antihypertensive effects of two fixed–dose combinations of losartan and hydrochlorothiazide versus hydrochlorothiazide monotherapy in subjects with ambulatory systolic hypertension// Am J Hypertens. 2003; 16: 1036–1042.
29. Laurent S. Clinical benefit of very–low–dose perindopril–indapamide combination in hypertension// J Hypertens. 2001; 19 (Suppl. 4): S9–14.
30. Law MR, Moris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomized trials// BMJ 2003; 326: 1427–31.
31. Luccioni R, Sever PS, Di Perri T, et al. An equivalence study of the safety and efficacy of a fixed–dose combination of perindopril with indapamide versus fixed–dose combinations of captopril with hydrochlorothiazide and enalapril with hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension// J Hypertens. 1995; 13(12 Pt 2): 1847–51.
32. Lacourciere Y, Poirier L, Hebert D, et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of two fixed–dose combinations of valsartan and hydrochlorothiazide compared with valsartan monotherapy in patients with stage 2 or 3 systolic hypertension: an 8–week, randomized, double–blind, parallel–group trial// Clin Ther. 2005; 27: 1013–1021.
33. MacGregor GA, Markandu ND, Singer DRJ, et al. Moderate sodium restriction with angiotensin converting enzyme inhibitor: a double blind study// BMJ (Clin Res Ed). 1987 Feb; 294 (6571): 531–4
34. MacKay JH, Arcuri KE, Goldberg AI, Snapinn SM, Sweet CS. Losartan and low–dose hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension. A double–blind, placebo–controlled trial of concomitant administration compared with individual components// Arch Intern Med. 1996; 156: 278–85.
35. Maillard M., Burnier M. Is the fixed–dose combination of telmisartan and hydrochlorothiazide a good approach to treat hypertension?// Vasc Health Risk Manag. 2007 June; 3(3): 265–278.
36. Mallion JM, Carretta R, Trenkwalder P, et al. Valsartan/hydrochlorothiazide is effective in hypertensive patients inadequately controlled by valsartan monotherapy// Blood Press. Suppl. 2003; 1: 36–43.
37. McGill JB, Reilly PA. Telmisartan plus hydrochlorothiazide versus telmisartan or hydrochlorothiazide monotherapy in patients with mild to moderate hypertension: a multicenter, randomized, double–blind, placebo–controlled, parallel group trial// Clin Ther. 2001; 23: 833–50.
38. Middlemost SJ, Tager R, Davis J, Sareli P. Effectiveness of enalapril in combination with low–dose hydrochlorothiazide versus enalapril alone for mild to moderate systemic hypertension in black patients// Am J Cardiol. 1994; 73: 1092–7.
39. Neldam S, Edwards C, ATHOS Study Group. Telmisartan plus HCTZ vs amlodipine plus HCTZ in older patients with systolic hypertension: results from a large ambulatory blood pressure monitoring study// Am J Geriatr Cardiol. 2006; 15: 151–160.
40. Neutel JM, Black HR, Weber MA. Combination therapy with diuretics: an evolution of understanding// Am J Med. 1996; 101: 61S–70S.
41. Neutel JM, Kolloch RE, Pouin PF et al.; OTELLOH Study Group. Telmisartan vs losartan plus hydrochlorothiazide in the treatment of mild–to–moderate essential hypertension – a randomized ABPM study// J Hum Hypertens. 2003; 17: 569–75.
42. Neutel JM. Metabolic manifestations of low–dose diuretics//Am J Med. 1996; 101: 71S–82S
43. Ohman KP, Milon H, Valnes K. Efficacy and tolerability of a combination tablet of candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide in insufficiently controlled primary hypertension – comparison with a combination of losartan and hydrochlorothiazide// Blood Press. 2000; 9: 214–20.
44. Os I, Hotnes T, Dollerup J, et al. Comparison of the combination of enalapril and a very low dose of hydrochlorothiazide with atenolol in patients with mild–to–moderate hypertension. Scandinavian Study Group// Am J Hypertens. 1997; 10: 899–904.
45. Perani G, Martignoni A, Muggia C et al. Metabolic effects of the combination of captopril and hydrochlorothiazide in hypertensive subjects// J Clin Pharmacol. 1990; 30: 1031–5
46. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper–DeHoff RM et al. A calcium antagonist vs a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial// JAMA 2003; 290: 2805–16
47. Pessina AC. The clinical use of ACE inhibitors in combination with diuretics: introductory remarks on the fixed combination delapril plus indapamide// High Blood Press. 1994; 3 Suppl. 4: 1–4
48. Pickering TG. The use of angiotensin converting enzyme inhibitors in combination with other antihypertensive agents// Am J Hypertens. 1991; 4: 73–8S
49. Pool J Glazer R, Weinberger M, et al. Treatment with valsartan and hydrochlorothiazide alone and in combination at doses up to 320/25 mg provides effective blood pressure control in hypertensive patients. Presented at the 21st annual meeting of the American Society of Hypertension; May 16–20, 2006.
50. Reungjui S, Pratipanawatr T, Johnson RJ, Nakagawa T.Do thiazides worsen metabolic syndrome and renal disease? The pivotal roles for hyperuricemia and hypokalemia// Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008 Sep; 17(5): 470–6.
51. Ruilope LM, Simpson RL, Toh J et al. Controlled trial of losartan given concomitantly with different doses of hydrochlorothiazide in hypertensive patients// Blood Press. 1996; 5: 32–40.
52. Ruilope LM, Malacco E, Khder Y, et al. Efficacy and tolerability of combination therapy with valsartan plus hydrochlorothiazide compared with amlodipine monotherapy in hypertensive patients with other cardiovascular risk factors: the VAST study// Clin Ther. 2005; 27: 578–587.
53. Sachse A, Verboom CN, JКger B. Efficacy of eprosartan in combination with hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension// J Hum Hypertens. 2002; 16: 169–76.
54. Salerno CM, Demopoulos L, Mukherjee R, et al. Combination angiotensin receptor blocker/hydrochlorothiazide as initial therapy in the treatment of patients with severe hypertension// J Clin Hypertens (Greenwich). 2004; 6: 614–620.
55. Salvetti A., Ghiadoni L. Thiazide Diuretics in the Treatment of Hypertension: An Update //J Am Soc Nephrol. 17: S25–S29, 2006. doi: 10.1681.
56. Sica DA. Rationale for fixed–dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats// Drugs. 2002; 62: 443–462.
57. Shamiss A.; Carroll J.; Peleg E.; Grossman E.; Rosenthal T. The Effect of Enalapril With and Without Hydrochlorothiazide on Insulin Sensitivity and Other Metabolic Abnormalities of Hypertensive Patients With NIDDM American Journal of Hypertension, Volume 8, Number 3, March 1995, pp. 276–281(6).
58. Soffer B, Wright J, Pratt J. Effects of Losartan on a Background of Hydrochlorothiazide in Patients With Hypertension// Hypertension: Volume 26(1)July 1995pp 112–117.
59. Strocchi E, Bossini A, Ranieri G, et al. Efficacy and tolerability of enalapril (20 mg)/hydrochlorothiazide (12.5 mg) combination therapy in essential hypertension// Clin Ther. 1991; 13: 737–46.
60. Taler S. Should chlorthalidone be the diuretic of choice for antihypertensive therapy?// Current Hypertension Reports, Vol. 10, No. 4. (2008), pp. 293–297.
61. Townsend RR, Holland OB. Combination of converting enzyme inhibitor with diuretic for the treatment of hypertension// Arch Intern Med. 1990; 150: 1175–83.
62. Tejada Thor, Fornoni Alessia, Lenz Oliver Materson J Combination therapy with renin–angiotensin system blockers: Will amlodipine replace hydrochlorothiazide? Curr Hypertens Rep 2007; Volume 9: Number 4 : 284–290.
63. van Zweiten P. European Beneficial combinations of two or more antihypertensive drugs Society of Hypertension Scientific Newsletter. 2003; vol. 4, №16.
64. Waeber B. Combination therapy with ACE inhibitors/angiotensin II receptor antagonists and diuretics in hypertension// Expert Rev Cardiovasc Ther. 2003; 1: 43–50.
65. Waeber B. Very–low–dose combination: a first–line choice for the treatment of hypertension? // J Hypertens. Suppl 2003; 21(Suppl 3): S3–S10.
66. Weir, Matthew R.1; Bakris, George L.Combination Therapy With Renin–Angiotensin–Aldosterone Receptor Blockers for Hypertension: How Far Have We Come?// The Journal of Clinical Hypertension, 2008; Volume 10: Number 2: pp. 146–152(7).
67. Кобалава Ж.Д. Эволюция комбинированной гипотензивной терапии: от многокомпонентных высокодозовых свободных комбинаций до низкодозовых фиксированных комбинаций как средств первого выбора // РМЖ 2001. № 9. С. 789–94.
68. Недогода С.В. Комбинированная антигипертензивная терапия: все ли комбинации одинаково полезны? // Кардиология. 2007, №2, с. 57–63.
69. Ткачева О.Н., Шумбутова А.Ю.,Новикова И.М., Самсоненко М.С.Клиническая оценка метаболических эффектов антигипертензивной терапии// Кардиология. 2008; 3: 34–38.
70. Филиппенко Н.Г., Поветкин С.В., Покровский М.В. и др. Эффективность и переносимость рениприла ГТ в эксперименте и в клинике // Фарматека. 2002, № 8. С. 22–26.
71. Фофанова Т.В., Агеев Ф.Т. Ингибиторы АПФ + низкие дозы тиазидных диуретиков: идеальная комбинация для лечения артериальной гипертонии // Сердце. 2004, № 3. С. 99–103.
72. Чазова И.Е., Бойцов С.А., Остроумова О.Д. Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией. Методическое письмо МЗ РФ. М., 2004 – 47 с.
73. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Дмитриев В.В. и др. Ко–Ренитек при лечении больных с умеренной и тяжелой формами гипертонической болезни// Тер. архив. 2003; 8 : 21–6.

ИНДАПАМИД ИЛИ ГИДРОХЛОРТИАЗИД — renoprotection — LiveJournal

Диуретики в лечении артериальной гипертензии

---

Ю.Б.Белоусов, М.В.Леонова

РГМУ, Москва

---

Д

иуретики являются наиболее старым классом антигипертензивных препаратов, начало их использования относится к 50-м годам XX века (табл. 1). Несмотря на активное внедрение новых классов антигипертензивных препаратов, прежде всего антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), интерес к классу диуретиков отнюдь не убавился.
   Во-первых, в современных крупных клинических исследованиях в области гипертензиологии в качестве стандартного препарата сравнения с доказанной эффективностью обычно используется диуретик тиазидного ряда. Во-вторых, в современных международных рекомендациях по артериальной гипертонии (АГ) диуретик является обязательным компонентом комбинированной антигипертензивной терапии, которая рассматривается уже на начальном этапе лечения больных с АГ. В-третьих, существенно пересмотрена тактика применения диуретиков для длительного лечения АГ с целью повышения отдаленной безопасности. Известно, что гидрохлортиазид в дозе 100 мг/сут увеличивает риск внезапной смерти, в дозах 50–100 мг/сут – не предупреждает развитие ишемической болезни сердца (ИБС), а в дозах менее 25 мг/сут – обеспечивает наибольшую защиту от ИБС (табл. 2) [1]. Основываясь на этих данных, в международные и отечественные рекомендации по лечению АГ были внесены изменения относительно доз тиазидных диуретиков: рекомендуется использование низких доз, эквивалентных гидрохлортиазиду не более 25 мг/сут, с целью обеспечения наибольшего органопротективного эффекта. В соответствии с последними требованиями в 1997 г. была создана новая лекарственная форма индапамида, содержащая дозу 1,5 мг – индапамид ретард.
   Индапамид ретард 1,5 мг представляет собой пролонгированную лекарственную форму с замедленным высвобождением основного лекарственного вещества – индапамида. Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам и обладает натрийуретическим действием, характерным для всех тиазидных диуретиков, и дополнительными вазодилатирующими свойствами. Натрийуретическое действие индапамида осуществляется в кортикальном отделе нефрона – в проксимальном отделе дистального канальца. Антигипертензивный эффект индапамида обусловлен, с одной стороны, натрийуретическим действием, которое устраняет перегрузку сосудистой стенки натрием и уменьшает ее гиперреактивность к различным вазопрессорным агентам (катехоламинам, ангиотензину II и др.), с другой – прямым вазодилатирующим действием благодаря блокированию медленных кальциевых каналов в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, повышению синтеза простациклина в сосудистой стенке и простагландина Е2 (ПГЕ2) в почках и подавлению синтеза эндотелийзависимого вазоконстрикторного фактора [2].

Таблица 1. История создания диуретиков

Тиазидные		Петлевые		Калийсберегающие
1956 г.	Хлортиазид	1959 г.	Фуросемид	1957 г.	Спиронолактон
1958 г.	Гидрохлортиазид	1964 г.	Этакриновая кислота	1961 г.	Триамтерен
1959 г.	Хлорталидон	1971 г.	Буметанид	1966 г.	Амилорид
1974 г.	Индапамид	1976 г.	Пиретанид
1997 г.	Индапамид ретард 1,5 мг	1988 г.	Торасемид

Таблица 2. Относительный риск развития неблагоприятных исходов при использовании диуретиков у больных с АГ (метаанализ)

Заболевание	Диуретики		b -Блокаторы
	высокие дозы	низкие дозы
Инсульт	0,49	0,66	0,71
ИБС	0,99	0,72	0,93
Сердечная недостаточность	0,17	0,58	0,58
Сердечно-сосудистая смертность	0,78	0,76	0,89

Таблица 3. Сравнение фармакокинетики индапамида 2,5 мг и индапамида ретард 1,5 мг

Показатели	Индапамид ретард 1,5 мг		Индапамид 2,5 мг
	разовая доза	повторные дозы	разовая доза	повторные дозы
Время достижения максимальной концентрации (Тmax)	0,8	0,8	12,3	11
Cmax, мкг/мл	98,3	153,8	26,4	58,1
Сmin, мкг/мл	—	41,4	—	38,5
Cmax/Cmin, %	—	161	—	39,6
Т1/2, ч	18,4	24,2	14,8	19,2

Рис. 1 . Сравнение степени снижения САД и ДАД на фоне лечения индапамидом в разных дозах.

 

Рис. 2. Сравнение степени снижения САД и ДАД на фоне лечения арифоном ретард 1,5 мг, амлодипином и гидрохлортиазидом.

Таблица 4. Спектр побочных эффектов тиазидных диуретиков

Гипокалиемия	Гиперхолестеринемия
Гипомагниемия	Гипертриглицеридемия
Гиперурикемия	Гипонатриемия
Нарушение толерантности к глюкозе	Гипохлоремический алкалоз
	Импотенция
Гиперинсулинемия
Инсулинорезистентность

Таблица 5. Динамика калиемии при использовании индапамида ретард 1,5 мг и индапамида 2,5 мг

Показатели	Индапамид ретард 1,5 мг(n=200)	Индапамид 2,5 мг(n=205)
Уровень калия, ммоль/л	4,18	4,20
Степень снижения уровня калия, ммоль/л	-0,25	-0,40
Число больных с К+<3,4 ммоль/л	18 (9%)	50 (24%)
Число больных с К+<3,0 ммоль/л	3 (1,5%)	7 (3%)

Таблица 6. Сравнение затратной эффективности индапамида ретард 1,5 мг с другими гипотензивными препаратами

Препарат	Коэффициент затратной эффективности при снижении
	САД	ДАД	ГЛЖ	МАУ
Индапамид ретард 1,5 мг	0,25	0,55	0,47	0,2
Эналаприл	0,33	0,47	1,38	0,18
Амлодипин	1,04	1,28	0,63
Нифедипин ГИТС	1,17	1,91	0,79
Доксазозин	1,49	1,74	0,95
Валсартан	1,91	2,95	0,85
Примечания. 1. Учитывались цены на оригинальные препараты (эналаприл, амлодипин, нифедипин ГИТС, доксазозин, валсартан). 2. Стоимость включала цены на среднюю дозу препаратов.

   В 90-е годы были сформулированы требования для идеального антигипертензивного препарата, которые заключаются в обеспечении длительного эффекта в течение 24 ч при однократном дозировании в сутки и стабильного антигипертензивного действия с наименьшими колебаниями концентрации в крови.
   Для решения этой задачи при создании индапамида ретард были использованы новейшие технологии производства лекарственных форм пролонгированного действия.
   Наибольшее значение для поддержания стабильного антигипертензивного эффекта имеет процесс всасывания лекарственного препарата в желудочно-кишечном тракте. Антигипертензивный препарат не должен всасываться одномоментно, что повлечет резкие перепады его концентрации в крови и неустойчивость клинического эффекта в течение всего периода лечения. Чтобы добиться медленного высвобождения и всасывания препарата, при создании индапамида ретард 1,5 мг были использованы сложные транспортные системы. Технология создания ретардной формы индапамида объединила влажную грануляцию, позволяющую равномерно распределять малые количества лекарственного вещества, и добавление гельобразующего полимера (целлюлоза), образующего эффект замедленного высвобождения. Соотношение этих компонентов в данной лекарственной форме обеспечивает высвобождение 70% индапамида на протяжении около 16 ч, при этом период полувыведения индапамида существенно не изменяется (табл. 3) [3].
   Таким образом, лекарственная форма индапамида ретард 1,5 мг обеспечивает контролируемое замедленное высвобождение молекул индапамида и благодаря особой технологии ретардирования малого количества лекарственного вещества достигается длительное гипотензивное действие. Показатель Т/P (trough-peak ratio) для индапамида ретард 1,5 мг составляет 89% для систолического артериального давления (САД) и 85% для диастолического АД (ДАД) [4], что свидетельствует о стабильности гипотензивного эффекта в течение 24-часового интервала дозирования. Кроме того, проведены исследования с применением 32-часового периода суточного мониторирования АД (СМАД) [5], показавшие, что индекс Т/P через 32 ч после приема последней дозы индапамида ретард 1,5 мг составляет 52% для САД и 54% для ДАД (согласно критерию FDA индекс Т/P антигипертензивного препарата с однократным приемом должен составлять не менее 50%). Данный результат имеет важное практическое значение для больных с АГ в случае несоблюдения 24-часового интервала дозирования или пропуска доз.
   Эффективность и безопасность индапамида ретард в дозе 1,5 мг изучались в нескольких крупных клинических исследованиях – КИ (рис. 1), показавших весь терапевтический спектр действия препарата, в том числе влияние на органы-мишени АГ в подгруппе пожилых пациентов.
   Гипотензивный эффект индапамида ретард 1,5 мг сравнивался в многоцентровом двойном слепом КИ с эталонным антагонистом кальция амлодипином в дозе 5 мг и эталонным тиазидным диуретиком гидрохлортиазидом в дозе 25 мг. В исследование было включено 605 больных с АГ пожилого возраста (средний возраст 72,4 года), лечение продолжалось 3 мес. Через 3 мес все 3 препарата показали клинически значимое снижение АД и сопоставимую степень снижения САД и ДАД (рис. 2), число респондеров было относительно большим в группе индапамида ретард 1,5 мг – 75,3, 66,9 и 67,3% соответственно. В подгруппе пациентов с изолированной систолической АГ – ИСАГ (128 больных) преимущества в гипотензивном эффекте наблюдались в группе индапамида ретард 1,5 мг по степени снижения САД, число респондеров составило 84,2, 80 и 71,4% соответственно. При этом переносимость индапамида ретард 1,5 мг была лучшей в сравнении с амлодипином и гидрохлортиазидом: общая частота побочных реакций наблюдалась в 20, 38 и 26% соответственно [6].
   Таким образом, индапамид ретард 1,5 мг оказался равноэффективен стандартному антагонисту кальция III поколения амлодипину у пожилых пациентов с АГ, а у больных с ИСАГ – более эффективен, чем гидрохлортиазид.
   Органопротективные свойства антигипертензивных препаратов являются важными характеристиками, обусловливающими их отдаленную эффективность и влияние на прогноз больных с АГ. К наиболее клинически значимым органопротективным эффектам относятся кардиопротективный и нефропротективный.
   Кардиопротективный эффект обеспечивается влиянием антигипертензивных препаратов на гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ): предупреждением развития ГЛЖ или возможным регрессом ГЛЖ. В 90-е годы были опубликованы результаты нескольких метаанализов КИ, посвященных эффективности различных классов антигипертензивных препаратов по влиянию на ГЛЖ с целью выявления преимуществ. Диуретики оказались менее эффективны, чем ингибиторы АПФ и антагонисты кальция, но превосходили класс b-блокаторов. Вместе с тем в крупных сравнительных КИ отдельные диуретики имели превосходство перед другими классами препаратов по снижению ГЛЖ.
   Органопротективные эффекты индапамида ретард 1,5 мг изучены и доказаны в двух крупных контролируемых КИ.
   В исследовании LIVE у 411 больных с АГ и ГЛЖ (по данным ЭхоКГ индекс массы миокарда >100 г/м² для женщин и >100 г/м² для мужчин) двойным слепым методом сравнивали эффективность индапамида ретард 1,5 мг и эналаприла 20 мг в регрессе ГЛЖ через 1 год лечения [7]. Гипотензивная эффективность двух препаратов была сопоставимой: степень снижения САД/ДАД составила 25,2/12,8 мм рт. ст. в группе индапамида ретард 1,5 мг и 24,5/12,4 мм рт.ст. в группе эналаприла, а число респондеров – 60 и 61% соответственно. Несмотря на одинаковую гипотензивную эффективность, индапамид ретард 1,5 мг приводит к достоверно более выраженному уменьшению ГЛЖ: масса миокарда уменьшилась на 14,2 и 3 г соответственно в группе индапамида ретард 1,5 мг и эналаприла, а индекс массы миокарда – на 8,4 и 1,9 г/м², или 5,9 и 1,4% соответственно. При этом толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка уменьшилась на 1,8 и 2 % в группе индапамида ретард 1,5 мг и на 0,1 и 1,6% в группе эналаприла соответственно. Эффективность снижения ГЛЖ индапамидом ретард 1,5 мг не зависит от типа геометрии левого желудочка (концентрический или эксцентрический). Достоверность полученных в данном исследовании результатов повышается дизайном анализа ЭхоКГ, проводимого в централизованном комитете слепым методом.
   В исследовании W.Bocker, в котором изучалось влияние высоких и низких доз индапамида на миокард, было установлено, что только низкие дозы индапамида уменьшают массу миокарда левого желудочка, подавляют активность альдостерона в плазме и активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в плазме и миокарде. На фоне приема высоких доз индапамида отмечена активация РААС и отсутствие эффекта уменьшения ГЛЖ.
   Новая лекарственная форма сделала возможным уменьшение дозы активного вещества с 2,5 до 1,5 мг в таблетке индапамида ретард, что позволило в полной мере проявиться его органопротективным свойствам.
   Нефропротективный эффект антигипертензивных препаратов заключается в предупреждении развития хронической почечной недостаточности. Маркерами нефропротективного эффекта являются микропротеинурия – наиболее ранний признак нарушения функции почек, клиренс креатинина и индекс альбуминурия/креатинин (ИАК>3,4). ИАК в 3 раза выше у больных с АГ и в 9 раз выше у больных с сахарным диабетом и, как и микропротеинурия, является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений.
   Нефропротективный эффект индапамида ретард 1,5 мг изучался в исследовании NESTOR [8]. У 570 больных с АГ и сахарным диабетом типа 2 сравнивалось влияние индапамида ретард 1,5 мг и эналаприла на микроальбуминурию (МАУ) в течение 1 года лечения. Различий в гипотензивной эффективности между препаратами не было: степень снижения САД/ДАД составила 23,8/13 мм рт. ст. в группе индапамида ретард 1,5 мг и 21/12,1 мм рт. ст. в группе эналаприла. ИАК у больных, включенных в исследование, составил 6,16, а скорость экскреции альбуминов – 58 мкм/мин, при этом нарушения клиренса креатинина не отмечалось. Через 1 год лечения наблюдалось снижение ИАК до 4,03 (на 35%) в группе индапамида ретард 1,5 мг и до 3,74 (на 39%) в группе эналаприла, а скорость экскреции альбуминов снизилась на 37 и 45% соответственно. Таким образом, нефропротективный эффект индапамида ретард 1,5 мг оказался сопоставимым с таковым эналаприла.
   Практический интерес представляют не только эффективность, но переносимость и метаболические эффекты тиазидных диуретиков при длительном приеме. Неблагоприятное влияние тиазидных диуретиков на солевой, липидный, углеводный и пуриновый обмен является наиболее частой причиной развития осложнений, в том числе и жизнеугрожающих. Известно, что гипокалиемия, вызываемая тиазидными диуретиками, является причиной желудочковых аритмий и внезапной смерти; увеличение атерогенных фракций липидов, преимущественно триглицеридов, является фактором риска развития ИБС; нарушение толерантности к углеводам увеличивает риск развития сахарного диабета типа 2, а сочетание этих неблагоприятных метаболических нарушений с АГ усугубляет прогноз больных. В силу этих причин метаболические эффекты тиазидных диуретиков находятся под пристальным вниманием специалистов (табл. 4).
   Оценка влияния индапамида ретард 1,5 мг на экскрецию калия была проведена в эквивалентном исследовании. Применение малых доз препарата в течение 3 мес достоверно меньше снижало уровень калия и реже вызывало гипокалиемию у больных с АГ (табл. 5). Дальнейшее длительное в течение 9 мес лечение индапамидом ретард 1,5 мг также не сопровождалось клинически значимым снижением уровня калия (до 3,88 ммоль/л) [4].
   В современных условиях ограниченности финансирования здравоохранения при выборе антигипертензивной терапии учитываются не только клинические аспекты, но и экономические. Изучение затратной эффективности применения гипотензивных препаратов позволяет выявлять их экономические преимущества. Так, при ретроспективном фармакоэкономическом анализе нескольких крупных КИ (LIVE, TOHMS, PRESERVE, NESTOR) индапамид ретард 1,5 мг показал лучшие коэффициенты затратной эффективности как в оценке степени снижения АД, так и в оценке регресса ГЛЖ и МАУ в сравнении с наиболее часто назначаемыми гипотензивными препаратами из разных классов (табл. 6) [9]. Важно отметить сопоставимость по экономической эффективности индапамида ретард 1,5 мг с наиболее часто применяемым у больных с АГ эналаприлом.
   Таким образом, индапамид ретард 1,5 мг является представителем нового поколения современных антигипертензивных препаратов из класса диуретиков, имеет благоприятный профиль эффективности и безопасности, доказанный в крупных КИ.
   Индапамид ретард 1,5 мг при лечении АГ:
   •рекомендуется для начальной терапии АГ современными международными и российскими рекомендациями;
   •рекомендуется в качестве препарата для комбинированной терапии АГ с любым другим классом антигипертензивных средств;
   •обеспечивает эффективную органопротекцию больным с ГЛЖ и миропротеинурией;
   •имеет наилучшее соотношение эффективность/безопасность в сравнении с другими диуретиками и индапамидом 2,5 мг;
   •оказывает нейтральное влияние на липидный и углеводный обмен.
http://old.consilium-medicum.com/media/consilium/05_05/356.shtml

Индапамид более эффективен в сочетании с ИАПФ