Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) » Энцикломедия

В основе основных клинических и фармакологических эффектов ингибиторов АПФ лежит их способность подавлять активность фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (кининазы II, или АПФ), и таким образом влиять на функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Лишь 10—15% ангиотензина II в организме образуется благодаря участию АПФ, существует альтернативный путь его биосинтеза с участием фермента химазы и химазоподобного фермента CAGE. Кроме того, возможна трансформация ангиотензина I в ангиотензин II при участии тканевого активатора плазминогена, катепсина G, тонина и других биологически активных веществ. При этом в одних органах и тканях преобладает классический путь образования ангиотензина II (правые отделы сердца), в других — альтернативный (левые отделы сердца, наружная оболочка кровеносных сосудов). В некоторых тканях (сосудистый эндотелий) образование ангиотензина II осуществляется сбалансированно разными путями.

Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ связаны с блокированием АПФ и уменьшением образования АТ II в крови и тканях, устранением прессорных и других нейрогуморальных его эффектов. При этом, по механизму обратной связи, может увеличиваться уровень ренина плазмы и АTI, а также транзиторно снижаться уровень альдостерона.

Ингибиторы АПФ способны тормозить секрецию альдостерона и вазопрессина, снижать синтез других сосудосуживающих и антинатрийуретических веществ (норадреналина, аргинина-вазопрессина, эндотелина-1), участвующих в патогенезе кардиальной дисфункции и артериальной гипертонии. Кроме того, АПФ идентичен ферменту кининазе II, участвующему в деградации брадикинина. Брадикинин — мощный вазодилататор, регулирующий микроциркуляцию и ионный транспорт. Брадикинин имеет короткий период жизни и присутствует в кровотоке (тканях) в низких концентрациях, в связи с чем проявляет свои эффекты как местный гормон (паракринно). Брадикинин способствует увеличению внутриклеточного Са2+, являющегося кофактором для NO-синтетазы, участвующей в образовании эндотелийрелаксирующего фактора (оксида азота или NO). Эндотелийрелаксирующий фактор, блокирующий сокращение мускулатуры сосудов и агрегацию тромбоцитов, является также ингибитором митоза и пролиферации гладкой мускулатуры сосудов, что обеспечивает антиатерогенное действие. Брадикинин также стимулирует синтез в эндотелии сосудов ПГЕ2 и ПГI2 (простациклина) — мощных вазодилататоров и тромбоцитарных антиагрегантов. Таким образом, брадикинин и кининовая система являются противодействующей для ренинангиотензинальдостероновой системы . Блокирование АПФ потенциально повышает уровень кининов в тканях сердца и сосудистой стенки, что обеспечивает антипролиферативный, антиишемический, антиатерогенный и антиагрегантный эффекты. Кинины способствуют увеличению кровотока, диуреза и натрийуреза без существенного изменения скорости клубочковой фильтрации. ПГ Е2 и ПГI2 также обладают диуретическим и натрийуретическим действием и увеличивают почечный кровоток.

Таким образом, различают следующие основные фармакологические эффекты ингибиторов АПФ:

Нейрогуморальные

• Уменьшение образования ангиотензина II, а также синтеза и секреции альдостерона и ослабление основных эффектов РААС.
• Уменьшение высвобождения антидиуретического гормона.
• Накопление кининов в тканях и крови и потенцирование эффектов, реализующихся преимущественно благодаря активации В₂-брадикининовых рецепторов.
• Снижение активности симпатико-адреналовой системы.
• Повышение парасимпатического тонуса, оптимизация барорефлекторных кардиоваскулярных механизмов.
• Увеличение высвобождения NO (эндотелиального фактора расслабления), простагландинов I₂ и Е₂, предсердного натрийуретического пептида, тканевого активатора фибриногена.
• Уменьшение секреции эндотелина-1 и образования ингибитора активатора плазминогена типа 1.

Гемодинамические

• Снижение системного АД, ОПСС и посленагрузки (системное расширение артериальных сосудов).
• Снижение преднагрузки (расширение венозных сосудов).
• Улучшение регионального кровообращения в сердце, почках, отделах ЦНС и других органах.
• Потенцирование зависимой от эндотелия вазодилатации, индуцируемой ацетилхолином и серотонином.
• Потенцирование эффектов нитропруссида натрия и предотвращение развития толерантности к нему (по данным ряда авторов)

Кардиальные

• Обратное развитие ГЛЖ, миокардиофиброза и уменьшение объемов камер сердца.
• Замедление темпов ремоделирования сердца, предотвращение дилатации левого желудочка.
• Защита кардиомиоцитов (сохранение макроэргических фосфатов и цитозольных ферментов в клетке при ишемии).
• Антиаритмический эффект.

Сосудистые

• Антипролиферативный и антимиграционный эффект в отношении ГМК, нейтрофилов и моноцитов.
• Улучшение функции эндотелия.
• Антитромбоцитарный эффект, потенцирование эндогенного фибринолиза.
• Профилактика повреждения атеросклеротической бляшки.
• Улучшение податливости сосудистой стенки.

Почечные

• Расширение афферентных (приносящих) и в еще большей мере эфферентных (выносящих) артериол почечных клубочков и как следствие — уменьшение выраженности внутриклубочковой гипертонии.
• Повышение натрийуреза и диуреза с задержкой калия в организме (калийсберегающее действие).
• Увеличение кровотока в мозговом веществе почек.
• Уменьшение размеров пор в клубочковом фильтре в результате сокращения мезангиальных клеток.
• Торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, клеток эпителия почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса.

Метаболические

• Уменьшение инсулинорезистентности (повышение чувствительности периферических тканей к инсулину).
• Повышение синтеза ЛПВП, распада ЛПОНП и уменьшение синтеза триглицеридов.
• Противовоспалительное действие.

Тканевые эффекты ангиотензина II, а также других эффекторных пептидов РААС — ангиотензиногена, ангиотензина (1—7), ангиотензинов I, III, IV — опосредованы специфическими ангиотензиновыми (АТ-) рецепторами. В настоящее время идентифицированы АТ₁-, АТ₂-, АТ₄-рецепторы и предполагается существование АТ₃— и АТ_х— рецепторов, однако сердечно-сосудистые эффекты активации РААС реализуются главным образом через АТ_{1 и} АТ₂ -рецепторы.

Воздействие ингибиторов АПФ на основные патогенетические звенья при

систолической дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности (ХСН) изучено достаточно хорошо. В развитии кардиопротективного эффекта имеет значение фактор подавления активности нейрогуморальных систем, что сопровождается ослаблением вазоконстрикторных и антидиуретических компонентов патогенеза ХСН. Структурно-морфологические изменения миокарда, происходящие под влиянием лечения ингибиторами АПФ, заключаются в уменьшении дилатации камер сердца и обратном развития гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), что приводит к повышению сократительной способности миокарда и сердечного выброса, а также улучшению диастолического наполнения желудочков сердца. В замедлении процесса ремоделирования сердца и сосудов играют роль антиишемический, дезагрегационный эффекты, положительное влияние на функцию эндотелия, подавление пролиферации соединительнотканных элементов стромы миокарда.

Ингибиторы АПФ представляют собой практически единственные пока антигипертензивные препараты, которые одновременно подавляют прессорные системы регуляции АД и активируют вазодепрессорные процессы. Обладая свойствами нейрогуморальных модуляторов, эти препараты подавляют образование таких сосудосуживающих веществ, как ангио-тензин II, альдостерон, а также норадреналин, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1. При этом повышается уровень вазодилататоров: брадикинина, оксида  азота, эндотелиального фактора гиперполяризации, простагландинов Е

2 и I₂. Результатом гуморальных эффектов ингибиторов АПФ служит выраженное снижение общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) при незначительном  повышении ударного и минутного объемов сердца (МОС) без существенного изменения частоты сердечных сокращений. Снижение системного АД под влиянием ингибиторов АПФ сопровождается улучшением кровотока в органах-мишенях. Длительное применение данных препаратов сопровождается обратным развитием ГЛЖ, замедлением темпов прогрессирования нефропатии, уменьшением явлений ХСН. Ангиопротективное

влияние ингибиторов АПФ заключается в подавлении роста и пролиферации ГМК и фибробластов средней оболочки сосудов, что приводит к уменьшению гипертрофии стенки артерий и увеличению их просвета. Кроме того, ингибиторы АПФ уменьшают явления дисфункции эндотелия и ослабляют вазоконстрикторные реакции.

При лечении больных с разными формами ишемической болезни сердца (ИБС) наряду с гемодинамическими и нейрогуморальным имеют значение антиишемический, антиатерогенный эффекты ингибиторов АПФ, а также их благоприятное влияние на функцию эндотелия. При инфаркте миокарда ингибиторы АПФ  оказывают влияние на процессы ремоделирования сердца и сосудов, а также на очаги некроза в миокарде.

механизм действия, побочные эффекты, показания и противопоказания

При выраженной гипертонии врачи могут назначать своим пациентам препараты, относящиеся к различным лекарственным группам.

Очень часто для снижения давления гипертоникам приходится принимать ингибиторы АПФ, механизм действия которых направлен не только оказывают гипотензивный эффект, но и на улучшение работы сердечной мышцы.

Чтобы понять, что представляют собой подобные лекарства, больным необходимо подробнее узнать о механизме действия и побочных эффектах И АПФ.

Механизм действия

Ингибиторами АПФ (данная аббревиатура расшифровывается, как ангиотензинпревращающий фермент) называется группа медпрепаратов, которые способны блокировать образование ангиотензина – гормона, накапливающегося в плазме крови.

Механизм действия ИАПФ заключается в том, что ангиотензин сужает сосуды, нарушает системный кровоток и повышает артериальное давление. Кроме этого, ангиотензин стимулирует продуцирование другого гормона – альдестерона, который провоцирует развитие сосудистых спазмов, задержку жидкости и натрия в организме, учащенное сердцебиение и некоторые другие симптомы, сопровождающие артериальную гипертонию.

Механизм образования ангиотензина достаточно сложен и не всегда понятен человеку, имеющему поверхностное представление о биологии и химии. Данное вещество возникает в результате множества химических реакций, протекающих в человеческом организме.

Таблетки Каптоприл

Под воздействием адреналина почки начинают продуцировать фермент ренин, который попадает в системный кровоток и там превращается в ангиотензиноген, который также называют ангиотензином I. На следующем этапе ангиотензин I превращается в ангиотензин II (собственно ангиотензин), этому процессу способствует особый ангиотензинпревращающий фермент, на который и воздействуют препараты-ингибиторы.

Первые ингибиторы АПФ появились более 40 лет назад. Именно тогда ученым удалось синтезировать Каптоприл, который стал одним из основных средств, назначаемых при повышенном давлении. На смену Каптоприлу пришли Эналаприл, Лизиноприл и другие препараты нового поколения.

Анаприлин – адреноблокатор бета-рецепторов первой и второй групп. Прописывают препарат при заболеваниях, которые обусловлены нестабильностью сосудистого тонуса.

Таблетки от высокого давления Коронал – надежное лекарственное средство, широко применяемое в кардиологии. Препарат уменьшает проявления гипертонии, ишемической болезни, стенокардии.

Терапевтические свойства

Если человек, страдающий от гипертонического синдрома, вовремя не обратится к врачу или не станет пить назначенные доктором лекарства, воздействие ангиотензина негативно скажется на состоянии стенок сосудов и сердечной мышцы. Помимо высокого давления, у больного разовьется хроническая сердечная недостаточность, и возникнут серьезные заболевания почек (почечная недостаточность и пр.).

Благодаря своему действию, ингибиторы АПФ обладают целым комплексом терапевтических свойств. Препараты, относящиеся к данной группе:

• расширяют сосуды;
• препятствуют появлению сосудистых спазмов;
• восстанавливают поврежденные стенки сосудов;
• сокращают риски развития инфарктов и инсультов;
• нормализуют сердечные ритмы;
• снижают давление;
• уменьшают количество белка в моче;
• уменьшают гипертрофию левого желудочка;
• предотвращают растяжение стенок сердечных камер;
• улучшают кровоснабжение и предотвращают отмирание клеток сердечной мышцы, возникающее при кислородном голодании;
• стимулируют выработку брадикинина – вещества, останавливающего патологические процессы в почках, сердце и сосудах;
• повышают концентрацию калия в крови.

Ингибиторы АПФ могут быть назначены больному при таких патологиях, как:

• гипертонический синдром;
• сердечная недостаточность в хронической форме;
• ишемия;
• перенесенные инсульты и инфаркты;
• нарушения сократительных функций миокарда;
• сосудистые патологии;
• атеросклеротический синдром;
• хроническая почечная недостаточность;
• поражения почек, развившиеся на фоне сахарного диабета и пр.

Выбирать подходящий ингибитор и подбирать суточную дозу препарата для больного может только лечащий врач, самолечение лекарствами, относящимися к данной группе, может спровоцировать тяжелые осложнения для сердца и сосудов.

Виды

Ингибиторы АПФ можно разделить на три разновидности по основному действующему веществу, входящему в их состав:

• сульфгидрильная группа (препараты первого поколения, действуют короткое время): Каптоприл, Зофеноприл, Пивалоприл;
• карбоксильная группа (второе поколение ингибиторов, имеют среднюю продолжительность действия): Эналаприл, Лизинаприл;
• фосфинильная руппа (третье поколение, имеют длительное действие): Фозиноприл, Церонаприл.

Разные ингибиторы (даже те, которые относятся к одному классу) имеют разное время всасывания в кровь и выведения из организма. При назначении того или иного препарата врач обязательно учитывает свойства лекарств, а также обращает внимание на состояние больного и тяжесть протекания его заболевания.

Одними из самых популярных и часто назначаемых являются лекарства, имеющие следующие торговые названия: Капотен, Бензаприл, Зокардис (первое поколение), Эналакор, Диротон, Энап (второе поколение), Моноприл, Фозинап (третье поколение).

Побочные действия

Несмотря на хорошую переносимость, в некоторых случаях ингибиторы АПФ побочные действия могут спровоцировать, такие как:

• резкое снижение давления;
• кашлевой синдром;
• спазмы в бронхах;
• гиперкалиемия;
• нарушение работы почек;
• повышенная отечность;
• изменение вкусовых ощущений;
• боли в желудке;
• нарушения пищеварительных процессов;
• рвота и тошнота;
• диарея;
• патологии печени;
• нарушения оттока желчи;
• зуд и высыпания на коже;
• анемия;
• судороги;
• снижение либидо;
• общая слабость;
• расстройства сна и пр.

Чаще всего побочные эффекты ингибиторов АПФ возникают из-за неправильного приема или передозировки медпрепаратов. Прежде чем, начать лечение, больной должен убедиться в отсутствии противопоказаний к употреблению таких лекарственных средств. Пациенты часто ищут ингибиторы АПФ, не вызывающие кашель. Согласно статистике, у европейцев при приеме ИАПФ побочные эффекты в виде сухого кашля возникают всего у 10% пациентов. 

Принимать лекарства не рекомендуется при таких заболеваниях и симптомах, как:

• гипотония;
• стеноз аорты;
• стеноз почечных артерий;
• тяжелая форма почечной недостаточности;
• гиперчувствительность (непереносимость) к компонентам препарата;
• лейкопения;
• порфирия;
• гиперкалиемия.

Употреблять ИАПФ нельзя маленьким детям, кормящим матерям, беременным женщинам. Будущие мамы должны понимать, что препараты данной группы могут уменьшать количество околоплодных вод, а также негативно воздействовать на плод, вызывая у него задержку роста и развитие врожденных аномалий.

Особые указания

Чтобы минимизировать побочные действия ингибиторов АПФ, больные должны соблюдать ряд правил при их приеме:

• употреблять гипотензивное лекарство необходимо только в той дозировке, которую выписал врач, также больной не должен превышать продолжительность назначенного лечения;
• перед началом лечения гипертоникам рекомендуется сдать анализ крови, чтобы определить уровень калия, железа и других показателей, которые могут меняться под воздействием медпрепаратов;
• при лечении больному не рекомендуется употреблять нестероидные противовоспалительные препараты, лекарства, подавляющие иммунитет и повышающие уровень калия;
• в первые недели после начала лечения человеку необходимо контролировать свое самочувствие и регулярно измерять давление, если во время приема лекарств у больного возникают какие-либо осложнения и побочные реакции, о них следует незамедлительно сообщить врачу.

Оптимальное время приема ингибиторов – натощак за 60 минут до еды (более точную информацию о времени приема препарата больному должен дать лечащий врач).

Видео по теме

В данной лекции представлены основные фармакологические аспекты лекарственных средств, действующих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (ингибиторы АПФ, сартаны и прямые ингибиторы ренина):

Ингибиторы АПФ считаются одними из самых действенных препаратов, имеющих выраженное гипотензивное действие. При правильном и регулярном применении такие лекарства помогут понизить давление, восстановят работу почек и нормализуют состояние сердца и сосудов. Как и любые другие медпрепараты, вызывают ингибиторы АПФ побочные эффекты, поэтому нужно относиться к их приему внимательно и не нарушать рекомендации врача.

Презентация на тему: Ингибиторы АПФ

Ингибитор АПФ	Ангиотензиноген		Ренин
АПФ	Ангиотензин I
	Ангиотензин II
	Вазоконстрикция	Задержка	Активация САС
		Na и воды

АД

Порочный круг

Гипертрофия сосудистой стенки

Показания к ингибиторам АПФ

Хроническая сердечная недостаточность

Дисфункция левого желудочка

Перенесенный инфаркт миокарда

Нефропатии

Протеинурия

Стабильная стенокардия

Сходство и особенности ингибиторов АПФ

Отсутствие исследований, доказывающих наличие фармакодинамически обусловленных различий в действии ингибиторов АПФ

Различия в клинической фармакокинетике

•Период полувыведения и сродство препарата

крецептору

определяет длительность действия и кратность применения

•Выведение — через почки или двойной путь

определяет возможность и способ приема у больных с нарушенной функцией почек и печени

•Дополнительные различия

свойства активного метаболита

биодоступность

липофильность

Отличительные признаки ингибиторов АПФ

Лекарство

каптоприл, лизиноприл

беназеприл, квинаприл, периндоприл,

Пролекарство рамиприл, трандолаприл, фозиноприл, цилазаприл, эналаприл,

спираприл

	Короткодействующие	каптоприл, эналаприл
	Длительно	беназеприл, квинаприл, лизиноприл,
		периндоприл, рамиприл,
	действующие	трандолаприл, фозиноприл,
		цилазаприл, спираприл
	Воздействие на	каптоприл, эналаприл
	циркулирующую РААС	беназеприл, квинаприл, лизиноприл,
	Влияние на тканевую и
		периндоприл, рамиприл,
	циркулирующую РААС	трандолаприл, фозиноприл,
		цилазаприл, спираприл

Дозы основных ингибиторов АПФ

Каптоприл 50-100 мг

Эналаприл (ренитек)10-20-40 мг

Лизиноприл (диротон) 10-20 мг

Периндоприл (престариум) 5-10 мг

Рамиприл (тритаце) 5-10 мг

Побочные эффекты ингибиторов АПФ

Сухой кашель (связан с повышением уровня брадикинина)

Гиперкалиемия (связана со снижением уровня альдостерона)

Протеинурия

Головная боль

Головокружение

Кожная сыпь

Ангионевротический отек

Точки действия блокаторов рецепторов АТ II и ингибиторов АПФ в системе РААС

	Ангиотензин
Сухой кашель	— ренин
	Ингибитор АПФ
Брадикинин	Ангиотензин I
	АПФ	химаза
Метаболиты	Ангиотензин II
	Валсартан
	АТ-1 антагонист	AT-2
	AT-1
	рецептор	рецептор
	↑ Вазоконстрикция	Вазодилятация
	Рост клеток ↑ ГЛЖ

J. of Hypertension, Vol.17, Suppl.2, S.28

Локализация АТ1 и АТ2-

рецепторов

	АТ1- рецепторы				АТ2- рецепторы
	1				2
—	эндотелий сосудов		— эндотелий сосудов
—	почки		—		почки
(выносящие артериолы)					(приносящие артериолы)
— сердце			— надпочечники
—	надпочечники		—		матка
—	печень		—		яичники
—	мозг		—		мозг

— ß-клетки поджелуд. жел

Презентация на тему: Ингибиторы АПФ

Ингибитор АПФ	Ангиотензиноген		Ренин
АПФ	Ангиотензин I
	Ангиотензин II
	Вазоконстрикция	Задержка	Активация САС
		Na и воды

АД

Порочный круг

Гипертрофия сосудистой стенки

Показания к ингибиторам АПФ

Хроническая сердечная недостаточность

Дисфункция левого желудочка

Перенесенный инфаркт миокарда

Нефропатии

Протеинурия

Стабильная стенокардия

Сходство и особенности ингибиторов АПФ

Отсутствие исследований, доказывающих наличие фармакодинамически обусловленных различий в действии ингибиторов АПФ

Различия в клинической фармакокинетике

•Период полувыведения и сродство препарата

крецептору

определяет длительность действия и кратность применения

•Выведение — через почки или двойной путь

определяет возможность и способ приема у больных с нарушенной функцией почек и печени

•Дополнительные различия

свойства активного метаболита

биодоступность

липофильность

Отличительные признаки ингибиторов АПФ

Лекарство

каптоприл, лизиноприл

беназеприл, квинаприл, периндоприл,

Пролекарство рамиприл, трандолаприл, фозиноприл, цилазаприл, эналаприл,

спираприл

	Короткодействующие	каптоприл, эналаприл
	Длительно	беназеприл, квинаприл, лизиноприл,
		периндоприл, рамиприл,
	действующие	трандолаприл, фозиноприл,
		цилазаприл, спираприл
	Воздействие на	каптоприл, эналаприл
	циркулирующую РААС	беназеприл, квинаприл, лизиноприл,
	Влияние на тканевую и
		периндоприл, рамиприл,
	циркулирующую РААС	трандолаприл, фозиноприл,
		цилазаприл, спираприл

Дозы основных ингибиторов АПФ

Каптоприл 50-100 мг

Эналаприл (ренитек)10-20-40 мг

Лизиноприл (диротон) 10-20 мг

Периндоприл (престариум) 5-10 мг

Рамиприл (тритаце) 5-10 мг

Побочные эффекты ингибиторов АПФ

Сухой кашель (связан с повышением уровня брадикинина)

Гиперкалиемия (связана со снижением уровня альдостерона)

Протеинурия

Головная боль

Головокружение

Кожная сыпь

Ангионевротический отек

Точки действия блокаторов рецепторов АТ II и ингибиторов АПФ в системе РААС

	Ангиотензин
Сухой кашель	— ренин
	Ингибитор АПФ
Брадикинин	Ангиотензин I
	АПФ	химаза
Метаболиты	Ангиотензин II
	Валсартан
	АТ-1 антагонист	AT-2
	AT-1
	рецептор	рецептор
	↑ Вазоконстрикция	Вазодилятация
	Рост клеток ↑ ГЛЖ

J. of Hypertension, Vol.17, Suppl.2, S.28

Локализация АТ1 и АТ2-

рецепторов

	АТ1- рецепторы				АТ2- рецепторы
	1				2
—	эндотелий сосудов		— эндотелий сосудов
—	почки		—		почки
(выносящие артериолы)					(приносящие артериолы)
— сердце			— надпочечники
—	надпочечники		—		матка
—	печень		—		яичники
—	мозг		—		мозг

— ß-клетки поджелуд. жел