Механизм действия сартанов: Антагонисты ангиотензина II » Справочник ЛС — Wow-source.ru

Содержание

препараты ингибиторы апф и сартаны

Тонкости консультирования клиентов аптеки с рецептами на ингибиторы АПФ и сартаны

Артериальная гипертензия — самая распространенная сердечно-сосудистая патология, которой страдает около 40 % взрослого населения Европы [1]. Разумеется, это приводит и высокому спросу на антигипертензивные препараты независимо от сезона. И хотя в задачу первостольника прежде всего входит предложить несколько вариантов ЛС согласно выписанному в рецепте МНН, ему также предстоит разъяснять побочные эффекты, дозировку, а иногда и отвечать на вопросы об особенностях механизма действия. Поэтому мы решили предложить нашим читателям цикл статей о группе антигипертензивных препаратов и особенностях работы с запросами на них. Начнем с блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

РААС: основа основ

Прежде чем приступить к описанию препаратов, ненадолго погрузимся в тонкости фармакологии и еще раз вспомним, каков механизм действия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, или РААС.

РААС — сложная гормонально-ферментативная система, в которую вовлечены практически все органы и ткани организма, но ключевые роли в ней принадлежат печени, почкам, надпочечникам и легким.

В печени постоянно синтезируется альфа-2‑глобулин ангиотензиноген. В то же время в почках вырабатывается фермент ренин в ответ на снижение внутрипочечного давления, снижение доставки натрия и хлора, а также на гипоксию. Он поступает, так же как и ангиотензиноген, в системный кровоток, где и связывается с ним с образованием ангиотензина I.

Ангиотензин I — вещество практически инертное. Он не действует на сосуды и является лишь предшественником активного компонента ангиотензина II. В образовании последнего наряду с ангиотензином I участвует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который вырабатывается в легких.

Ангиотензин II — главное звено схемы РААС. Он проявляет мощный сосудосуживающий эффект и воздействует на органы-мишени, в которых расположены рецепторы к нему. Прежде всего речь идёт об эндотелии, сердце и почках. Вот почему высокий уровень ангиотензина II связан не только с повышением давления, но и с поражением сосудистой стенки, миокарда, почек и с развитием хронической сердечной и почечной недостаточности.

Кроме того, ангиотензин II вызывает усиление синтеза гормона надпочечников альдостерона. Последний участвует в контроле артериального давления (АД), регулируя гомеостаз калия, натрия и объема внутриклеточной жидкости. Под его влиянием повышается давление, увеличивается чувствительность гладких мышц сосудов к сосудосуживающим веществам, в том числе ангиотензину II.

Таким образом, РААС напрямую вовлечена в драму под названием «артериальная гипертензия», играя в ней одну из главных ролей. К счастью, существует возможность заблокировать эту систему. Сделать это позволяют препараты двух фармакологических групп — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА, они же сартаны).

Первый класс препаратов — ингибиторы АПФ

Препараты этой группы стали одним из первых классов ЛС, которые эффективно снижают активность РААС, — их разработка началась еще в 60‑х годах прошлого века [2]. Сегодня они входят в категорию так называемых «лекарств, спасающих жизни» (life-saving drugs), в связи с доказанной способностью улучшать прогноз при ряде сердечно-сосудистых и почечных заболеваний [2].

Ингибиторы АПФ: механизм действия и эффект

Ингибиторы АПФ снижают уровень циркулирующего ангиотензина II за счет блокады ангиотензинпревращающего фермента, что обусловливает комплексный фармакологический эффект:

антигипертензивный;
кардиопротективный;
ангиопротективный;
антиатеросклеротический;
противовоспалительный.

При приеме препаратов группы ингибиторы АПФ также улучшается углеводный обмен: повышается чувствительность тканей к инсулину и улучшается метаболизм глюкозы.

Показания и свойства

Спектр активности иАПФ позволяет использовать их при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, нефропатиях и остром инфаркте миокарда [3].

Ингибиторы АПФ относятся к группе антигипертензивных препаратов, которые определенно снижают АД и замедляют прогрессирование сердечной недостаточности, что определяет их широкое применение в кардиологии. Данные обзора с участием 158 998 пациентов с АГ показали, что прием иАПФ позволяет снизить смертность от всех вышеперечисленных причин. Это — существенное преимущество препаратов иАПФ, в том числе и по сравнению с блокаторами ангиотензина II [4].

Однако иАПФ все‑таки не способны полностью предотвратить превращение ангиотензина I в ангиотензин II, поскольку существует ряд других ферментов, которые успешно «заменяют» АПФ. Именно так работают, к примеру, ферменты химаза, эластаза и катепсин G [5].

При применении иАПФ эти вещества компенсаторно активируются, и блокада РААС становится неполной. Это — существенный недостаток иАПФ.

О чем предупредить клиента?

Важно! Во время консультации уместно подчеркнуть, что препараты, блокирующие активность РААС — иАПФ и БРА, — при постоянном применении наряду с антигипертензивным эффектом защищают сердце и сосуды, достоверно снижая частоту сердечно-сосудистых катастроф. Это маленькое замечание может послужить убедительным аргументом в пользу регулярного и дисциплинированного употребления таких ЛС, согласно инструкции и рекомендациям врача.

Ингибиторы АПФ: вспомним поименно

Рассмотрим особенности некоторых препаратов — представителей группы иАПФ.

Каптоприл — первый непептидный иАПФ, синтезированный в 1975 году [2]. Единственный таблетированный иАПФ, который используется для купирования гипертонического криза. Дозу назначает врач (12,5–50 мг).
Лизиноприл — единственный гидрофильный иАПФ, который не накапливается в жировой ткани. Поэтому его рекомендуют при АГ на фоне избыточной массы тела и метаболического синдрома [2].
Рамиприл — иАПФ, который в рандомизированном исследовании продемонстрировал значительное снижение общей смертности от ССЗ у пациентов группы высокого риска на 16 %, смертности от инфаркта миокарда — на 20 %, от инсульта — на 32 %, а от хронической сердечной недостаточности на — 23 % [6]. Кроме того, частота развития новых случаев диабета на фоне приема рамиприла была на 33 % ниже, чем в группе плацебо [7].
Фозиноприл — иАПФ, который подходит для больных АГ на фоне тяжелой почечной недостаточности, поскольку выводится двумя взаимозаменяемыми путями: через печень и почки.

Эналаприл — единственный иАПФ, имеющий парентеральную форму (активный метаболит эналаприла — эналаприлат). Эналаприлат, так же как и каптоприл, применяется для купирования гипертонического криза.
Зофеноприл — один из самых липофильных иАПФ. За счет высокой липофильности легко проникает в органы и ткани, проявляя особое сродство к сердцу и сосудам. Оказывает длительное антиишемическое и кардиопротективное действие, проявляет антиоксидантный эффект [8].

Спираприл — имеет длительный период полувыведения, что обеспечивает длительное и равномерное антигипертензивное действие. Не требует титрования дозы [9].
Хинаприл обладает высокой тканевой специфичностью — подавляет АПФ в плазме, легких, почках, сердце, стенке сосудов. Улучшает функцию эндотелия сосудов, оказывая антиатеросклеротическое действие [10].

Переносимость иАПФ

Предмет особого внимания первостольников, как специалистов, отпускающих препарат, — побочные эффекты иАПФ. Несмотря на в целом благоприятный профиль безопасности, неблагоприятные реакции — слабое звено препаратов этой группы.

О чем предупредить клиента?

На фоне приема иАПФ в 1–10 % случаев развивается сухой кашель [6]. По способности его вызывать разные представители группы практически не различаются между собой, и замена одного иАПФ на другой не позволяет улучшить переносимость в этом отношении [11].
При приеме монопрепаратов иАПФ крайне редко может возникать отек Квинке (но чаще, чем при приеме других антигипертензивных) [2]. Считается, что ЛС этой группы не вызывают это осложнение, а облегчают его возникновение у предрасположенных пациентов. Отпуская иАПФ, уместно подчеркнуть, что при появлении сложностей с дыханием и одышки необходимо немедленно связаться с лечащим врачом [11].

Причина кашля на фоне приема иАПФ окончательно не определена. Предполагается, что ведущую роль играет накопление в слизистой оболочке бронхов брадикинина, который активируется при блокаде ангиотензина II [11].

Второй класс препаратов — блокаторы рецепторов ангиотензина II

Исследования, которые были сконцентрированы на изучении возможностей блокады РААС, привели к открытию группы препаратов, лишенных классического недостатка иАПФ — побочного эффекта в виде кашля. БРА, или сартаны, более полно блокируют РААС, за счет чего обеспечивают лучшую переносимость, чем их предшественники. Несмотря на относительно недавнее введение в клиническую практику — сартаны начали использоваться для длительного лечения АГ только в 1999 году, — представители этой группы сегодня стали одними из наиболее популярных антигипертензивных ЛС [12].

Сартаны: механизм действия и эффект

Фармакологический эффект сартанов идентичен эффекту иАПФ. За счет конкурентной блокады рецепторов ангиотензина II они подавляют вазоконстрикцию, секрецию альдостерона, уменьшают гипертрофию миокарда, а также улучшают функцию эндотелия.

Механизм действия БРА заключается не в блокаде ангиотензинпревращающего фермента, как в случае с иАПФ, а в блокаде рецепторов ангиотензина АТ1, через которые и реализуется подавляющее большинство физиологических эффектов ангиотензина II (вазоконстрикция и так далее). АТ1‑рецепторы расположены преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких и мозге.

За последние 10 лет появились препараты, которые некоторые специалисты предлагают выделить в отдельное, второе поколение БРА. Они не только блокируют АТ1‑рецепторы, но и способствуют нормализации обмена углеводов и липидов.

Показания и свойства

Сартаны, так же как и иАПФ, назначают при целом ряде заболеваний, в том числе при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, перенесенном инфаркте миокарда, диабетической нефропатии, фибрилляции предсердий и метаболическом синдроме. Кроме того, БРА становятся препаратами выбора в ситуациях, когда на фоне приема иАПФ развивается кашель [13].

Доказана эффективность сартанов выраженно снижать артериальное давление и оказывать кардиопротективное действие [13, 14], а также:

снижать частоту инфаркта миокарда, инсульта;
уменьшать частоту госпитализаций по причине хронической сердечной недостаточности;
уменьшать выраженность симптомов ХСН;

Кроме того, некоторые БРА, так же как и иАПФ, снижают вероятность развития диабета и проявляют нефропротективный эффект.

Отдельные представители сартанов

Большинство сартанов имеет схожие свойства и мало чем отличается друг от друга как по фармакокинетическим показателям, так и по гипотензивной и кардиопротективной активности. Но всё же некоторые БРА имеют особенности:

Лозартан — первый синтезированный сартан, оказывает урикозурическое действие, то есть повышает выведение мочевой кислоты. Поэтому его целесообразно применять при сопутствующей подагре [4].
Валсартан блокирует, наряду с рецепторами АТ1, и рецепторы АТ2, расположенные в сосудах. За счет блокады последних препарат оказывает сосудорасширяющее действие [13].
Телмисартан повышает чувствительность тканей к инсулину и усиливает утилизацию глюкозы в мышцах и тканях. При дозировках, используемых для лечения АГ, препарат действует подобно сахароснижающим ЛС — производным тиазолидиндиона (пиоглитазон, росиглитазон). Именно этот препарат некоторые специалисты считают представителем сартанов второго поколения [13].
Азилсартана медоксомил — новый сартан, более прочно связывается с рецепторами АТ1 по сравнению с другими БРА, за счет чего оказывает мощный и продолжительный антигипертензивный эффект, превосходящий эффект других сартанов. Препарат повышает чувствительность тканей к инсулину и влияет на массу жировой ткани, снижая ее. Перспективен ЛС для больных АГ, имеющих метаболические нарушения [14].
Фимасартан — еще один новый ингибитор БРА, разработанный корейской компанией. Применяется только в качестве антигипертензивного средства [15].

Переносимость сартанов

БРА отличаются хорошей переносимостью, в том числе и по сравнению с иАПФ, поскольку не вызывают кашель. Высокий профиль безопасности препаратов этой группы — залог приверженности больных лечению и успешного результата. Побочные эффекты, которые могут возникать при приеме сартанов, обычно мало выражены. Как правило, они носят преходящий характер и редко становятся основанием для отмены лечения.

О чем предупредить клиента?

На фоне приема сартанов очень редко возникают неблагоприятные реакции — по данным исследований, их частота такая же, как при приеме плацебо. Тем не менее зарегистрированы такие побочные эффекты, как головная боль, головокружение и общая слабость. Обычно они проходят сами и не требуют отмены препарата [15].

В заключение еще раз подчеркнем: иАПФ и БРА доказали и гипотензивный, и кардиопротективный эффект. Подавляющее большинство препаратов этих групп (за исключением фимасартана) сегодня применяется для лечения широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний. Единственное важное условие их эффективности — регулярный, длительный прием и соблюдение всех рекомендаций врача. Напомнив об этом посетителю с рецептом на иАПФ и БРА в конце консультации, первостольник выполнит свой профессиональный долг, приобретет лояльного клиента, а заодно внесет свой вклад в борьбу с одним из самых распространенных заболеваний в мире.

Источники

Карабаева А. И. и др. Этиология, патогенез, клиническая картина артериальной гипертензии в пожилом возрасте //Вестник Казахского Национального медицинского университета, 2013. № 4.
Saleem T. S. M., Bharani K., Gauthaman K. ACE inhibitors–angiotensin II receptor antagonists: A useful combination therapy for ischemic heart disease //Open access emergency medicine: OAEM. 2010; 2 (51).
Abuissa H. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials //Journal of the American College of Cardiology. 2005; 46 (5): 821–826.
Кузнецов В. И., Стуров Н. В. Применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартанов) в общей врачебной практике //Земский врач, 2010. № 2.
Васильева А. Д. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертонии //Русский медицинский журнал, 2007. Т. 15. № 23. С. 1–5.
Linda L. Herman; Khalid Bashir. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors NCBI (дата обращения 31.07.2019). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK431051/
Осадчий К. К., Подзолков В. И. Сердечно сосудистый континуум: могут ли ингибиторы АПФ разорвать «порочный круг»? //Редакционная коллегия, 2008. С. 7.
Несукай Е. Г. Зофеноприл: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента с особыми свойствами //Український кардіологічний журнал, 2013. № 2. С. 97–102.
Горбунов В. М. Спираприл – современный ингибитор ангиотензинпревращающего фермента //Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2005. Т. 4. № 3 ч I.
Сычев Д. А.., Муслимова О. В. Органопротективные аспекты хинаприла: фармакогенетические аспекты //Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011. Т. 10. № 2. С. 98–101.
Сиренко Ю. Н. Эналаприл в кардиологии и терапии: стандарт эффективности и безопасности среди ингибиторов АПФ //Новости медицины и фармации, 2011. № 13–14. С. 6–8.
Булдакова Н. Г. Антагонисты рецепторов ангиотензина в клинической практике //Рус. мед. журн., 2008. № 11. С. 1567–1570.
Бронская Г. М., Коршак Т. А., Казакевич Д. В. Клинико-фармакологическая характеристика блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности //Проблемы здоровья и экологии, 2009. № 3 (21).
Чазова A. Е. Возможности нового блокатора рецепторов к ангиотензину II азилсартана медоксомила в лечении артериальной гипертонии у пациентов с метаболическими нарушениями //Системные гипертензии, 2015. Т. 11. № 4. С. 58–61.
По данным ГРЛС на 01.08.2019.

Клиническая фармакология антагонистов рецепторов АТ II: особенности валсартана

М.В. ЛЕОНОВА, д.м.н., профессор, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

Антагонисты рецепторов АТ II (АРА II), или сартаны, представляют класс препаратов, воздействующих на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Они позволяют более полно блокировать эффекты АТ II, в отличие от ингибиторов АПФ, и характеризуются лучшей переносимостью.

За последние годы завершились крупные сравнительные исследования с АРА II, в т. ч. исследования по изучению отдаленной эффективности и влияния на прогноз, полученная доказательная база способствовала расширению показаний к клиническому применению сартанов в терапии артериальной гипертонии (АГ) и коморбидных состояний. АРА II действуют вне зависимости от возраста, для них не характерен эффект ускользания при длительном применении, обладают выраженными органопротективными и плейотропными свойствами, являются метаболически нейтральными среди антигипертензивных препаратов. Имеющиеся препараты класса АРА II значительно отличаются по фармакологическим и фармакокинетическим характеристикам, что лежит в основе некоторых особенностей в клинических эффектах.

Клиническая фармакология

Фармакологические характеристики сартанов по аффинности, силе связывания и характеру взаимодействия с АТ1-рецепторами имеют тесную связь с эффективностью. Современные исследования молекулярных механизмов действия препаратов способствовали пониманию и объяснению достижения различных плейотропных эффектов сартанов, а также дифференцированию различий между разными препаратами.

Валсартан, наряду с другими сартанами (ирбесартан, телмисартан, кандесартан, олмесартан) и в отличие от лозартана и эпросартана, является неконкурентным антагонистом АТ1-рецепторов с высокой аффинностью к АТ1-рецепторам (табл. 1). Тем самым валсартан подавляет стимулирующее действие АТ II на рецепторы вне зависимости от концентрации агониста, а также характеризуется более медленной скоростью диссоциации из связи с рецепторами в отличие от препаратов с конкурентным действием [1] .

Таблица 1. Сравнение фармакологических и фармакокинетических характеристик сартанов

Препараты	Связь с рецепторами	Селективность к АТ1-рецепторам против АТ2-рецепторов	Степень ингибирования прессорного эффекта АТ II	Биодоступность (%)	Период полувыведения (Т½, ч)
Лозартан	Конкурентная	1 000	25–40%	33	2 6 для EXP3174
Валсартан	Неконкурентная	20 000	30%	35	6–10
Ирбесартан	Неконкурентная	8 500	40%	60–80	11–15
Кандесартан	Неконкурентная	10 000	–	15	9
Телмисартан	Неконкурентная	3 000	40%	42–58	24
Эпросартан	Конкурентная	1 000	30%	13	5–9
Олмесартан	Неконкурентная	12 500	61%	26	13
Примечание. По ссылкам 2, 3.

Сила связывания (аффинность) с АТ1-рецепторами — важная характеристика сартанов как препаратов рецепторного действия. Сила связывания обеспечивает прочность взаимодействия с рецепторами и скорость диссоциации этого комплекса, что коррелирует с длительностью действия препарата. По степени аффинности к рецепторам валсартан занимает среднее положение, превосходя лозартан почти в 5 раз: кандесартан > олмесартан > телмисартан > валсартан > ирбесартан > лозартан (рис. 1) [1].

В исследованиях последних лет было показано, что молекулярное взаимодействие некоторых сартанов с АТ1-рецепторами не ограничивается только антагонизмом, некоторым препаратам свойственен обратный агонизм к АТ1-рецепторам. Обратный агонизм обеспечивает иное влияние на состояние рецепторов, заключающееся в инактивации рецепторов и подавлении их способности активироваться. Важность такого свойства у препаратов обусловлена возможностью альтернативной активации АТ1-рецепторов, не связанной с воздействием АТ II, при этом чистое свойство антагонизма может устранить только АТ II-индуцированную активацию рецепторов. Вместе с тем известно, что сартаны проявляют эффекты вне связи со степенью ингибирования эффектов АТ II, которые называют плейотропными. Клинически это проявляется способностью сартанов предотвращать развитие кардиоваскулярных заболеваний (например, ремоделирование сердца при сердечной недостаточности), что может объясняться свойством обратного агонизма к АТ1-рецепторам. В исследованиях in vitro было установлено, что наибольшим свойством обратного агонизма к АТ1-рецепторам обладает валсартан, но не лозартан, причем по силе этот эффект сопоставим с олмесартаном, что связано со сходством их химического строения [4].

Таким образом, общие фармакологические свойства сартанов, такие как антагонизм к АТ1-рецепторам, могут обусловливать развитие класс-эффектов, тогда как другие молекулярные механизмы воздействия на рецепторы (например, обратный агонизм) объясняют различия между препаратами.

Фармакокинетика и метаболизм

Различия в фармакокинетике сартанов связаны с активностью вещества: 2 препарата (лозартан и кандесартан) являются пролекарствами, активность которых обеспечивается активными метаболитами. Валсартан и остальные препараты представляют активные лекарства, не требующие предварительного пресистемного метаболизма.

Наибольшее практическое значение среди параметров фармакокинетики сартанов имеет выраженность метаболизма в печени и путь элиминации (табл. 2) [2, 3]. Метаболизм препаратов и печеночная элиминация зависят от состояния и заболеваний печени у пациентов, а также оказывают влияние на лекарственные взаимодействия. Сартанам характерен метаболизм в печени (в разной степени выраженности) и печеночный (билиарный) путь элиминации. Преимущественная печеночная элиминация позволяет применять препараты при нарушении функции почек, что особенно важно для пациентов с АГ, у которых почки являются органом-мишенью. При заболеваниях печени, сопровождающихся снижением активности печеночных ферментов и степени метаболизма, клинически значимые изменения концентрации и клиренса характерны для лозартана, что требует снижения доз вдвое, коррекция доз валсартана не требуется.

Таблица 2. Метаболизм и элиминация сартанов

Препараты	Метаболизм (ферменты)	Степень метаболизма (%)	Элиминация печень/почки (%)	Коррекция дозы при заболеваниях печени	Лекарственные взаимодействия
Лозартан	CYP2C9, CYP3A4	14	65/35	Да	Рифампицин, флуконазол
Валсартан	CYP2C9,CYP2C8, нецитохром Р450	20	80/20	Да	Нет
Ирбесартан	CYP2C9, глюкуронизация	9	80/20	Нет	Нет
Кандесартан	CYP2C9, глюкуронизация	Минимально	67/33	Да	Нет
Телмисартан	Глюкуронизация	15	98/2	Да	Дигоксин
Эпросартан	Нет	Минимально	90/10	Нет	Нет
Олмесартан	Нет		65/35	Нет	Нет
Примечание. По ссылке 2, 3.

Наибольшую аффинность к CYP2C9 среди сартанов имеет лозартан, в меньшей степени — ирбесартан, кандесартан, при этом CYP2C9 подвержен индукции или ингибированию другими лекарственными препаратами и имеет многообразный генетический полиморфизм, изменяющий активность фермента. Изучение роли генетического полиморфизма CYP2C9 изучалось для лозартана, у носителей «медленного» аллеля (CYP2C9’3) выявлены значимые изменения фармакокинетики лозартана — замедление скорости образования и концентрации активного метаболита EXP3174, увеличение Т½ лозартана и EXP3174 [5]. Валсартан оказался более чувствителен к полиморфизму CYP2C8; присутствие атипичных аллелей (CYP2C8’2) приводит к существенному замедлению метаболизма препарата и увеличению концентрации и AUC.

Большинство сартанов имеют длительный период полувыведения (Т½). Наиболее короткий период полувыведения имеет лозартан, хотя его активный метаболит циркулирует более длительно, но его количество напрямую зависит от степени печеночного метаболизма. Остальные препараты АРА II имеют Т½ 6—15 ч, что позволяет их использовать с кратностью 1 раз в сутки, это удобно для пациентов, повышает их комплаентность к лечению.

Гипотензивная эффективность

Сартаны характеризу.тся дозозависимым гипотензивным действием (рис. 2), диапазон эффективных доз валсартана составляет 80—320 мг/сут [6].

Сравнение гипотензивной эффективности валсартана с другими препаратами класса АРА II привело к появлению серии метаанализов. В первом метаанализе (2000) 40 КИ с применением препаратов класса АРА II была продемонстрирована равная гипотензивная эффективность валсартана, применяемого в дозах 80—160 мг/сут, с другими сартанами [7]. Новые данные были получены в недавнем крупном метаанализе (2009), включившем 31 РКИ и 13 110 пациентов с АГ 1—2-й степени, в котором сравнивали гипотензивный эффект 5 сартанов в сопоставимых дозах (минимальной, средней и максимальной), а эффект валсартана оценивали для доз 80—320 мг/сут [8]. Для всех изученных препаратов отмечен отчетливый дозозависимый гипотензивный эффект. Среднее снижение САД для валсартана в дозах 80, 160 и 320 мг/сут составило -11,52; -15,32; -15,85 мм рт. ст. Среднее снижение ДАД — -8,71; -11,33; -11,97 мм рт. ст. соответственно. По результатам метаанализа валсартан в дозе 160 мг оказался эффективнее лозартана в дозе 100 мг, ирбесартана в дозе 150 мг, кандесартана в дозе 16 мг (табл. 3).

Таблица 3. Сравнение гипотензивного эффекта сартанов в средних терапевтических дозах

Препараты	Средние дозы (мг/сут)	ΔСАД/ΔДАД (мм рт. ст.)
Лозартан	100	-12,0/-9,3
Валсартан	160	-15,3/-11,3
Ирбесартан	150	-11,7/-9,2
Кандесартан	16	-12,7/-9,4
Телмисартан	40	-14,0/-10,2
Олмесартан	20	-10,2/-11

В 2011 г. были представлены материалы крупного метаанализа по установлению гипотензивной эффективности валсартана с учетом сердечно-сосудистого риска [9]. В нем в рамках специального обсервационного исследования анализировались данные 19 533 пациентов с АГ в реальной клинической практике, участвовавших в 7 РКИ. В этих РКИ валсартан применялся как в монотерапии в дозах 80—160 мг/сут, так и в комбинации с другими гипотензивными препаратами (гидрохлоротиазид, амлодипин) в течение 3 мес. В метаанализе гипотензивную эффективность оценивали по степени снижения и частоте контроля АД, а также по влиянию гипотензивного действия валсартана на изменение категории сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE. Было показано, что использование валсартана у пациентов с АГ приводило к снижению САД в среднем с 155,9 ± 15,4 до 137,5 ± 11,8 мм рт. ст. (ΔСАД -18,4 мм рт. ст.), а ДАД с 91,5 ± 9,6 до 82,0 ± 7,5 мм рт. ст. (ΔДАД -9,5 мм рт. ст.), причем снижение АД наблюдалось начиная с минимальных доз валсартана 80 мг/сут (ΔСАД/ΔДАД -10,3/5,7 мм рт. ст.). В результате гипотензивного действия 32% пациентов достигли целевого уровня снижения АД (<140/90 мм рт. ст. для общей популяции больных, <130/80 мм рт. ст. для больных с диабетом). Кроме того, в начале исследования 45,9% пациентов имели высокий или очень высокий дополнительный риск, к концу наблюдения эта доля уменьшилась до 25,6%, а снижение риска на 1 категорию отмечалось у 60% больных (среднее снижение категории риска составило -0,74). Исследователи пришли к заключению, что валсартан является эффективным гипотензивным средством в реальной практике.

Органопротективные эффекты

Сартаны явились первым из всех классов антигипертензивных препаратов, которые были рекомендованы для терапии пациентов с АГ и сопутствующей гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) (рекомендации ЕОАГ/ЕОК, 2007, РМОАГ/ВНОК, 2004). Этому способствовали результаты крупного метаанализа по сопоставлению эффективности основных классов гипотензивных средств по влиянию на регресс ГЛЖ в 80 РКИ с включением 3 767 пациентов из 146 групп лечения, стандартизованных по длительности лечения и величине ДАД [10]. Результаты показали, что класс АРА II обеспечивает наибольшее уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка (ΔИММЛЖ –13%), превосходя все другие классы антигипертензивных препаратов. Механизм действия сартанов на регресс ГЛЖ связан с их гемодинамическим, антипролиферативным и антифибротическим эффектами, уменьшающими ремоделирование сердца. Наиболее клинически значимые по уровню доказательности КИ в оценке влияния сартанов на регресс ГЛЖ представлены в таблице 4 [11].

Кардиопротективные эффекты валсартана изучались в ряде сравнительных исследований у больных с АГ, и были выявлены преимущества в регрессе ИММЛЖ перед атенололом, амлодипином и лозартаном [12—14].

Другим проявлением кардиопротективного действия сартанов является их эффект предупреждения фибрилляции предсердий у пациентов с АГ и ХСН, которая неблагоприятно влияет на прогноз и увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инсульты и другие тромбоэмболии, и риск смерти в 2—5 раз [11]. В основе данного эффекта лежит блокада РААС, позволяющая предотвращать ремоделирование сердца. Причем эффект сартанов по профилактике фибрилляции предсердий непосредственно не связан с гипотензивным действием, а является результатом непосредственного воздействия на структуру и электрическую стабильность миокарда как через подавление АТ1-рецепторов, так и через модификацию гуморальных, механических и других патологических стимулов. В метаанализе Healey J.S. и соавт. (2005), в который было включено 4 РКИ с применением сартанов, относительный риск развития фибрилляции предсердий снижался на 29% (р = 0,0002) (табл. 5) [15].

В нескольких исследованиях была доказана роль валсартана в первичной профилактике фибрилляции предсердий. Так, в исследовании VALUE в группе пациентов, получавших терапию валсартаном, было отмечено достоверное снижение риска развития новых случаев фибрилляции предсердий у пациентов с АГ (ОР = 0,84, р = 0,011), а также в исследовании Val-HeFT — у пациентов с ХСН (ОР = 0,63, р = 0,0002). В другом исследовании у 369 пациентов с АГ, имеющих в анамнезе эпизоды фибрилляции предсердий, валсартан показал эффективность в снижении частоты новых эпизодов фибрилляции предсердий наравне с рамиприлом [16].

Нефропротекция

Нефропротективные свойства АРА II относятся к класс-специфичным и являются результатом их вазопротективного действия, что было подтверждено в целом ряде исследований. В метаанализе Kunz R. и соавт. (49 РКИ, 6 181 пациент) убедительно был показан достоверный антипротеинурический эффект АРА II у пациентов с АГ и диабетом в сравнении с плацебо (ОР = 0,57) и антагонистами кальция (ОР = 0,69) в исследованиях продолжительностью менее 4 мес., и такой же эффект — в исследованиях продолжительностью до 1 года (ОР = 0,66 и ОР = 0,62 соответственно) [17]. В другом метаанализе 8 РКИ, объединившем нормотензивных пациентов с диабетической и недиабетической протеинурией, была подтверждена антипротеинурическая эффективность АРА II (ОР = 0,53) [18]. Влияние препаратов АРА II на отдаленные почечные исходы при диабетической нефропатии было показано в метаанализе Sarafidis P. A. и соавт. (24 РКИ): отмечалось достоверное снижение частоты терминальной ХПН (ОР = 0,78) и удвоения креатинина (ОР = 0,79) [19].

Результаты нескольких небольших клинических исследований по изучению влияния валсартана на функцию почек показали, что препарат не оказывает отрицательного влияния на уровень сывороточного креатинина и СКФ как у больных с АГ и ХПН, так и у пациентов с СД 2-го типа и диабетической нефропатией. Кроме того, у пациентов с тяжелой ХПН, находящихся на амбулаторном перитонеальном гемодиализе, валсартан тормозил дальнейшее прогрессирование почечной недостаточности и поддерживал резидуальную почечную функцию. В исследованиях DROP, MARVAL, SMART и VIVALDI у пациентов с СД и микроальбуминурией изучался антипротеинурический эффект валсартана в дозах 80—320 мг/сут и был показан выраженный регресс МАУ и протеинурии (табл. 6), причем этот эффект не зависел от снижения АД. Кроме того, в исследовании VIVALDI валсартан показал отдаленный эффект на почечные исходы — снижение частоты удвоения сывороточного креатинина, терминальной ХПН, общей смертности (4,2%) [20]. В механизмах нефропротективного эффекта валсартана лежит противовоспалительное (достоверное снижение маркеров воспаления — высокочувствительного С-реактивного протеина, мочевой фракции PGF2α) и антипролиферативное действие на почечный фильтр, уменьшение его проницаемости для белков (МАУ и β-микроглобулинурии), а также снижение резистивности почечных артерий.

Таблица 6. Исследования валсартана по влиянию на почечные исходы

Названия КИ	Препараты	Число и характеристика пациентов	Длительность КИ	Результаты
MARVAL (2002)	— Валсартан 80–160 мг — Амлодипин 5–10 мг	332 СД, АГ, МАУ	6 мес.	Регресс МАУ: 44 против 8%
DROP (2007)	— Валсартан 160 мг — Валсартан 320 мг	391 СД, МАУ	34 мес.	Регресс МАУ: 17 и 23%
SMART (2007)	— Валсартан 80—160 мг — Амлодипин 5—10 мг	341 СД, МАУ	6 мес.	Регресс ИАК: 24 против 16%
VIVALDI (2008)	— Валсартан 160 мг — Телмисартан 80 мг	885 СД, ПУ	12 мес.	Регресс МАУ: 36 и 39%
VART (2011)	— Валсартан — Амлодипин	1 021 АГ	3,4 года	Регресс ИАК в группе валсартана
Примечание. СД — сахарный диабет, МАУ — микроальбуминурия, ПУ — протеинурия, ИАГ — индекс альбумин/креатинин.

Нейропротекция

К настоящему времени получены убедительные доказательства способности АРА II предотвращать развитие инсульта. Так, в метаанализе Turnbull F. (2003), объединившем результаты 29 РКИ (n = 162 341), было показано, что АРА II снижают риск развития инсульта на 21% по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов [21]. В других более поздних метаанализах были подтверждены преимущества сартанов по снижению риска инсультов [22]. Результаты этих работ свидетельствуют, что АРА II могут обеспечивать дополнительную цереброваскулярную защиту вне зависимости от снижения АД и церебропротективный эффект является проявлением плейотропного действия.

В последние годы накоплено много данных экспериментальных и клинических исследований, посвященных изучению механизмов церебропротективного эффекта АРА II. Механизм включает воздействие сартанов на локальную РААС мозга: влияние на мозговой кровоток (ауторегуляция, ремоделирование церебральных сосудов) и паренхиму мозга (нейроны, астроциты, нейроглия), опосредованное блокадой АТ1-рецепторов, а также протективную роль АТ2-рецепторов в уменьшении процессов воспаления сосудистой стенки и апоптоза нейронов в ишемизированной ткани мозга [23, 24].

Изучение церебропротективного действия препарата проведено в небольшом исследовании C. Fu и соавт., в котором у 60 пожилых больных с неосложненной АГ оценивали церебральный кровоток при использовании валсартана, атенолола и нифедипина SR [25]. Валсартан показал больший прирост основных показателей церебрального кровотока, чем атенолол и нифедипин SR. При дальнейшем изучении механизмов церебропротективного эффекта валсартана было выявлено, что препарат проявляет способность сохранять необходимый уровень мозгового кровотока на фоне снижения системного АД [26].

Сартаны показали эффективность в лечении нейродегенеративных заболеваний и посттравматических повреждений мозга [27]. АРА II могут улучшать состояние тревоги и депрессии, которые также регулируются РААС мозга преимущественно через АТ2-рецепторы.

Плейотропный церебропротективный эффект АРА II был показан в крупном когортном исследовании по предупреждению деменции и болезни Альцгеймера [28]. В нем в течение 4 лет наблюдения 819 491 больного АГ и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями старше 65 лет сартаны показали наименьший риск развития случаев деменции и болезни Альцгеймера в сравнении с другими антигипертензивными препаратами (ОР = 0,76 и ОР = 0,84 соответственно). Причем эффект валсартана на зависел от дозы препарата в отличие от других сартанов. Изучение возможных механизмов нейропротекции при деменции показало возможное влияние АРА II на β-амилоидный протеин, накопление которого в ткани мозга ассоциируется с развитием когнитивных нарушений. Так, в исследованиях in vitro было установлено, что валсартан уменьшает содержание β-амилоидного протеина в ткани мозга и его проникновение в клетки мозга, к тому же этот эффект не был связан с его гипотензивным действием; в исследованиях in vivo валсартан предотвращал развитие нейропатии типа Альцгеймера и амилоидзависимого дефицита памяти, причем в дозах вдвое меньших средних терапевтических [29].

Метаболические эффекты

Препараты класса АРА II обладают уникальными метаболическими эффектами по влиянию на углеводный и липидный обмен. По данным двух метаанализов Abuissa H. (2005) и Gillespie E.L. (2005), риск развития новых случаев сахарного диабета при применении сартанов достоверно меньший в сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов (ОР = 0,77 и ОР = 0,76 соответственно) [30, 31].

В двух крупных клинических исследованиях (VALUE, NAVIGATOR) было установлено, что применение валсартана снижает частоту новых случаев сахарного диабета в группе пациентов с АГ (13,1 против 16,4% в контроле, ОР = 0,77) и пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (33,1 против 36,8% в контроле, ОР = 0,86).

Этот эффект АРА II связан с влиянием на функцию жировой ткани и гомеостаз глюкозы, в регуляции которых участвует РААС. АТ II нарушает дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты и приводит к гипертрофии жировой ткани с появлением крупных инсулинрезистентных адипоцитов, что в результате приводит к накоплению жиров вместо их утилизации адипоцитами, активации неогликогенеза и инсулинрезистентности. Блокирование РААС способствует образованию адипоцитов и перераспределению жиров из периферических тканей, повышая чувствительность к инсулину. Кроме того, гемодинамический эффект сартанов улучшает кровоснабжение поджелудочной железы и функцию β-клеток.

Важное значение среди метаболических эффектов антигипертензивных препаратов занимает обмен мочевой кислоты, т. к. гиперурикемия ассоциируется с АГ и является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Так, повышение уровня мочевой кислоты в крови на 1 мг/дл сопоставимо по значимости с повышением АД на 10 мм рт. ст. Известно, что лозартан обладает выраженным урикозурическим действием, тогда как кандесартан и телмисартан, наоборот, способны несколько повышать уровень мочевой кислоты в крови. Изучение эффектов валсартана на обмен мочевой кислоты показало отсутствие влияния на почечную экскрецию мочевой кислоты и уровень урикемии как у здоровых добровольцев, так и пациентов с АГ [32, 33]. Новые данные по изучению механизмов влияния сартанов на обмен мочевой кислоты были получены в исследовании с ее транспортерами: валсартан и олмесартан показали способность ингибировать активность анионного транспортера ОАТ3, участвующего в канальцевой секреции мочевой кислоты, а лозартан, телмисартан и кандесартан — способность ингибировать захват мочевой кислоты через MRP4, причем лозартан это делает в наименьших концентрациях. Эти механизмы могут объяснять разнонаправленное воздействие сартанов на обмен мочевой кислоты в организме [34]. Кроме того, лозартан и телмисартан способны ингибировать активность еще одного транспортера мочевой кислоты — URAT1, который обеспечивает ее реабсорбцию в проксимальных канальцах почек, тогда как кандесартан, олмесартан и валсартан проявляют стимулирующее действие на URAT1 [35]. Различия между сартанами по взаимодействию с транспортерами мочевой кислоты связывают с их различиями в химическом строении и требуют дальнейшего изучения.

Таким образом, АРА II представляют клинически важный класс кардиоваскулярных препаратов, изучение эффектов и плейотропных свойств обеспечивает определенные преимущества и расширяет спектр их показаний в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Валсартан является одним из эффективных препаратов среди сартанов, имеет наибольшую доказательную базу по изучению гипотензивного действия, органопротективных эффектов и влияния на прогноз. Валсартан уже более 15 лет применяется в клинической практике.

Литература

1. Van Liefde I, Vauquelin G. Sartan-AT1 receptor interactions: in vitro evidence for insurmountable antagonism and inverse agonism. Molecular and Cellular Endocrinology, 2009, 302 (2): 237–57.
2. Zaman MA, Oparil S, Calhoun DA. Drugs targeting the renin–angiotensin–aldosterone system. Nat Rev Drug Discov., 2002, 1: 621–36.
3. Israili ZH. Clinical pharmacokinetics of angiotensin II (AT1) receptor blockers in hypertension. J. Hum. Hypertens., 2000, 14(1): 73–86.
4. Miura S, Karnik SS, Saku K. Angiotensin II type 1 receptor blockers: class effects versus molecular effects. J Renin-Angiotensin-Aldosterone System., 2011, 12(1): 1–7.
5. Cabaleiro T, Román M, Ochoa D et al. Evaluation of the Relationship between sex, polymorphisms in CYP2C8 and CYP2C9, and pharmacokinetics of angiotensin receptor blockers. Drug Metab Dispos, 2013, 41: 224–9.
6. Elmfeldt D, Olofsson B, Meredith P. The relationships between dose and antihypertensive effect of four AT1-receptor blockers. Differences in potency and efficacy. Blood Press, 2002, 11: 293–301.
7. Conlin PR. Angiotensin II Antagonists in the treatment of hypertension: more similarities than differences. J.Clin. Hypertens. 2000, 2: 253–7.
8. Nixon RM, Muller E, Lowy A, Falvey H. Valsartan vs. оther angiotensin II receptor blockers in the treatment of hypertension: a meta-analytical approach. Int. J. Clin. Pract. 2009, 63 (5): 766–75.
9. Abraham I, MacDonald K, Hermans C et al. Real-world effectiveness of valsartan on hypertension and total cardiovascular risk: review and implications of a translational research program. Vasc. Health Risk Manag. 2011, 7: 209–35.
10. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am. J. Med. 2003, 115(1): 41–6.
11. Cuspidi C, Negri F, Zanchetti A. Angiotensin II receptor blockers and cardiovascular protection: Focus on left ventricular hypertrophy regression and atrial fibrillation prevention. Vascular Health and Risk Management 2008, 4(1): 67–73.
12. Healey JS, Baranchuk A, Crystal E et al. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. J. Am. Coll. Cardiol 2005, 45(11): 1832–39.
13. Fogari R, Derosa G, Ferrari I et al. Effect of valsartan and ramipril on atrial fibrillation recurrence and P-wave dispersion in hypertensive patients with recurrent symptomatic lone atrial fibrillation. Am J Hypertens. 2008, 21(9): 1034–9.
14. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JFE. Meta–analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin–angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann. Intern. Med. 2008, 148: 30–48.
15. Geng D, Sun W, Yang L. Antiproteinuric effect of angiotensin receptor blockers in normotensive patients with proteinuria: A meta-analysis of randomized controlled trials. J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System 2013, 0: 1–8.
16. Sarafidis PA, Stafylas PC, Kanaki AI, Lasaridis AN. Effects of renin-angiotensin system blockers on renal outcomes and all-cause mortality in patients with diabetic nephropathy: an updated meta-analysis. Am. J. Hypertens. 2008, 21(8): 922–929.
17. Galle J, Schwedhelm E, Pinnetti S et al. Antiproteinuric effects of angiotensin receptor blockers: telmisartan versus valsartan in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2008, 23: 3174–83.
18. Turnbull F. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet. 2003, 362: 1527–35.
19. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system. J. Hypertens. 2007, 25: 95–8.
20. Fournier A, Messerli FH, Achard JM, Fernandez L. Cerebroprotection mediated by angiotensin II: а hypothesis supported by recent randomized clinical trials. J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 1343–7.
21. Mogi M, Horiuchi M. Effect of angiotensin II type 2 receptor on stroke, cognitive impairment and neurodegenerative diseases. Geriatr. Gerontol. Int. 2013, 13(1): 13–8.
22. Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study) a randomized, open–label, blinded endpoint morbidity–mortality study. Lancet 2007, 369: 1431–9.
23. Sawada T, Yamada H, Dahlof B, Matsubara H. for the KYOTO HEART Study Group. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study. Eur. Heart J. 2009, 30: 2461–9.
24. Fu CH, Yang CC, Kuo TB. Effects of different classes of antihypertensive drugs on cerebral hemodynamics in elderly hypertensive patients. Am. J. Hypertens. 2005, 18(12): 1621–5.
25. Kimura Y, Kitagawa K, Oku N. Blood pressure lowering with valsartan is associated with maintenance of cerebral blood flow and cerebral perfusion reserve in hypertensive patients with cerebral small vessel disease. J Stroke and Cerebrovasc. Disease 2010, 19(1): 85–91.
26. Saavedra JM. Angiotensin II AT1 receptor blockers as treatments for inflammatory brain disorders. Clin Sci (Lond). 2012, 123(10): 567–90.
27. Li NC, Lee A, Whitmer RA et al. Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis. BMJ. 2010, 340: b5465.
28. Wang J, Ho L, Chen L et al. Valsartan lowers brain β-amyloid protein levels and improves spatial learning in a mouse model of Alzheimer disease. J. Clin. Invest. 2007, 117: 3393–402.
29. Abuissa H, Jones PG, Marso SP, O’Keefe JH. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. J. Am. Coll. Cardiol, 2005, 46(5): 821–6.
30. Gillespie EL, White CM, Kardas M et al. The impact of ACE inhibitors or angiotensin II type 1 receptor blockers on the development of new-onset type 2 diabetes. Diabetes Care., 2005, 28(9): 2261–6.
31. González-Ortiz M, Mora-Martínez JM, Martínez-Abundis E, Balcázar-Muñoz BR. Effect of valsartan on renal handling of uric acid in healthy subjects. J Nephrol., 2000, 13(2): 126–8.
32. Elliott WJ, Calhoun DA, DeLucca PT et al. Losartan versus valsartan in the treatment of patients with mild to moderate essential hypertension: data from a multicenter, randomized, double-blind, 12-week trial. Clin Ther., 2001, 23(8): 1166–79.
33. Sato M, Iwanaga T, Mamada H et al. Involvement of uric acid transporters in alteration of serum uric acid level by angiotensin II receptor blockers. Pharm Res., 2008, 25(3): 639–46.
34. Iwanaga T, Sato M, Maeda T et al. Concentration-Dependent Mode of Interaction of Angiotensin II Receptor Blockers with Uric Acid Transporter’s. JPET, 2007, 320: 211–17.

Источник: Медицинский совет, № 17, 2014

особенности валсартана – тема научной статьи по фундаментальной медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

М.В. ЛЕОНОВА, д.м.н., профессор, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТ II:

ОСОБЕННОСТИ ВАЛСАРТАНА

Антагонисты рецепторов АТ II (АРА II), или сартаны, представляют класс препаратов, воздействующих

на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Они позволяют более полно блокировать эффекты АТ II, в отличие от ингибиторов АПФ, и характеризуются лучшей переносимостью. За последние годы завершились крупные сравнительные исследования с АРА II, в т. ч. исследования по изучению отдаленной эффективности и влияния на прогноз, полученная доказательная база способствовала расширению показаний к клиническому применению сартанов в терапии артериальной гипертонии (АГ) и коморбидных состояний. АРА II действуют вне зависимости от возраста, для них не характерен эффект ускользания при длительном применении, обладают выраженными органопротективными и плейотропными свойствами, являются метаболически | нейтральными среди антигипертензивных препаратов. Имеющиеся препараты класса АРА II значительно отличаются по фармакологическим и фармакокинетическим характеристикам, что лежит в основе некоторых особенностей в клинических эффектах.

Ключевые слова: антагонисты рецепторов АТ II, сартаны, фармакокинетика, метаболизм, гипотензивная эффективность, органопротективные эффекты, нефропротек-ция, нейропротекция

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Фармакологические характеристики сартанов по аффинности, силе связывания и характеру взаимодействия с АТ1-рецеп-торами имеют тесную связь с эффективностью. Современные исследования молекулярных механизмов действия препаратов способствовали пониманию и объяснению достижения различных плейотропных эффектов сартанов, а также дифференцированию различий между разными препаратами.

Валсартан, наряду с другими сартанами (ирбесартан, тел-мисартан, кандесартан, олмесартан) и в отличие от лозарта-на и эпросартана, является неконкурентным антагонистом

АТ1-рецепторов с высокой аффинностью к АТ1-рецепторам (табл. 1). Тем самым валсартан подавляет стимулирующее действие АТ II на рецепторы вне зависимости от концентрации агониста, а также характеризуется более медленной скоростью диссоциации из связи с рецепторами в отличие от препаратов с конкурентным действием [1] .

В исследованиях последних лет было показано, что молекулярное взаимодействие некоторых сартанов с АТ1-рецеп-

Таблица 1. Сравнение фармакологических и фармакокинетических характеристик сартанов

Препараты Связь с рецепторами Селективность к АТ1-рецепторам против АТ2-рецепторов Степень ингибирования прессорного эффекта АТ II Биодоступность (%) Период полувыведения (Т, ч)

Лозартан Конкурентная 1 000 25-40% 33 2 6 для ЕХР3174

Валсартан Неконкурентная 20 000 30% 35 6-10

Ирбесартан Неконкурентная 8 500 40% 60-80 11-15

Кандесартан Неконкурентная 10 000 — 15 9

Телмисартан Неконкурентная 3 000 40% 42-58 24

Эпросартан Конкурентная 1 000 30% 13 5-9

Олмесартан Неконкурентная 12 500 61% 26 13

Примечание.рецепторами [1]

100 Г

. О

О кандесартан

олмесартан

.лозартан

«0 20 40 60 80 100 120

скорость диссоциации (Т%)

торами не ограничивается только антагонизмом, некоторым препаратам свойственен обратный агонизм к АТгрецепторам. Обратный агонизм обеспечивает иное влияние на состояние рецепторов, заключающееся в инактивации рецепторов и подавлении их способности активироваться. Важность такого свойства у препаратов обусловлена возможностью альтернативной активации АТгрецепторов, не связанной с воздействием АТ II, при этом чистое свойство антагонизма может устранить только АТ II-индуцированную активацию рецепторов. Вместе с тем известно, что сартаны проявляют эффекты вне связи со степенью ингибирования эффектов АТ II, которые называют плейотропными. Клинически это проявляется способностью сартанов предотвращать развитие кардиова-скулярных заболеваний (например, ремоделирование сердца при сердечной недостаточности), что может объясняться свойством обратного агонизма к АТ1-рецепторам. В исследованиях in vitro было установлено, что наибольшим свойством обратного агонизма к АТ1-рецепторам обладает валсартан, но не лозартан, причем по силе этот эффект сопоставим с олмесартаном, что связано со сходством их химического строения [4].

ФАРМАКОКИНЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ

Наибольшую аффинность к CYP2C9 среди сартанов имеет лозартан, в меньшей степени — ирбесартан, кандесартан, при этом CYP2C9 подвержен индукции или ингибированию другими лекарственными препаратами и имеет многообразный генетический полиморфизм, изменяющий активность фермента. Изучение роли генетического полиморфизма CYP2C9 изучалось для лозартана, у носителей «медленного» аллеля (CYP2C9’3) выявлены значимые изменения фармако-кинетики лозартана — замедление скорости образования и концентрации активного метаболита EXP3174, увеличение

Таблица 2. Метаболизм и элиминация сартанов

Препараты Метаболизм (ферменты) Степень метаболизма (%) Элиминация печень/ почки (%) Коррекция дозы при заболеваниях печени Лекарственные взаимодействия

Лозартан CYP2C9, CYP3A4 14 65/35 Да Рифампицин, флуконазол

Валсартан CYP2C9,CYP2C8, нецитохром Р450 20 80/20 Да Нет

Ирбесартан CYP2C9, глюкуронизация 9 80/20 Нет Нет

Кандесартан CYP2C9, глюкуронизация Минимально 67/33 Да Нет

Телмисартан Глюкуронизация 15 98/2 Да Дигоксин

Эпросартан Нет Минимально 90/10 Нет Нет

Олмесартан Нет 65/35 Нет Нет

Примечание. По ссылке 2, 3.

Рисунок 2. Дозозависимое гипотензивное действие сартанов [6]

ТУ лозартана и ЕХР3174 [5]. Валсартан оказался более чувствителен к полиморфизму CYP2C8; присутствие атипичных аллелей (CYP2C8’2) приводит к существенному замедлению метаболизма препарата и увеличению концентрации и АиС Большинство сартанов имеют длительный период полувыведения (ТУ). Наиболее короткий период полувыведения имеет лозартан, хотя его активный метаболит циркулирует более длительно, но его количество напрямую зависит от степени печеночного метаболизма. Остальные препараты АРА II имеют ТУ 6-15 ч, что позволяет их использовать с кратностью 1 раз в сутки, это удобно для пациентов, повышает их комплаентность к лечению.

ГИПОТЕНЗИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Сартаны характеризуются дозозависимым гипотензивным действием (рис. 2), диапазон эффективных доз валсарта-на составляет 80-320 мг/сут [6].

Сравнение гипотензивной эффективности валсартана с другими препаратами класса АРА II привело к появлению серии метаанализов. В первом метаанализе (2000) 40 КИ с применением препаратов класса АРА II была продемонстрирована равная гипотензивная эффективность валсартана, применяемого в дозах 80-160 мг/сут, с другими сартанами [7]. Новые данные были получены в недавнем крупном мета-анализе (2009), включившем 31 РКИ и 13 110 пациентов с АГ 1—2-й степени, в котором сравнивали гипотензивный эффект 5 сартанов в сопоставимых дозах (минимальной, средней и максимальной), а эффект валсартана оценивали для доз 80-320 мг/сут [8]. Для всех изученных препаратов отмечен отчетливый дозозависимый гипотензивный эффект. Среднее снижение САД для валсартана в дозах 80, 160 и 320 мг/сут составило -11,52; -15,32; -15,85 мм рт. ст. Среднее снижение ДАД — -8,71; -11,33; -11,97 мм рт. ст. соответственно. По результатам метаанализа валсартан в дозе 160 мг оказался эффективнее лозартана в дозе 100 мг, ирбесартана в дозе 150 мг, кандесартана в дозе 16 мг (табл. 3).

В 2011 г. были представлены материалы крупного метаа-нализа по установлению гипотензивной эффективности валсартана с учетом сердечно-сосудистого риска [9]. В нем в рамках специального обсервационного исследования анализировались данные 19 533 пациентов с АГ в реальной клинической практике, участвовавших в 7 РКИ. В этих РКИ валсартан применялся как в монотерапии в дозах

Таблица 3. Сравнение гипотензивного эффекта сартанов в средних терапевтических дозах

Препараты Средние дозы (мг/сут) АСАД/АДАД (мм рт. ст.)

Лозартан 100 -12,0/-9,3

Валсартан 160 -15,3/-11,3

Ирбесартан 150 -11,7/-9,2

Кандесартан 16 -12,7/-9,4

Телмисартан 40 -14,0/-10,2

Олмесартан 20 -10,2/-11

Снижение ДАД (мм Hg) 0i——

-2

-4

-6

-8

-10

лозартан 0 25 50 75 100 мг

валсартан 0 80 160 240 320 мг

ирбесартан 0 75 150 225 300 мг

кандесартан 0 4 8 12 16мг

80-160 мг/сут, так и в комбинации с другими гипотензивными препаратами (гидрохлоротиазид, амлодипин) в течение 3 мес. В метаанализе гипотензивную эффективность оценивали по степени снижения и частоте контроля АД, а также по влиянию гипотензивного действия валсартана на изменение категории сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE. Было показано, что использование валсартана у пациентов с АГ приводило к снижению САД в среднем с 155,9 ± 15,4 до 137,5 ± 11,8 мм рт. ст. (АСАД -18,4 мм рт. ст.), а ДАД с 91,5 ± 9,6 до 82,0 ± 7,5 мм рт. ст. (АДАД -9,5 мм рт. ст.), причем снижение АД наблюдалось начиная с минимальных доз валсартана 80 мг/сут (АСАД/АДАД -10,3/5,7 мм рт. ст.). В результате гипотензивного действия 32% пациентов достигли целевого уровня снижения АД (<140/90 мм рт. ст. для общей популяции больных, <130/80 мм рт. ст. для больных с диабетом). Кроме того, в начале исследования 45,9% пациентов имели высокий или очень высокий дополнительный риск, к концу наблюдения эта доля уменьшилась до 25,6%, а снижение риска на 1 категорию отмечалось у 60% больных (среднее снижение категории риска составило -0,74). Исследователи пришли к заключению, что валсартан является эффективным гипотензивным средством в реальной практике.

ОРГАНОПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Сартаны явились первым из всех классов антигипертен-зивных препаратов, которые были рекомендованы для терапии пациентов с АГ и сопутствующей гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) (рекомендации ЕОАГ/ЕОК, 2007, РМОАГ/ВНОК, 2004). Этому способствовали результаты крупного метаанализа по сопоставлению эффективности основных классов гипотензивных средств по влиянию на регресс ГЛЖ в 80 РКИ с включением 3 767 пациентов из 146 групп лечения, стандартизованных по длительности лече-

кандеса

ртан

ния и величине ДАД [10]. Результаты показали, что класс АРА II обеспечивает наибольшее уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка (АИММЛЖ -13%), превосходя все другие классы антигипертензивных препаратов. Механизм действия сартанов на регресс ГЛЖ связан с их гемодинамическим, антипролиферативным и антифибро-тическим эффектами, уменьшающими ремоделирование сердца. Наиболее клинически значимые по уровню доказательности КИ в оценке влияния сартанов на регресс ГЛЖ представлены в таблице 4 [11].

Кардиопротективные эффекты валсартана изучались в ряде сравнительных исследований у больных с АГ, и были выявлены преимущества в регрессе ИММЛЖ перед атеноло-лом, амлодипином и лозартаном [12-14].

Другим проявлением кардиопротективного действия сар-танов является их эффект предупреждения фибрилляции предсердий у пациентов с АГ и ХСН, которая неблагоприятно влияет на прогноз и увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инсульты и другие тромбоэмболии, и риск смерти в 2-5 раз [11]. В основе данного эффекта лежит блокада РААС, позволяющая предотвращать ремоделирование сердца. Причем эффект сартанов по профилактике фибрилляции предсердий непосредственно не связан с гипотензивным действием, а является результатом непосредственного воздействия на структуру и электрическую стабильность миокарда как через подавление АТ1-рецепторов, так и через модификацию гуморальных, механических и других патологических стимулов. В метаанализе Healey J.S. и соавт. (2005), в который было включено 4 РКИ с применением сартанов, относительный риск развития фибрилляции предсердий снижался на 29% (р = 0,0002) (табл. 5) [15].

В нескольких исследованиях была доказана роль валсартана в первичной профилактике фибрилляции предсердий. Так, в исследовании VALUE в группе пациентов, получавших терапию валсар-таном, было отмечено достоверное снижение риска развития новых случаев фибрилляции предсердий у пациентов с АГ (ОР = 0,84, р = 0,011), а также в исследовании Val-HeFT — у пациентов с ХСН (ОР = 0,63, р = 0,0002). В другом исследовании у 369 пациентов с АГ, имеющих в анамнезе эпизоды фибрилляции предсердий, валсартан показал эффективность в снижении частоты новых эпизодов фибрилляции предсердий наравне с рамиприлом [16].

НЕФРОПРОТЕКЦИЯ

Таблица 4. Исследования сартанов по влиянию на регресс гипертрофии

левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией и гипер-

трофией левого желудочка

Авторы Препараты Число больных Длительность КИ (мес.) АИММЛЖ (г/м2)

Malmqvist et al., 2000 • Ирбесартан • Атенолол 114 11 -26 -14

DahLof et al., 2001 (REGAAL study) • Лозартан •Атенолол 225 9 -6,5 -3,7

Devereux RB et al., 2004 (LIFE study) •Лозартан •Атенолол 960 56 -21,7 -17,7

Cuspidi et al., 2002 (CATCH study) • Кандесартан •Эналаприл 196 10 -15 -13,1

Schneider et al., 2004 (CVIP) • Ирбесартан •Атенолол 240 18 -8,4 -3,3

Yasunary et al., 2004 • Валсартан •Амлодипин 104 8 -16 -1,2

Devereux et al., 2004 (LIFE substudy) •Лозартан •Атенолол 960 60 -21,7 -17,7

Таблица 5. Исследования сартанов по влиянию на фибрилляцию предсердий у пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью

КИ, авторы Препараты Число и характеристика больных Длительность КИ (мес.) Частота ФП (%)

LIFE (WatchteLL et al., 2005) •Лозартан •Атенолол 8 851 АГ, ГЛЖ 56 3,48 5,83

VALUE (Schmieder et al., 2006) • Валсартан •Амлодипин 14 849 АГ, высокий риск 50 3,67 4,34

CHARM (Ducharme et al., 2006) • Кандесартан • Плацебо 6 446 ХСН 38 5,55 6,74

Val-HeFT (Maggioni et al., 2005) • Валсартан • Плацебо 4 395 ХСН 23 6,53 7,95

Madrid et al., 2002 • Ирбесартан • Плацебо 154 ФП 8,5 11,3 29,3

Fogari et al., 2006 •Лозартан •Амлодипин 250 АГ, ФП 12 13 39

Fogari et al., 2008 • Валсартан •Рамиприл •Амлодипин 369 АГ, ФП 12 16 28 47

ные исходы при диабетической нефропатии было показано в метаанализе Sarafidis P.A. и соавт. (24 РКИ): отмечалось достоверное снижение частоты терминальной ХПН (ОР = 0,78) и удвоения креатинина (ОР = 0,79) [19].

Результаты нескольких небольших клинических исследований по изучению влияния валсартана на функцию почек показали, что препарат не оказывает отрицательного влияния на уровень сывороточного креатинина и СКФ как у больных с АГ и ХПН, так и у пациентов с СД 2-го типа и диабетической нефропатией. Кроме того, у пациентов с тяжелой ХПН, находящихся на амбулаторном перитонеальном гемодиализе, вал-сартан тормозил дальнейшее прогрессирование почечной недостаточности и поддерживал резидуальную почечную функцию. В исследованиях DROP, MARVAL, SMART и VIVALDI у пациентов с СД и микроальбуминурией изучался антипротеи-нурический эффект валсартана в дозах 80-320 мг/сут и был показан выраженный регресс МАУ и протеинурии (табл. 6), причем этот эффект не зависел от снижения АД. Кроме того, в исследовании VIVALDI валсартан показал отдаленный эффект на почечные исходы — снижение частоты удвоения сывороточного креатинина, терминальной ХПН, общей смертности (4,2%) [20]. В механизмах нефропротективного эффекта вал-сартана лежит противовоспалительное (достоверное снижение маркеров воспаления — высокочувствительного С-реактив-ного протеина, мочевой фракции PGF2a) и антипролифера-тивное действие на почечный фильтр, уменьшение его проницаемости для белков (МАУ и р-микроглобулинурии), а также снижение резистивности почечных артерий.

НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ

зависимости от снижения АД и церебропротективный эффект является проявлением плейотропного действия.

Изучение церебропротективного действия препарата проведено в небольшом исследовании С Би и соавт., в котором у 60 пожилых больных с неосложненной АГ оценивали церебральный кровоток при использовании валсартана, ате-нолола и нифедипина SR [25]. Валсартан показал больший прирост основных показателей церебрального кровотока, чем атенолол и нифедипин SR. При дальнейшем изучении механизмов церебропротективного эффекта валсартана было выявлено, что препарат проявляет способность сохранять необходимый уровень мозгового кровотока на фоне снижения системного АД [26].

Сартаны показали эффективность в лечении нейродеге-неративных заболеваний и посттравматических повреждений мозга [27]. АРА II могут улучшать состояние тревоги и депрессии, которые также регулируются РААС мозга преимущественно через АТ2-рецепторы.

Таблица 6. Исследования валсартана по влиянию на почечные исходы

Названия КИ Препараты Число и характеристика пациентов Длительность КИ Результаты

MARVAL (2002) • Валсартан 80-160 мг •Амлодипин 5-10 мг 332 СД, АГ, МАУ 6 мес. Регресс МАУ: 44 против 8%

DROP (2007) • Валсартан 160 мг • Валсартан 320 мг 391 СД, МАУ 34 мес. Регресс МАУ: 17 и 23%

SMART (2007) • Валсартан 80-160 мг •Амлодипин 5—10 мг 341 СД, МАУ 6 мес. Регресс ИАК: 24 против 16%

VIVALDI (2008) • Валсартан 160 мг •Телмисартан 80 мг 885 СД, ПУ 12 мес. Регресс МАУ: 36 и 39%

VART (2011) • Валсартан •Амлодипин 1 021 АГ 3,4 года Регресс ИАК в группе валсартана

Примечание. СД — сахарный диабет, МАУ — микроальбуминурия, ПУ — протеинурия, ИАГ — индекс альбумин/креатинин.

исследованиях in vitro было установлено, что валсартан уменьшает содержание р-амилоидного протеина в ткани мозга и его проникновение в клетки мозга, к тому же этот эффект не был связан с его гипотензивным действием; в исследованиях in vivo валсартан предотвращал развитие нейропатии типа Альц-геймера и амилоидзависимого дефицита памяти, причем в дозах вдвое меньших средних терапевтических [29].

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Препараты класса АРА II обладают уникальными метаболическими эффектами по влиянию на углеводный и липид-ный обмен. По данным двух метаанализов Abuissa H. (2005) и Gillespie E.L. (2005), риск развития новых случаев сахарного диабета при применении сартанов достоверно меньший в сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов (ОР = 0,77 и ОР = 0,76 соответственно) [30, 31].

Этот эффект АРА II связан с влиянием на функцию жировой ткани и гомеостаз глюкозы, в регуляции которых участвует РААС. АТ II нарушает дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты и приводит к гипертрофии жировой ткани с появлением крупных инсулинрезистентных адипоцитов, что в результате приводит к накоплению жиров вместо их утилизации адипоцитами, активации неогликогенеза и инсу-линрезистентности. Блокирование РААС способствует образованию адипоцитов и перераспределению жиров из периферических тканей, повышая чувствительность к инсулину. Кроме того, гемодинамический эффект сартанов улучшает кровоснабжение поджелудочной железы и функцию р-клеток.

Важное значение среди метаболических эффектов анти-гипертензивных препаратов занимает обмен мочевой кислоты, т. к. гиперурикемия ассоциируется с АГ и является факто-

ром риска сердечно-сосудистых заболеваний. Так, повышение уровня мочевой кислоты в крови на 1 мг/дл сопоставимо по значимости с повышением АД на 10 мм рт. ст. Известно, что лозартан обладает выраженным урикозурическим действием, тогда как кандесартан и телмисартан, наоборот, способны несколько повышать уровень мочевой кислоты в крови. Изучение эффектов валсартана на обмен мочевой кислоты показало отсутствие влияния на почечную экскрецию мочевой кислоты и уровень урикемии как у здоровых добровольцев, так и пациентов с АГ [32, 33]. Новые данные по изучению механизмов влияния сартанов на обмен мочевой кислоты были получены в исследовании с ее транспортерами: валсартан и олмесартан показали способность ингибиро-вать активность анионного транспортера ОАТ3, участвующего в канальцевой секреции мочевой кислоты, а лозартан, телмисартан и кандесартан — способность ингибировать захват мочевой кислоты через MRP4, причем лозартан это делает в наименьших концентрациях. Эти механизмы могут объяснять разнонаправленное воздействие сартанов на обмен мочевой кислоты в организме [34]. Кроме того, лозар-тан и телмисартан способны ингибировать активность еще одного транспортера мочевой кислоты — URAT1, который обеспечивает ее реабсорбцию в проксимальных канальцах почек, тогда как кандесартан, олмесартан и валсартан проявляют стимулирующее действие на URAT1 [35]. Различия между сартанами по взаимодействию с транспортерами мочевой кислоты связывают с их различиями в химическом строении и требуют дальнейшего изучения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Van Liefde I, Vauquelin G. Sartan-AT1 receptor interactions: in vitro evidence for insurmountable antagonism and inverse agonism. Molecular and Cellular Endocrinology, 2009, 302 (2): 237-57.

2. Zaman MA, Oparil S, Calhoun DA. Drugs targeting the renin-angiotensin-aldosterone system. Nat Rev Drug Discov., 2002, 1: 621-36.

3. Israili ZH. Clinical pharmacokinetics of angiotensin II (AT1) receptor blockers in hypertension.J. Hum. Hypertens., 2000, 14(1): 73-86.

4. Miura S, Karnik SS, Saku K. Angiotensin II type 1 receptor blockers: class effects versus molecular effects. J Renin-Angiotensin-Aldosterone System., 2011, 12(1): 1-7.

5. Cabaleiro T, Román M, Ochoa D et al. Evaluation of the Relationship between sex, polymorphisms in CYP2C8 and CYP2C9, and pharmacokinetics of angiotensin receptor blockers. DrugMetab Dispos, 2013, 41: 224-9.

6. Elmfeldt D, Olofsson B, Meredith P. The relationships between dose and antihypertensive effect of four ATj-receptor blockers. Differences in potency and efficacy. Blood Press, 2002, 11: 293-301.

7. Conlin PR. Angiotensin II Antagonists in the treatment of hypertension: more similarities than differences. J. Clin. Hypertens, 2000, 2: 253-7.

8. Nixon RM, Muller E, Lowy A, Falvey H.г angiotensin II receptor blockers in the treatment of hypertension: a meta-analytical approach. Int. J. Clin. Pract, 2009, 63 (5): 766-75.

9. Abraham I, MacDonald K, Hermans C et al. Real-world effectiveness of valsartan on hypertension and total cardiovascular risk: review and implications of a translational research program. Vasc. Health Risk Manag, 2011, 7: 209-35.

10. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension.Am.J. Med., 2003, 115(1): 41-6.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

Место блокаторов рецепторов к ангиотензину в лечении артериальной гипертензии. Ответы на вопросы.

– Уважаемые коллеги! Мы сегодня начинали с кардиологии, и мы снова переходим в эту очень интересную сферу. Продолжит нашу программу профессор Максимов Максим Леонидович, «Место блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии». Пожалуйста, Максим Леонидович.

Максим Леонидович Максимов, профессор:

– Добрый вечер, уважаемые коллеги! Я думаю, сегодня свою тему «Место блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии» не стоит в столь высоком обществе начинать с актуальности лечения артериальной гипертензии, в общем. Нам всех хорошо известна и актуальность проблемы лечения артериальной гипертензии, известна и опасность этого заболевания, и риски. Поэтому мне хотелось бы сделать акценты именно на тех препаратах, которые сегодня наиболее современно и наиболее актуально применять у данной категории пациентов.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II относятся к основной группе антигипертензивных препаратов наравне с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, наравне с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, с антогонистами кальция. Но мне хотелось бы отметить, что самое главное – то, что блокаторы рецепторов ангиотензина входят в тройку наиболее актуальных препаратов, которые способны не только привлечь пациента к хорошим результатам лечения, но продлить жизнь пациента, улучшить прогноз пациента с артериальной гипертензией, и не только с артериальной гипертензией.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и β-блокаторы сегодня применяются практически при любом сердечно-сосудистом заболевании.

Если мы обратим внимание на рекомендации (российские и европейские) по диагностике и лечению артериальной гипертензии, мы увидим, что преимущественные показания к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина находятся практически в лидирующей позиции наравне с часто применимыми ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента. Показания гораздо превалируют по сравнению с β-блокаторами и с антагонистами кальция.

Конечно, мы начинали наше знакомство с блокаторами рецепторов ангиотензина с единственного показания – кашля при приеме ингибиторов АПФ. Сегодня у сартанов есть собственные преимущества, собственные доказательные величины, собственные данные клинических исследований, показывающих, что у этой группы лекарственных препаратов есть свои незаменимые акценты на каждой из патологий. Взять хотя бы метаболический синдром (сахарный диабет), обратить внимание на диабетическую и недиабетическую нефропатию и другие заболевания.

Рекомендации по выбору лекарственных препаратов для лечения больных с артериальной гипертензией. Когда мы рассматриваем данную таблицу, мы можем обратить внимание на то, что блокаторы рецепторов ангиотензина – практически в большинстве клинических случаев сопутствующих артериальной гипертензии заболеваний мы можем начинать терапию именно с этой группы препаратов наравне с ингибиторами АПФ, наравне с β-блокаторами и в некоторой степени с тиазидными диуретиками.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II сегодня – это мировые лидеры среди антигипертензивных препаратов. Много лет на лидирующей позиции были такие препараты, как антагонисты кальция, как ингибиторы АПФ. Но сегодня на мировом рынке все-таки лидирующими становятся наиболее безопасные и достаточно эффективные препараты для лечения артериальной гипертензии, которые славятся не только своим основным гипотензивным эффектом, но и так называемыми сайд-эффектами. Это кардиопротективный, вазопротективный, церебропротективный, нефропротективный эффекты, которые могут быть полезны в достаточно широкой группе различных пациентов.

Механизм действия сартанов принципиально отличается от ингибиторов АПФ, хотя, на первый взгляд, мы можем сказать, что эти препараты достаточно похожи между собой. В чем же различие сартанов и ингибиторов АПФ? В том, что ингибиторы АПФ влияют на переход ангиотензина I в ангиотензин II посредством ангиотензин-превращающего фермента. Тем самым снижается содержание ангиотензина II в плазме крове и в тканях. Но сартаны блокируют рецепторы ангиотензина первого типа, тем самым, не снижая уровня ангиотензина II, блокируют его поступление на этот тип рецепторов.

Обращаю ваше внимание, что наряду с ингибиторами АПФ, которые могут быть не совсем компетентны в снижении концентрации ангиотензина II, который появляется альтернативными тканевыми путями. Это первое отличие. С другой стороны, сартаны не снижают количества ангиотензина II, который попадает на другие типы рецепторов ангиотензина, в частности, ангиотензиновые рецепторы второго, третьего и других типов.

Если посмотреть на эффекты блокады АТ 1 рецепторов, которые как раз и снижают, нивелируют, блокады рецепторов ангиотензина, — это снижение проявлений гипертрофии миокарда, снижение риска развития аритмий. Это вазопротективный эффект, в частности, снижение проявления вазоконстрикции, снижение активации перекисного окисления липидов, снижение стимуляции атерогенеза. Необходимо обратить внимание на снижение общей нейро-гуморальной регуляции. И конечно, нефропротективный эффект, такой как: снижение задержки жидкости и натрия, увеличивается почечный кровоток, снижается явление нефроангиосклероза.

С другой стороны, β-блокаторы открывают путь возбуждения рецепторов ангиотензина второго типа, где ангиотензин II полностью раскрывается в таких эффектах, как предотвращение активации симпатоадреналовой системы, уменьшение инсулинорезистентности, блокируется синтез альдостерона, предотвращается гипертрофия и фиброз. В сосудистом русле отмечается вазодилатация и улучшение функции эндотелия, предотвращается развитие атерогенеза. Немаловажно в нефропротективной функции – мы видим уменьшение альбуминурии, снижение давления в почечном клубочке, усиление натрийуреза и также снижение новых случаев сахарного диабета второго типа.

«Валсартан» – один из лидирующих препаратов группы блокаторов рецепторов ангиотензина. Сегодня это мировой лидер среди сартанов. «Валсартан» – это препарат, который имеет достаточно серьезную историю и по времени своего открытия и синтеза, и по тем исследованиям, которые во всем мире проходили и проходят по данному препарату. Сегодня «Валсартан» – это самый изученный блокатор рецепторов ангиотензина, опережающий «Телмисартан» и сильно опережающий другие группы сартанов, как то «Лазортан», «Кандесартан» и другие сартаны.

Сегодня «Валсартан» отметил свое позитивное присутствие более чем в 150 клинических исследованиях, почти 100 тысяч пациентов – это участники международных клинических рандомизированных исследований. Поэтому можно сказать абсолютно точно, что «Валсартан» представляет значительный интерес для современной кардиологии и терапии. В отличие от других сартанов и, в частности, ингибиторов АПФ, «Валсартан» блокирует эффекты АТ1 рецепторов наиболее выражено, в 20 тысяч раз больше, чем он блокирует рецепторы АТ2. То есть это высокоселективный блокатор рецепторов ангиотензина первого типа. Это неконкурентный препарат, соответственно, он не изменяет своего действия в зависимости от уровня ангиотензина II. И также его действие обуславливает двухчасовое присутствие эффектов блокады рецепторов ангитензина, в отличие от ингибиторов АПФ, которые не могут блокировать все пути образования АТ2. Этот эффект еще называется «эффектом ускользания ингибиторов АПФ». Мы можем отметить однозначно, что сартаны – это их класс, эффект, но «Валсартан» здесь, на сегодняшний день, имеет наибольшую доказательную базу и наибольшие точки для контроля эффективности.

«Валсартан» однозначно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений, таких, как инсульт, таких, как новые случаи сахарного диабета. Обратите внимание – это очень интересные цифры. «Валсартан» серьезно, существенно снижает риск развития первого и последующих инфарктов и инсультов. «Валсартан» снижает частоту госпитализаций по причине стенокардии. Фармакодинамика и фармакокинетика «Валсартана» также имеют свои специфические особенности. При приеме сартанов отсутствует эффект гипотензии первой дозы, соответственно, он достаточно безопасен на старте терапии. Он достаточно безопасен при длительной терапии, особенно у пожилых пациентов. Внезапная отмена «Валсартана» не сопровождается развитием рикошетной гипертензии. «Валсартан» имеет два пути выведения: 70% через печень и 30% — через почки. Соответственно, это также будет позитивной чертой этого препарата для лечения пациентов высокой группы риска. Метаболизм одного из достаточно известных дженериков «Валсартана» не осуществляется через систему цитохром Р450. Это обеспечивает отсутствие взаимодействий.

Таким образом, я хотел бы подчеркнуть, что «Валсартан» сегодня и блокаторы рецепторов ангиотензина – это не только эффективные и безопасные препараты в монотерапии, но, безусловно, эти препараты важно и нужно принимать в комбинации с другими гипертензивными препаратами, такими, как тиазидные диуретики. И мы знаем не только комбинацию, но и фиксированные комбинации таких препаратов – это препараты, скомбинированные с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда, в частности, с «Амлодипином». Нам прекрасно известны препараты фиксированной комбинации «Валсартан» плюс «Амлодипин», «Валсартан» плюс недигидропиридиновые антагонисты кальция. Зелеными стрелочками на данной схеме обозначены рациональные, полноценные комбинации, которые обладают не только способностью существенно снизить артериальную гипертензию. Также эти комбинации характеризуются небольшим количеством побочных эффектов и, что самое главное, способных существенно снизить риск и сердечно-сосудистых событий, и защитить органы-мишени от достаточно серьезных поражений, которыми и опасно развитие артериальной гипертензии.

Артериальное давление здорового человека имеет суточные пики и спады, и, что интересно, и сартаны все, и «Валсартан», в частности, обладают способностью нормализовать суточный ритм артериального давления. На данном слайде представлены собственные исследования одного из дженерических препаратов «Валсартана» — «Вальсакор», — на котором показано, что количество нормальных профилей артериального давления по суточному мониторированию выглядит достаточно существенно по сравнению с количеством паталогических профилей. Что показывает не столько эффективность, сколько безопасность данного препарата в лечении пациентов каждый день многие месяцы и годы. Вариабельность артериального давления также влияет на прогноз лечения пациентов, соответственно, мы можем понимать, что «Валсартан» способен позитивно настроить и снизить количество нерегулируемых подъемов давления. Доказано, что вариабельность артериального давления является фактором, определяющим в течение 7 лет массу миокарда, уровень креатинина и изменения глазного дна, то есть чем выше вариабельность, тем выше повреждение органов-мишеней. Если препарат способен снижать данную вариабельность, уменьшать эти пики снижения и повышения артериального давления, — здесь видно четкое влияние на прогноз и состояние органов-мишеней.

В чем позитивность и почему я выбрал для сегодняшней презентации один из основных дженерических препаратов «Валсартана» — «Вальсакор»? В том, что наравне с данными самого «Валсартана» «Вальсакор» имеет собственные данные клинических исследований, такие как применение «Валсартана» у спортсменов-тяжелоатлетов, показывая, прежде всего, безопасность лекарственного препарата, нормализацию вариабельности артериального давления. Не было отмечено плохой переносимости ни одним пациентом, что, конечно же, характерно не только целиком для класса сартанов, но и для «Вальсартана», прежде всего.

В качестве заключительного слайда… Я немножечко пролистаю. Я хотел бы подчеркнуть необходимость комбинации даже такого эффективного класса препаратов, как сартаны, с другими гипотензивными препаратами. Например, гидрохлортиазид. Однозначно доказано, что, во-первых, комбинации наиболее приемлемы у пациентов с высоким риском второй, третьей степени артериальной гипертензии. С другой стороны, наличие наиболее комбинируемого класса препаратов, коими являются тиазидные диуретики, мы можем сказать, что фиксированная комбинация «Валсартана» плюс гидрохлортиазид, фиксированная комбинация сартанов, в принципе, с тиазидными диуретиками сегодня показала и удобность применения, как для пациента, что определяет комплаенс. И, конечно же, удобность титрования дозы, что определяет удобство и для врача, в том числе.

– Смотрите, что пишут. «Ужасная комбинация, комбинация ингибитора АПФ и сартана – это ужасно». Мы и не говорим, что хорошо.

Максимов М.Л.:

– Мы и не говорили. Я готов показать слайд, там была комбинация с тиазидными диуретиками, с антагонистами кальция и с антагонистами кальция недигидропиридинового ряда. С ингибиторами АПФ – это не рационально комбинировать сартаны. Были статьи по поводу комбинации ингибиторов АПФ с сартанами в лечении хронической сердечной недостаточности. Ни в лечении ИБС, ни в лечении артериальной гипертензии такая комбинация, конечно же, не показана. Абсолютно с вами согласен.

– Я хочу сказать, тоже добавлю, на эту тему немножко поговорим. Действительно, тестировались гипотезы, например, в исследовании ONTARGET, что же лучше? Казалось бы, если заблокировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему на всех уровнях, где только можно, то мы получим много бенефитов, нет. Не получаем мы особых бенефитов, хотя комбинация блокаторов альдостерона, например, сперонолактона и ингибиторов АПФ или сартанов важна, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Посмотрите, насколько все-таки какие-то сенсационные явления интересны. Вот опять вопросы. Скажите, что вы скажете о повышенном онкориске сартанов?

Максимов М.Л.:

– Повышенный онкориск сартанов – это, скорее, какие-то пережитки маркетинговых войн, чем это научные данные. Онкорисков у сартанов на сегодняшний день не доказано, не подтверждено никаким исследованием.

– Снова разные слушатели и зрители пишут. Ваше отношение к одновременному назначению ингибиторов АПФ и сартана?

Максимов М.Л.:

– Одновременно ингибиторы АПФ и сартаны при артериальной гипертензии назначать нецелесообразно.

– Из Бишкека нам пришло сообщение от Исмаил-ала. Большое спасибо, замечательная программа, особенно сартаны и современное воззрение на нефропротекцию.

сартаны в лечении гипертонии

Тэги: клапан сброса давления, где купить сартаны в лечении гипертонии, главный этиологический фактор развития гипертонической болезни.

сартаны в лечении гипертонии

артериальное давление 80 60, гипертоническая болезнь 3 степени что это значит, реабилитация после гипертонической болезни, давление 40, изменение артериол при гипертонической болезни

гипертония сосуды

давление 40 Цель. Представить научный обзор по клинической фармакологии блокаторы рецепторов ангиотензина АТ II (сартанов), в частности фармакологическим и клиническим особенностям кандесартана. Материалы и методы. Для написания данного обзора был осуществлен поиск отечественных и зарубежных публикаций в российских и международных системах поиска (PubMed, eLibrary и пр.) с 1999 г. Результаты. В последние годы блокаторы рецепторов АТ II, или сартаны, широко используются для лечения артериальной гипертонии. Сартаны относятся к препаратам первого ряда в лечении артериальной гипертонии[1]. Основой для этого стали результаты исследований LIFE и SCOPE[2], доказавших эффективность БРА в предотвращении прежде всего мозговых инсультов. В июне 2004 г. были представлены результаты исследования VALUE, крупнейшего на сегодняшний день исследования, посвященного оценке эффективности терапии валсартаном. catad_tema Артериальная гипертензия — статьи. Обоснованность использования сартанов у больных артериальной гипертонией. Статьи. Опубликовано в журнале: Системные гипертензии | No4 | 2009. В настоящее время установленным фактом в лечении больных с артериальной гипертонией (АГ) является использование препаратов, влияющих на патогенетические механизмы регуляции сосудистого тонуса, в частности на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Именно исходя из ведущей роли РААС в патогенезе АГ, препаратами выбора при лечении этого заболевания являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АТ II). Эксперты ВОЗ и Международного общества по изучению гипертонии относят БАР (сартаны) к антигипертензивным препаратам первого ряда, которые пригодны для длительного лечения [1]. В 2008 году компания KRKA с успехом представила в России препарат Лориста (лозартан + гидрохлоротиазид), который заслужил доверие врачей и пациентов в странах Европы. Препараты этой группы действуют на ту же систему, что и иАПФ, но имеют другую точку приложения: они препятствуют воздействию ангиотензина II на рецепторы, т.е. действуют более целенаправленно, чем иАПФ. Кроме того, в отличие от иАПФ сартаны не влияют на систему брадикинина, и для них не характерно такое побочное действие иАПФ, как кашель. Группы лекарственных препаратов, применяемые для лечения артериальной гипертензии (АГ): ингибиторы апф, блокаторы рецепторов ат1 (сартаны). Сартаны: механизм действия и эффект. Фармакологический эффект сартанов идентичен эффекту иАПФ. За счет конкурентной блокады рецепторов ангиотензина II они подавляют вазоконстрикцию, секрецию альдостерона, уменьшают гипертрофию миокарда, а также улучшают функцию эндотелия. Эти препараты используются также в лечения хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек. Фимасартан – девятый и последний сартан, представляющий собой пиримидин-4(3H)-ОН производное лозартана, в котором заменено кольцо имидазола. Фимасартан является селективным антагонистом рецептора 1 типа ангиотензина II, что обеспечивает неконкурентное, непреодолимое (необратимое) связывание с этим рецептором. Доклинические исследования показали некоторые потенциальные плейотропные эффекты фимасартана, включая противовоспалительный и органопротективный. Дифференцированный подход к назначению сартанов при артериальной гипертензии и ассоциированных с ней заболеваниях /А.А. Свистунов, М.А. Осадчук, Д.В. Балашов, М.М. Осадчук. М.: Издательство РАМН, 2019. 72. В учебном пособии дана характеристика основных представителей блокаторов рецепторов АТ II. Подробно представлена клиническая фармакология сартанов. Сартаны применяют для лечения не только артериальной гипертонии, но и сердеч-ной недостаточности и диабетической нефропатии, в том числе при непереносимости ингибиторов АПФ. БРА очень хорошо переносятся при монотерапии и в комбинации с другими препаратами, обеспечивая высокую привержен-ность пациентов к лечению. В обзоре приведен сравнитель-ный анализ фармакокинетических и фармакодинами-ческих свойств сартанов. Ключевые слова. эффективностью в лечении АГ. Из этого не следует, что подобранная схема антигипертензивной терапии, даже при включении в нее блокаторов РААС, будет действо-вать всегда. Включение контррегуляторных механизмов – дело времени. Сартаны показали эффективность в лечении нейродегенеративных заболеваний и посттравматических повреждений мозга [27]. АРА II могут улучшать состояние тревоги и депрессии, которые также регулируются РААС мозга преимущественно через АТ2-рецепторы. Плейотропный церебропротективный эффект АРА II был показан в крупном когортном исследовании по предупреждению деменции и болезни Альцгеймера [28]. Сартаны в лечении артериальной гипертензии. По данным последнего эпидемиологического исследования ЭССЕ в России 48% мужчин и 40% женщин имеют артериальную гипертензию. Распространенность артериальной гипертензии за последние 6 лет возросла с 40 до 44%, а к 2025 году прогнозируется увеличение числа людей, страдающих повышенным уровнем артериального давления до полутора миллиардов. По данным последнего эпидемиологического исследования ЭССЕ в России 48% мужчин и 40% женщин имеют артериальную гипертензию. изменение артериол при гипертонической болезни артериальное давление у пожилых людей схема лечения гипертонии

выступление соловьева по поводу лекарства от давления гипертония сосуды рост вес артериальное давление клапан сброса давления главный этиологический фактор развития гипертонической болезни артериальное давление 80 60 гипертоническая болезнь 3 степени что это значит реабилитация после гипертонической болезни

Пропила капсулы на протяжении месяца. Результат потрясающий. Уже как 3 месяца мое давление находится в норме! Натуральный препарат применяют для лечения гипертонической болезни, профилактики заболеваний сердца, сосудов. Его нельзя принимать беременным и кормящим женщинами, людям с пониженным давлением и имеющим в анамнезе тяжелые хронические заболевания. Антагонисты (блокаторы) рецепторов ангиотензина II (АРА, БРА) блокируют ангиотензиновые рецепторы, устраняя мощное сосудосуживающее действие ангиотензина II. Вызывают расширение кровеносных сосудов и снижение артериального давления. Обладают всеми полезными свойствами ингибиторов АПФ. Преимуществом является отсутствие такого побочного эффекта, как кашель. Экстренная помощь при высоком давлении. Стандарты медицинских действий при гипертонии: какие таблетки пить, в каких случаях и дозах. Последствия плохого контроля артериального давления. Высокое артериальное давление – это чрезмерное воздействие кровяного потока на стенки сосудов. К сожалению, заметить его вовремя не всегда удается. При длительном и регулярном повышении давления у человека могут возникнуть состояния, представляющие опасность для жизни. Скорая помощь в г. Москве. Неотложная медицинская помощь. Вызов бригады скорой помощи. Первая помощь. Станция скорой помощи им.С. Пучкова. Станция скорой и неотложной медицинской помощи им.С. Пучкова Департамента здравоохранения г. Москвы. Станция скорой и неотложной медицинской помощи им.С. Пучкова. 103. Бесплатно с мобильного. 112. О станции Пациентам Сотрудникам Обучение Контакты. Скорая помощь. Как вызвать скорую помощь? Гипертонический криз — значительное, внезапное повышение артериального давления с нервно-сосудистыми и гуморальными нарушениями. Возникновению гипертонических кризов способствует острое нервно-психическое перенапряжение, чрезмерное употребление алкоголя, резкие изменения погоды, отмена гипотензивных препаратов и др. Меры первой помощи при повышенном артериальном давлении. Клинические проявления гипертонии, список рекомендаций вспомогательных процедур, используемые для регуляции АД лекарственные препараты. Скорая помощь выезжает при первом или повторном приступе, наличие симптомов гипертонического криза, отсутствии реакции на препараты, прописанные пациенту с артериальной гипертензией. Этапы оказания неотложной помощи. Резкое, внезапное повышение артериального давления (АД) до индивидуально высоких величин при минимальной субъективной и объективной симптоматике принято считать неосложненным гипертензивным (гипертоническим) кризом. Резкое, внезапное повышение артериального давления (АД) до индивидуально высоких величин при минимальной субъективной и объективной симптоматике принято считать неосложненным гипертензивным (гипертоническим) кризом. catad_tema Сердечная недостаточность — статьи. Скорая помощь для гипертоника. Статьи. От повышения кровяного давления не застрахован ни один пациент, страдающий артериальной гипертензией (АГ). Сильный стресс, непривычная физическая нагрузка, перемена погоды могут стать причиной внезапного повышения артериального давления (АД), даже в том случае, когда больной человек получает постоянную гипотензивную терапию. Абсолютное показание к вызову скорой — повышение давления более 160/95 мм рт. ст. Однако на практике для человека может оказаться критическим и скачок АД до 140/80, поэтому для оценки ситуации стоит руководствоваться не только показаниями тонометра, но и симптомами, которые при этом возникают. Признаки повышения давления. Учащение сердцебиения. Повышенная возбудимость, нервозность. Измерить артериальное давление (методику измерения АД смотрите в конце данного раздела), и если его верхний уровень выше или равен 160 мм рт. ст., необходимо принять гипотензивный препарат, ранее рекомендованный врачом. До прибытия скорой медицинской помощи необходимо, по возможности, сесть в кресло с подлокотниками и принять горячую ножную ванну (опустить ноги в емкость с горячей водой). Внимание!

сартаны в лечении гипертонии

рост вес артериальное давление

Диуретики противопоказаны при подагре. Нежелательны при беременности. Тиазидный диуретик гидрохлортиазид (гипотиазид) противопоказан при сахарном диабете, нарушениях углеводного обмена («преддиабете») и липидного обмена (гиперхолестеринемии). В этом случае безопасен индапамид (арифон). Не принимайте диуретики на ночь! Брадикардия — это уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС) ниже 60 ударов в минуту. Само по себе сокращение ЧСС не считается заболеванием — это симптом, причиной которого могут быть как физиологические особенности организма, так и сердечная или внесердечная патология. На самом же деле, лечить гипертонию с брадикардией без медикаментозных препаратов практически невозможно. Они оказывают несколько положительных эффектов: инотропный эффект — из-за влияния лекарства сердце начинает сокращаться сильнее и, соответственно, уменьшается эффект брадикардии. Лечение брадикардии при гипертонии имеет множество нюансов и трудностей. Прежде всего, это связано тем, что данные заболевания сопровождаются развитием противоположных клинических состояний, а именно – снижением сердечных сокращений на фоне повышенного давления. Помните! Лечение брадикардии сердца у взрослых. У вас может не быть никаких симптомов брадикардии. Но если низкая ЧСС – явление частое, стоит обратиться к врачу. Данный вид брадикардии не так уж редко встречается на практике и лечение, как правило, не требуется. Во время сна тоже характерна брадикардия – это защитный, адаптивный механизм организма, позволяющий отдыхать главному органу нашего организма. Медикаментозно-обусловленная. К примеру, на фоне приема бета-блокаторов (бисопролол, метопролол и т.д.), сердечный гликозидов, антагонистов кальция, антиаритмических препаратов, антидепрессантов и т.д. Читайте также. Для борьбы с гипертонией многим пациентам приходится принимать препараты на протяжении всей жизни, чтобы исключить осложнения. Современные фармакологические компании предлагают большой выбор лекарственных средств, эффективных при гипертонии. Если не знаете, как выбрать таблетки от повышенного давления, ознакомьтесь с рейтингом, представленным ниже. В ТОП вошли лучшие медикаменты с учетом эффективности, стоимости и отзывов. Классификация препаратов от повышенного давления. В зависимости от достигаемого эффекта, лекарства от АД делятся на следующие группы: АПФ (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента). Новые подходы к медикаментозной терапии аритмии. Пожалуйста, Владимир Леонидович. Профессор Дощицин.Л.: – Доброе утро, уважаемые коллеги. В который раз мы возвращаемся к теме медикаментозного лечения аритмии сердца, одному из актуальнейших вопросов кардиологии. Очень большое разнообразие аритмий, масса ситуаций и нюансов в их течении делают очень затруднительным для практических врачей ведение таких больных. Среди всего многообразия аритмий важнейшими в практическом отношении, несомненно, являются два направления. Синусовая брадикардия сердца. Брадикардия представляет собой разновидность аритмии, когда частота сокращений сердечной мышцы составляет менее 60 ударов в минуту. Она может встречаться в качестве нормы у спортсменов, однако зачастую брадикардия свидетельствует о различных сердечных пато логиях. Одним из характерных проявлений являются слабость, полуобморочные состояния и кратковременная потеря сознания, холодный пот, боли в области сердца, головокружения, нестабильность артериального давления. Если у пациента наблюдается выраженная форма заболевания (менее 40 ударов сердца в минуту), может развиться сердечная недостаточность. Брадикардия – вид аритмии, при которой частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту.Симптомы, причины и лечение у взрослых. Еще одним способом выявления аритмии является измерение давления при помощи электронного тонометра. В современных электронных тонометрах, а также тонометрах Microlife, присутствует датчик измерения пульса. Лечение брадикардии. Функциональная и умеренная брадикардия, которая не сопровождается клиническими проявлениями, терапии не требует. При органической, экстракардиальной, токсической формах брадикардии проводится лечение основного заболевания. Брадикардия — не обязательно признак патологии; при отсутствии других симптомов такое состояние считается особенностью организма. Существует синусовая брадикардия, которая получила свое название от синусового узла — естественного кардиостимулятора в сердце. В данной ситуации он устанавливает более медленный темп сердечных сокращений и может быть результатом хорошей физической формы, в которой находится человек. сартаны в лечении гипертонии. артериальное давление у пожилых людей. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства. Гипертоническая болезнь (далее — ГБ) — хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является повышение АД, не связанное с выявлением явных причин, приводящих к развитию вторичных форм АГ (симптоматические АГ). Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем. Болезни, характеризующиеся повышенным кровяным давлением (I10, I11, I12, I13, I15): I10 — Эссенциальная [первичная] гипертензия. Cимптомы, течение. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний, состояний). Течение гипертонической болезни. Риск, связанный с повышением артериального давления, является непрерывным, при каждом повышении систолического артериального давления на 2-3 мм рт. ст. Гипертоническая болезнь на 7% увеличивает риск смертности от ишемической болезни сердца и на 10% риск смертности от инсульта. Наиболее распространенной непосредственной причиной смерти, связанной с гипертонией, является сердечная болезнь, но также часто случается смерть от почечной недостаточности. Осложнения возникают непосредственно из-за. Гипертоническая болезнь — это болезнь, для которой стабильное повышение АД служит основным ее проявлением. Факторы риска, увеличивающие вероятность ее развития, были установлены при наблюдениях за большими группами людей. Помимо имеющейся у некоторых людей генетической предрасположенности, среди таких факторов риска находятся Гипертоническая болезнь – это заболевание, характеризующееся стойким и длительным повышением артериального давления. Оно обусловлено нарушением регуляции сосудистого тонуса, а также изменениями работы сердца. По определению Всемирной организации здравоохранения, повышением давления считаются показатели выше 140/90 мм ртутного столба. Артериальная гипертония – синдром повышения систолического артериального давления (САД) ? 140 мм рт. ст. и/или диастолического артериального давления (ДАД) ?. Патогенез гипертонической болезни полностью не выяснен. Гемодинамической основой повышения артериального давления является повышение тонуса артериол, обусловленное гиперактивацией симпатической нервной системы. В регуляции сосудистого тонуса в настоящее время придают большое значение медиаторам нервного возбуждения, как в центральной нервной системе, так и во всех звеньях передачи нервных импульсов к периферии, т. е. к сосудам. Гипертоническая болезнь – патология сердечно-сосудистого аппарата, развивающаяся в результате дисфункции высших центров сосудистой регуляции, нейрогуморального и почечного механизмов и ведущая к артериальной гипертензии, функциональным и органическим изменениям сердца, ЦНС и почек. Субъективными проявлениями повышенного давления служат головные боли, шум в ушах, сердцебиение, одышка, боли в области сердца, пелена перед глазами и др. Обследование при гипертонической болезни включает мониторинг АД, ЭКГ, ЭхоКГ, УЗДГ артерий почек и шеи, анализ мочи и биохимических показателей крови. Симптоматическая артериальная гипертензия – вторичное гипертензивное состояние, развивающееся вследствие патологии органов, осуществляющих регуляцию артериального давления. Симптоматическую артериальную гипертензию отличает упорное течение и резистентность к гипотензивной терапии, развитие выраженных изменений в органах-мишенях (сердечной и почечной недостаточности, гипертонической энцефалопатии и др.). Определение причин артериальной гипертензии требует проведения УЗИ, ангиографии, КТ, МРТ (почек, надпочечников, сердца, головного мозга), исследования биохимических показателей и гормонов крови, мониторирования АД. Гипертоническая болезнь -сердечно-сосудистое заболевание. Гипертоническая болезнь очень трудно поддается лечению — необходимы не только лекарства, но и профилактика. Особенности течения гипертонической болезни с поражение сердца. Длительное или особо злокачественное течение болезни сказывается на сердечной мышце. Изначально развивается гипертрофия миокарда — с помощью этого сердце пытается компенсировать избыточную нагрузку. Без лечения или при его недостаточной эффективности, а также при нерегулярном приеме лекарственных препаратов возможно развитие следующих видов поражения сердца

телмисартан и его возможности при лечении пациентов с сердечно-сосудистой патологией uMEDp

В статье рассмотрены особенности фармакокинетики и фармакодинамики блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) телмисартана, обусловливающие ряд его преимуществ перед другими представителями группы БРА и иных классов антигипертензивных лекарственных средств. Проведена сравнительная оценка гипотензивной эффективности БРА. Благодаря длительному периоду полувыведения действие телмисартана остается значимым свыше 24 часов. Это особенно важно для контроля артериального давления в ранние утренние часы. Проанализированы плейотропный эффект телмисартана и клинические ситуации, когда он является препаратом выбора. Представлены данные о протективном влиянии препарата на состояние органов-мишеней при артериальной гипертонии, возможности снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. Рассмотрены преимущества телмисартана в плане повышения приверженности гипотензивной терапии при длительном приеме.

Фармакокинетические свойства БРА

Рис. 1. Динамика среднего уровня ДАД (А) и САД (Б) в течение последних шести часов 24-часового интервала на фоне применения телмисартана 40 мг (Т40/Г12,5) и 80 мг (Т80/Г12,5) и лозартана (Л50/Г12,5) в комбинации с гидрохлортиазидом

Рис. 2. Соотношение альбумина к креатинину в моче (UPC): сравнение эффективности телмисартана 80 мг и лозартана 100 мг у пациентов с СД 2-го типа и сопутствующей нефропатией

В конце второго десятилетия XXI в. Европейское общество кардиологов (ЕОК, ESC – European Society of Cardiology) вынуждено признать печальную истину [1]: несмотря на то что «множество проверенных, высокоэффективных и хорошо переносимых мероприятий, направленных на изменение образа жизни и применение лекарственных препаратов, могут обеспечить снижение артериального давления… контроль артериального давления остается неадекватным во всем мире и далеко не удовлетворителен в европейских странах. Артериальная гипертензия остается основной модифицируемой причиной сердечно-сосудистой и общей смертности во всем мире».

В последних европейских рекомендациях ESC и Европейского общества по артериальной гипертензии (ЕОАГ, ESH – European Society of Hypertension) [1] названа причина сложившейся ситуации, а точнее две: «Все больше данных свидетельствует о том, что низкая приверженность лечению помимо врачебной инертности (отсутствие изменений в терапии при отсутствии контроля артериального давления) является важнейшей причиной неадекватного контроля артериального давления». Две обозначенные проблемы тесно взаимосвязаны.

Естественный стимул к приему препаратов – повышение качества жизни. Пациент чувствует недомогание или боль, принимает таблетку, его самочувствие улучшается, и он охотно, без внутреннего сопротивления продолжает лечение. Но проблема в том, что неосложненная артериальная гипертония (АГ) какой-то период времени не ухудшает качество жизни в отличие от принимаемых препаратов. Как иногда отмечают больные, пока не начал лечиться, был здоров. Пациентов, способных длительно принимать препараты, на фоне которых они чувствуют себя не лучше, а хуже, ради призрачного улучшения прогноза, обещанного врачом, немного. Поэтому любые, даже незначительные нежелательные эффекты гипотензивной либо гиполипидемической терапии могут вызвать у данной категории больных отказ от постоянного приема лекарственного средства.

Переносимость лечения – ведущая причина удержания на терапии или отказа от нее. Именно удержание пациентов на терапии вывело сартаны – блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА) на первое место. Лидирующая позиция этих препаратов обусловлена не только их высокой эффективностью, но также удобством применения и благоприятным спектром побочных эффектов, сопоставимых с таковыми плацебо [2]. Сартаны снижают артериальное давление (АД) по меньшей мере в той же степени, что и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Последние чаще вызывают побочные эффекты. Кроме того, в ряде исследований показан более мощный гипотензивный эффект БРА. Например, самое крупное проспективное рандомизированное исследование сравнительной безопасности и эффективности БРА и ИАПФ PRISMA (телмисартан против рамиприла) с участием 1600 пациентов продемонстрировало большее снижение амбулаторного АД в группе телмисартана [3, 4]. Особое внимание исследователи уделили динамике АД в последние шесть часов временного интервала дозирования препаратов, которые назначались один раз в сутки утром, и оценке их влияния на АД в ранние утренние часы. Подобный интерес не случаен. Предутреннее повышение ассоциируется с повышенным риском развития острых коронарных и цереброваскулярных осложнений [5]. У пациентов, получавших телмисартан, в последние шесть часов его действия выявлено более значимое снижение АД по сравнению с пациентами группы рамиприла (-12,7/-8,8 против -7,9/-5,4 мм рт. ст. соответственно; р

В настоящее время группа БРА представлена восемью молекулами. Эти препараты, хотя и характеризуются множеством общих свойств («класс-эффекты»), но не идентичны. Каждый из них имеет индивидуальные свойства, которые могут стать дополнительным орудием в борьбе за достижение целевых значений АД и улучшение прогноза пациента. Однако, как уже отмечалось, существует еще один фактор – инертность врачей. Несмотря на богатство выбора, в реальной отечественной амбулаторной практике обычно используются два препарата, которые в числе первых были выведены на фармацевтический рынок: лозартан и валсартан. Не умаляя их несомненных преимуществ, следует отметить, что они эффективны не во всех клинических случаях и не всегда являются оптимальным выбором. Телмисартан – один из незаслуженно забытых препаратов. Это более чем странно, поскольку доказательная база, свидетельствующая о его высокой эффективности и безопасности, весьма обширна.

В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) этого препарата участвовало больше всего пациентов [8]. Кроме того, телмисартан – единственный БРА, который в исследовании ONTARGET продемонстрировал терапевтическую эквивалентность ИАПФ рамиприлу у пациентов с гипертонической болезнью при повышенном сосудистом риске [9].

Фармакодинамика и фармакокинетика

По фармакокинетическим свойствам все БРА можно разделить на две большие группы: активные лекарственные вещества и пролекарства [8, 10, 11]. К первым относятся телмисартан и валсартан. Лозартан и кандесартан представляют собой пролекарства, то есть становятся активными препаратами только после ряда метаболических превращений. Процесс превращения пролекарств в активные формы протекает в печени. Следовательно, у пациентов с заболеваниями печени их эффективность может снижаться. Причем степень такого снижения, к сожалению, непредсказуема. Эффективность же активных лекарственных веществ при заболеваниях печени не изменяется. Таким образом, у больных АГ с сопутствующими заболеваниями печени препаратами выбора должны стать телмисартан и валсартан, но не лозартан и кандесартан.

Препараты различаются и по длительности блокады АТ1-рецепторов. Структура телмисартана определяет его максимальную аффинность связывания с рецептором по сравнению с олмесартаном, кандесартаном, валсартаном и лозартаном [12]. Телмисартан обеспечивает высокоселективную и самую длительную блокаду AT1-рецепторов [10].

Телмисартан получен из активного метаболита лозартана (ЕХР-3174) путем замещения липофильной бензимидазольной группы на имидазольный компонент. Благодаря такому замещению телмисартан считается наиболее липофильным среди всех БРА и, следовательно, лучше проникает глубоко в ткани, обеспечивая как системную, так и местную (тканевую) блокаду ренин-ангиотензиновой системы. Объем распределения БРА в организме также различен: у телмисартана он значительно больше, чем у других блокаторов АТ1-рецепторов (таблица) [8, 10].

Путь выведения из организма – еще одно отличительное свойство представителей этого класса препаратов. Почки выводят только 1% телмисартана, в то время как при использовании других БРА через почки экскретируется до 50% введенной дозы. Таким образом, телмисартан не требует коррекции дозы ни при почечной, ни при печеночной недостаточности [8, 10, 11]. Кроме того, фармакокинетика телмисартана у пожилых и молодых пациентов не отличается. Концентрация препарата в плазме у женщин несколько выше, чем у мужчин, но это не влияет на его антигипертензивное действие. Телмисартан не метаболизируется цитохромом печени Р450, а следовательно, не взаимодействует с препаратами, для окислительного метаболизма которых необходим этот фермент. И это еще один пункт, определяющий безопасность телмисартана. Но самое важное с клинической точки зрения отличие телмисартана – продолжительность действия, на сегодняшний день рекордная для БРА. Наиболее высокая концентрация в плазме при пероральном приеме данного препарата достигается в течение одного часа, а период полувыведения (Т_1/2) составляет приблизительно 24 часа. Для сравнения: Т_1/2 валсартана – 6–7 часов, лозартана – 6–9, ирбесартана – 11–15 часов. Именно Т_1/2 в первую очередь определяет длительность действия гипотензивного средства.

В клинической практике о длительности действия гипотензивного препарата судят по отношению остаточной активности (то есть через 24 часа после приема последней дозы) к пиковой (максимальное действие в момент максимальной концентрации препарата в крови) [9]. При использовании телмисартана один раз в сутки клинически значимое снижение остаточного АД сравнимо со снижением АД на пике действия. Сказанное означает, что препарат контролирует АД свыше 24 часов. Это крайне важно в аспекте проблемы приверженности терапии. Во-первых, доказано, что приверженность препарату, который следует принимать один раз, значительно выше, чем препарату, который принимают хотя бы дважды [13]. Во-вторых, многие пациенты строго не придерживаются времени приема лекарственных средств, а иногда и пропускают его. Поэтому востребованы те препараты, которые «прощают» такую небрежность. «Сверхдлительность» действия препаратов решает проблему утренних подъемов АД, ассоциируемых с ухудшением прогноза [5, 10].

Еще одна особенность телмисартана – самое высокое среди БРА сродство с рецепторами, активируемыми пролифераторами пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptors – PPAR). PPAR относятся к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов и являются факторами, регулирующими транскрипцию генов при их активации лигандами. Выделяют три типа PPAR: PPAR-альфа, PPAR-бета и PPAR-гамма – с разной локализацией в органах и тканях [14]. PPAR-гамма играет ключевую роль в дифференцировке жировой ткани и ее функционировании – создании запаса липидов в белой жировой ткани и усилении расхода энергии в буром жире. PPAR-гамма участвует также в дифференцировке адипоцитов и регуляции метаболизма глюкозы, повышая чувствительность к инсулину и играя роль связующего звена между метаболизмом липидов и углеводов [14]. Адипонектин – ключевой регулятор процессов, приводящих к развитию инсулинорезистентности и метаболического синдрома. Экспрессия и секреция адипонектина стимулируются селективными модуляторами рецепторов, активирующих PPAR-гамма.

В ряде клинических исследований наблюдалось положительное влияние телмисартана на уровень адипонектина у пациентов с АГ, инсулинорезистентностью, ожирением [15], сахарным диабетом (СД) 2-го типа [16]. В исследовании J. Janke и соавт. на модели адипоцитов человека показано, что телмисартан и ирбесартан (в меньшей степени лозартан) индуцировали адипогенез и активировали гены-мишени PPAR-гамма. Эпросартан не оказывал подобного эффекта [17]. Способность изученных сартанов активировать PPAR-гамма проявлялась при их использовании в различных дозах: низких (телмисартан), средних (ирбесартан) и очень высоких (лозартан). Авторы объяснили подобное явление различной липофильностью препаратов, которая в этом ряду сартанов распределяется следующим образом: телмисартан > ирбесартан > лозартан [14, 18]. Таким образом, телмисартан, будучи частичным агонистом рецепторов PPAR-гамма, обладает плейотропным эффектом и благотворно влияет на углеводный и жировой обмен при назначении в стандартных терапевтических дозах, рекомендуемых для лечения АГ [19].

Мощность и стабильность гипотензивного эффекта

В 2003 г. D.H. Smith и соавт. [20] провели метаанализ результатов двух независимых рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований с титрованием дозы до достижения эффекта. В них сравнивали эффективность телмисартана 40–80 мг, то есть не в максимальной дозе 160 мг, и лозартана 50–100 мг. Оценивалось снижение среднего уровня АД в течение последних шести часов 24-часового интервала дозирования при назначении один раз в день на протяжении восьми недель. В исследованиях принимали участие пациенты обоего пола старше 18 лет с АГ 1–2-й степени. В общей сложности в оба исследования было включено 720 пациентов (по 360 в группах телмисартана и лозартана). Через восемь недель на фоне терапии снижение диастолического артериального давления (ДАД) в последние шесть часов интервала дозирования в группе телмисартана составило в среднем 6,6 ± 0,4 мм рт. ст., в группе лозартана – 5,1 ± 0,4 мм рт. ст. Почасовое снижение ДАД и систолического АД (САД) в этот период также было более выраженным у пациентов, принимавших телмисартан. При определении вторичных конечных точек (снижение среднесуточного, утреннего, дневного, ночного ДАД и САД) зарегистрировано преимущество телмисартана в достижении устойчивого снижения АД.

Спустя десять лет, в 2013 г., в метаанализе H. Takagi и соавт. [21] были обобщены результаты девяти исследований (n = 2409), в которых сравнивали эффективность телмисартана и лозартана (в шести испытаниях – в монотерапии, в трех – в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 мг). В результате совокупного анализа данных оказалось, что телмисартан превосходит лозартан по всем изучаемым параметрам: АД суточное, в последние шесть часов интервала дозирования, утреннее, дневное, ночное (рис. 1) [21].

Представляет интерес сравнение гипотензивной эффективности телмисартана и валсартана. Согласно метаанализу [22], гипотензивное действие телмисартана сопоставимо с таковым валсартана в монотерапии и выше, чем у лозартана 100 мг и ирбесартана 150 мг. Аналогичные результаты получены в исследовании SMOOTH (2007) при оценке гипотензивного эффекта телмисартана и валсартана в сочетании с гидрохлортиазидом [23], а также в ряде других работ [24]. Участники исследования SMOOTH (n = 840) получали телмисартан 80 мг или валсартан 160 мг в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 мг в течение десяти недель. Первичной конечной точкой служила динамика среднего амбулаторного САД и ДАД в течение последних шести часов 24-часового интервала дозирования от исходного уровня. На основании полученных результатов авторы сделали вывод, что телмисартан в комбинации с гидрохлортиазидом обеспечивает значительно большее снижение уровня АД, чем валсартан в той же комбинации, в течение 24-часового интервала дозирования, особенно в утренние часы.

В 2013 г. H. Takagi и соавт. опубликовали систематический обзор [25], в который включили 17 проспективных РКИ (5422 больных), посвященных сравнительной оценке гипотензивной эффективности телмисартана (40 или 80 мг) и валсартана (80 или 160 мг). Метаанализ подтвердил преимущество телмисартана перед валсартаном в комбинации с гидрохлортиазидом (различие средних значений САД/ДАД -2,67/-1,40 мм рт. ст.). Введение поправки на возраст и пол не повлияло на результаты. Авторы уточнили: поскольку в анализируемых РКИ не оценивались частота сердечно-сосудистых или цереброваскулярных событий и смертность вследствие таких событий, при интерпретации полученных результатов необходимо проявлять осторожность.

Влияние телмисартана на прогноз больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений

Сегодня, выбирая препарат для гипотензивной терапии, мы ориентируемся не только на его гипотензивный эффект, но и на способность улучшать прогноз пациента, снижать риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Прямых сравнительных РКИ различных БРА, посвященных оценке их влияния на снижение сердечно-сосудистого риска, не проводилось. Однако прямое сравнительное исследование ONTARGET признано самым большим на сегодняшний день исследованием эффективности БРА в мире. Ученые сравнивали влияние телмисартана и рамиприла – золотого стандарта в профилактике осложнений у пациентов группы высокого риска, а также их комбинацию. Телмисартан 80 мг не уступал рамиприлу 10 мг в предотвращении риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Эффект не зависел от степени снижения АД. Телмисартан показал лучший профиль переносимости, что отразилось на длительности приема препарата. В реальной клинической практике это означает лучшую приверженность терапии, а следовательно, более высокую эффективность и лучший прогноз для пациентов, получающих этот препарат. В исследовании ONTARGET также была доказана возможность профилактики развития новых эпизодов СД 2-го типа или нарушения толерантности к глюкозе на фоне лечения телмисартаном [8].

В исследовании TRANSCEND отмечалось снижение частоты ССО и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким риском, а также нефро- и кардиопротективный эффект по сравнению с группой плацебо [26]. Помимо снижения риска ССО на фоне терапии телмисартаном значительно уменьшался риск развития новых случаев СД 2-го типа на 16% (р

В исследовании PRoFESS телмисартан также снижал риск развития СД 2-го типа на 16% у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий [27]. Результаты исследований ONTARGET и TRANSCEND послужили основанием для регистрации нового показания для телмисартана – снижение риска осложнений у пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза.

Ситуации, в которых телмисартан – препарат выбора

Бесспорно, телмисартан должен стать препаратом выбора у пациентов с ожирением и АГ, особенно резистентной к терапии. Тот факт, что включение телмисартана в схему терапии таких больных значительно улучшает контроль АД, сомнений не вызывает. Особый интерес в этом аспекте представляет отечественное исследование с использованием дженерического телмисартана компании «Др. Редди’с Лабораторис» (Индия) с доказанной биоэквивалентностью оригинальному телмисартану [28]. Использование дженериков приблизило исследование к реальной амбулаторной практике. В проспективном открытом рандомизированном двухцентровом исследовании продолжительностью 20 недель участвовало 30 больных АГ, резистентной к медикаментозной терапии (АД ≥ 140/90 мм рт. ст., несмотря на прием трех и более препаратов, в том числе диуретика в адекватных дозах), и индексом массы тела > 30 кг/м². Уровень АД определяли по результатам суточного мониторирования АД (СМАД). Пациентам основной группы вместо ранее принимаемого БРА или ИАПФ (валсартан 160 мг/сут, лозартан 100 мг/сут, эналаприл 20 мг/сут или периндоприл 10 мг/сут) назначали дженерический телмисартан 80 мг/сут (компания «Др. Редди’с Лабораторис», Индия) в свободной или фиксированной (Телсартан® АМ) комбинации с амлодипином. Дополнительно при необходимости больные принимали индапамид. В контрольной группе пациенты продолжали прием ранее назначенного БРА или ИАПФ в комбинации с амлодипином 10 мг и индапамидом 2,5 мг, то есть в тех же дозах, что и в основной группе. В группе телмисартана значимого снижения САД удалось добиться у 73% больных, снижения ДАД – у 65% (в среднем на 10,7 мм рт. ст.). Это расценивалось как преодоление резистентности к терапии, хотя целевой уровень АД был достигнут не у всех пациентов. Важнейшим результатом исследования, по мнению ученых, стало повышение уровня адипонектина в сыворотке крови и снижение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) и интерлейкина 6 – маркеров воспаления, ассоциируемых с прогрессированием эндотелиальной дисфункции и повышением риска ССО.

Противовоспалительный эффект телмисартана подтвержден и в более ранних работах, как экспериментальных [28], так и клинических [29]. В частности, прием телмисартана способствовал стабилизации атеросклеротических бляшек в коронарных артериях [29] за счет увеличения фиброзного и уменьшения липидного объема, по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования. При заборе крови из коронарного синуса отмечалось уменьшение провоспалительных цитокинов (MMP3, фактор некроза опухоли альфа, вчСРБ, MMP9), что указывало на уменьшение локального воспалительного ответа. В культуре микроваскулярных эндотелиальных клеток телмисартан снижал уровень СРБ за счет ослабления экспрессии рецептора к конечным продуктам гликации AGE (Аdvanced Glycation End products), опосредованного PPAR-гамма [14], что приводило к снижению аккумуляции AGE. Последние через систему растворимых рецепторов sRAGE (soluble form of RAGE) способствуют интенсификации процессов внеклеточного накопления коллагена, ремоделирования внеклеточного матрикса, фиброзирования клубочков нефрона, что в конечном итоге является интегральной причиной снижения глобальной почечной функции [30].

Плейотропные эффекты телмисартана делают его препаратом выбора и у больных СД 2-го типа. Особое внимание уделяется нефропротективным эффектам БРА у этих пациентов. При сочетании СД и АГ эффективность телмисартана в РКИ была сравнима с таковой эналаприла и валсартана и превышала эффективность лозартана [31–34]. Валсартан 160 мг/сут и телмисартан 80 мг/суд в равной степени снижали АД и уменьшали суточную протеинурию. Различий в уровне скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не выявлено. Признано, что оба препарата характеризуются мощным нефропротективным эффектом у больных диабетом. Противовоспалительного эффекта эти препараты в выбранных дозах, к сожалению, не оказывали [31].

G. Bakris и соавт. (2008) [33] сравнивали нефропротективную эффективность наиболее липофильного БРА телмисартана и препарата с низкой липофильностью лозартана. В РКИ AMADEO принимало участие 860 больных диабетической нефропатией с АД около 130/80 мм рт. ст. или достижением целевого уровня на фоне гипотензивной терапии. Наблюдение продолжалось 52 недели. Первичной конечной точкой была динамика соотношения альбумина к креатинину в моче. Эффект телмисартана существенно превышал таковой лозартана при сопоставимой динамике АД (рис. 2) [33].

Большое практическое значение имеет то, что избыточное потребление соли может снижать нефропротективное действие телмисартана, в том числе при комбинированной терапии [35].

В литературе широко обсуждается способность БРА, в частности телмисартана, снижать риск развития и рецидивирования фибрилляции предсердий (ФП) у больных АГ. В метаанализ 2014 г. [36] вошло четыре РКИ (1050 пациентов, средний возраст – 63 года, среднее АД – 156/94 мм рт. ст.). Несмотря на сопоставимое снижение АД, частота рецидивирования ФП была статистически значимо ниже на фоне приема телмисартана по сравнению с другими гипотензивными препаратами (относительный риск 0,54; 95%-ный доверительный интервал 0,34–0,86; p

В исследовании H. Du и соавт. (2013) [40] нифедипин так же эффективно, как телмисартан, снижал частоту пароксизмов, но телмисартан эффективнее предотвращал переход ФП в постоянную форму.

Таким образом, телмисартан в ряду сартанов занимает почетное место. Это эффективное и безопасное гипотензивное средство, характеризующееся рядом преимуществ перед другими представителями данного класса. Длительный Т_1/2 (свыше 20 часов) обеспечивает гипотензивный эффект до 48 часов, что особенно важно для контроля АД в опасные утренние часы и в ситуациях со смещением приема очередной дозы лекарственного средства. У пациентов с АГ на фоне ожирения, метаболического синдрома, сахарного диабета телмисартан может превосходить другие гипотензивные препараты за счет плейотропного эффекта. Удобство приема и хорошая переносимость обеспечивают высокую приверженность терапии. Немаловажный фактор повышения приверженности терапии – ее доступность. Воспроизведенные препараты (дженерики) характеризуются доказанной биоэквивалентностью оригинальным препаратам и в то же время имеют более низкую стоимость. Использование дженерика телмисартана (например, препарата Телсартан®), а также фиксированных комбинаций с гидрохлортиазидом (Телсартан® Н) и амлодипином (Телсартан® АМ) расширяет возможности рутинной практики.

Лозартан-ВЕРТЕКС инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Losartan-VERTEX таб., покр. пленочной оболочкой, 12.5 мг: 30 шт. (42178)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

	1 таб.
лозартан калия	12.5 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 58.6 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 20 мг, кроскармеллоза натрия — 4 мг, повидон K17 (поливинилпирролидон низкомолекулярный) — 3.2 мг, кремния диоксид коллоидный — 0.7 мг, магния стеарат — 1 мг.

Состав пленочной оболочки: (гипромеллоза — 1.8 мг, тальк — 0.6 мг, титана диоксид — 0.33 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) — 0.27 мг) или (сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу 60%, тальк 20%, титана диоксид 11%, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) 9%) — 3 мг.

15 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
30 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

	1 таб.
лозартан калия	25 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 117.2 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 40 мг, кроскармеллоза натрия — 8 мг, повидон K17 (поливинилпирролидон низкомолекулярный) — 6.4 мг, кремния диоксид коллоидный — 1.4 мг, магния стеарат — 2 мг.

Состав пленочной оболочки: (гипромеллоза — 3.6 мг, тальк — 1.2 мг, титана диоксид — 0.62 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) — 0.54 мг, краситель железа оксид желтый — 0.04 мг) или (сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу 60%, тальк 20%, титана диоксид 10.33%, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) 9%, краситель железа оксид желтый 0.67%) — 6 мг.

	1 таб.
лозартан калия	50 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 57.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 20 мг, кроскармеллоза натрия — 5.6 мг, повидон K17 (поливинилпирролидон низкомолекулярный) — 4.5 мг, кремния диоксид коллоидный — 1 мг, магния стеарат — 1.4 мг.

Состав пленочной оболочки: (гипромеллоза — 2.4 мг, тальк — 0.8 мг, титана диоксид — 0.44 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) — 0.36 мг) или (сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу 60%, тальк 20%, титана диоксид 11%, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) 9%) — 4 мг.

	1 таб.
лозартан калия	100 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 115 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 40 мг, кроскармеллоза натрия — 11.2 мг, повидон K17 (поливинилпирролидон низкомолекулярный) — 9 мг, кремния диоксид коллоидный — 2 мг, магния стеарат — 2.8 мг.

Состав пленочной оболочки: (гипромеллоза — 4.8 мг, тальк — 1.6 мг, титана диоксид — 0.826 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) — 0.72 мг, краситель железа оксид желтый — 0.054 мг) или (сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу 60%, тальк 20%, титана диоксид 10.33%, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) 9%, краситель железа оксид желтый 0.67%) — 8 мг.

Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) — журнал Heart Matters

БРА лечат сердечную недостаточность и высокое кровяное давление и могут быть назначены после сердечного приступа. Старшая кардиологическая медсестра Кристофер Аллен получает информацию от доктора Марка Пуччи.

Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), также известные как антагонисты рецепторов ангиотензина II, используются для лечения высокого кровяного давления и сердечной недостаточности. Они также используются при хроническом заболевании почек и назначаются после сердечного приступа.К ним относятся валсартан, лозартан и кандесартан. Если название лекарства заканчивается на «сартан», это ARB.

Что такое ARB и как они работают?

БРА снижают действие гормона ангиотензина II. Этот гормон оказывает мощное сужающее действие на сосуды, повышая кровяное давление. Ангиотензин II также стимулирует задержку соли и воды в организме, что еще больше повышает кровяное давление.

БРА блокируют рецепторы, на которые действует гормон, в частности рецепторы AT1, которые находятся в сердце, кровеносных сосудах и почках.Блокирование действия ангиотензина II помогает снизить артериальное давление и предотвратить повреждение сердца и почек.

Почему мне дали это лекарство?

БРА обычно используются при высоком кровяном давлении (гипертонии), хронической болезни почек и после сердечного приступа, чтобы ограничить дальнейшее повреждение.

Их также применяют у людей с сердечной недостаточностью. Поскольку они уменьшают воспаление, БРА также полезны для пациентов с высоким кровяным давлением и неалкогольной жировой болезнью печени для предотвращения воспаления печени.

Многочисленные клинические испытания показали, что БРА снижают риск сердечного приступа и инсульта, а также замедляют повреждение почек у людей с нарушенной функцией почек. Они также сокращают количество госпитализаций и увеличивают продолжительность жизни людей с сердечной недостаточностью.

Являются ли БРА и ингибиторы АПФ одинаковыми?

Ингибиторы

АПФ по своим свойствам аналогичны БРА, и эти препараты часто используются как взаимозаменяемые. Ингибиторы АПФ также уменьшают действие ангиотензина, но за счет уменьшения количества, вырабатываемого вашим организмом, а не за счет блокирования рецепторов.

Оба препарата являются препаратами первого выбора для более молодых пациентов из неафриканских стран Карибского бассейна с высоким кровяным давлением. Ингибиторы АПФ часто могут вызывать сухой кашель. Если это не проходит, вместо этого пациентам часто назначают БРА.

Как долго я их возьму?

Большинство людей принимают эти препараты в течение длительного времени, часто на всю жизнь. Некоторые пациенты ошибочно полагают, что после того, как их артериальное давление стабилизируется, они могут прекратить прием таблеток. К сожалению, это бывает редко: высокое кровяное давление вернется после прекращения приема лекарств.

Может потребоваться временно прекратить прием лекарства, например, если у вас сильная диарея или рвота. В этом случае у вас может произойти обезвоживание, и тогда БРА могут вызвать расстройство почек. Вам следует срочно проконсультироваться с врачом.

Когда мне их взять?

БРА обычно принимают один раз в день утром, но их можно принимать в любое время дня. Если вас попросили носить круглосуточный тонометр, специалист может посоветовать вам принимать лекарство в определенное время дня, чтобы соответствовать вашему типу артериального давления.Прочтите листовку, прилагаемую к лекарству, прежде чем начинать его принимать.

Взаимодействуют ли другие лекарства с БРА?

Прием БРА с ингибиторами АПФ не рекомендуется из-за повышенного риска острого повреждения почек и высокого уровня калия, связанного с нарушением сердечного ритма.

Пациентам с высоким кровяным давлением или сердечной недостаточностью часто требуется комбинация лекарств. Риск высокого уровня калия в крови (гиперкалиемия) увеличивается, если вы принимаете другие препараты, которые могут повысить уровень калия.Сюда входят некоторые обезболивающие, такие как ибупрофен и напроксен, и калийсберегающие диуретики (тип мягких водных таблеток, которые предотвращают потерю слишком большого количества калия с мочой), такие как спиронолактон, эплеренон или амилорид.

В этом случае обратитесь к врачу; вам могут потребоваться регулярные анализы крови, чтобы контролировать уровень калия.

Есть ли какие-то продукты или напитки, которых следует избегать?

Заменители соли, такие как «LoSalt», содержат хлорид калия, который может вызвать повышенный уровень калия в крови.Если вы его используете, обратитесь к врачу. Регулярное употребление большого количества алкоголя может ухудшить высокое кровяное давление, что может нейтрализовать действие ваших лекарств. Однако пьянство может временно снизить кровяное давление. Если вы принимаете лекарства от кровяного давления, это может вызвать головокружение и даже обморок. Сведите потребление алкоголя к минимуму.

Есть ли побочные эффекты?

БРА обычно хорошо переносятся, но, как и любой другой препарат, они могут вызывать нежелательные эффекты, включая головокружение, головную боль и усталость.Они могут улучшиться через несколько дней.

После того, как вы начнете прием препарата, вам понадобится еще один анализ крови, чтобы проверить функцию почек. В некоторых случаях БРА могут вызывать расстройство почек, особенно если кровеносные сосуды почек сужены (стеноз почечной артерии).

Есть ли кто-нибудь, кому нельзя принимать БРА?

Избегайте их, если вы беременны или пытаетесь забеременеть из-за токсического воздействия на плод. Если вы женщина детородного возраста, БРА можно безопасно использовать вместе с соответствующими противозачаточными средствами.

Если вы забеременели, прием лекарства следует прекратить как можно скорее под руководством вашего врача.

Производное сартана — обзор

1 Прямые ингибиторы ренина

В предыдущих выпусках мы рассмотрели ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и соединения, широко известные как «сартаны», синтетические соединения, смоделированные на основе субстрата ангиотензина II и его взаимодействие с рецептором ангиотензина I.С момента открытия системы ангиотензина (схема 5.1) было известно, что первым ферментом в каскаде является ренин, аспарагиновая протеиназа, которая отщепляет четыре остатка ангиотензиногена, а затем АПФ превращает декапептид ангиотензин I в октапептид. ангиотензин II путем расщепления между восьмым и девятым остатками на карбокси-конце. Было известно, что этот фермент представляет собой цинксодержащую карбоксипептидазу, что позволило группе Squibb еще в 1970-х годах синтезировать псевдодипептид Captopril® в качестве первого ингибитора АПФ, одобренного FDA.

Схема 5.1.

Однако «основной мишенью» в системе является ингибирование ренина, поскольку это фермент, который запускает каскад и, в отличие от АПФ, он не гидролизует «кининовые» пептиды (например, брадикинин). Было известно, что ренин является аспарагиновой протеиназой, и его действие может ингибировать бактериальный пептид пепстатин (рис. 5.7) [173]. Другой теперь хорошо известный класс аспарагиновых протеиназ — это протеазы ВИЧ, и работа группы Сигала в Merck продемонстрировала, что пепстатин также может ингибировать этот класс протеаз с K _i, равным 1.1 мкМ, но ингибирование не было полностью конкурентным [174].

Рисунок 5.7. Ингибиторы ренина на основе натуральных продуктов.

Пепстатин (рис. 5.7) содержит необычную аминокислоту статин, которая содержит дипептид, имитирующий изостер гидроксиэтилена. Это было основой долгосрочного проекта Merck по синтезу ингибиторов ренина, а затем и ингибиторов протеазы ВИЧ на основе этого заместителя, имитирующего переходное состояние пары аспарагиновая протеиназа / субстрат [175, 176]. Хотя все их пептидные структуры не обеспечивали ингибитор ренина, который был одобрен в качестве лекарственного средства, их работа продемонстрировала потенциал таких замен как эффективных лекарственных препаратов, хотя и от Ciba-Geigy (теперь Novartis), на пути к перорально активному ренину. ингибитор.Первые из так называемых ингибиторов типа I [177] содержали изостеру дипептида (2 S , 4S, 5S) -5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-6-циклогексилгексановую кислоту в точке P1 -P1 ‘, а также имитирует ангиотензиноген (рис. 5.7) от остатка P3 до P1’ (номенклатура Schetchter и Berger [178]).

История поиска орально активных ингибиторов ренина, которые, хотя формально не являются пептидами, все же содержат изостер дипептида гидроксиэтиленового переходного состояния, идентифицированный из бактериального ингибитора, подробно описан учеными Novartis в двух статьях.Поиск включал в себя важные компьютеризированные взаимосвязи структурной активности с использованием кристаллической структуры человеческого ренина для оптимизации химического состава, прежде чем, наконец, привел к кандидату в лекарство SPP-100, который стал лекарством алискиреном (рис. 5.7), который получил одобрение FDA в марте 2007 года и одобрение EMA Август 2007 г. В первой статье, опубликованной в 2000 г., дается химическая основа для первоначальных открытий псевдопептидных агентов и использования дизайна лекарств на основе структуры с модификациями вокруг исходного ингибитора типа I (CGP 38’560; рис. 5.7) [179]. Вторая статья, опубликованная в 2003 г., представляет собой следующую главу в истории — работу, ведущую к алискирену [180]. В 2006 г. обзор литературы по ингибиторам ренина был опубликован в журнале «Ланцет», и авторы сделали классическую ошибку, обозначив первый ингибитор ренина, пепстатин, как «синтетический» агент [181], даже несмотря на то, что реферат ссылка, которую они цитировали, утверждает, что материал был получен из фильтрата культуры актиномицета и продемонстрировал короткое действие in vivo, активность у собаки [173].Таким образом, в большом количестве случаев приходится возвращаться к исходному литературному отчету, чтобы найти действительный источник.

Тщательный анализ различных молекул и путей, которые привели к алискирену, был опубликован учеными Novartis в 2010 году [182], и к нему следует обращаться для получения полной информации. Однако другие фармацевтические компании и академические группы также очень активны в этой области, теперь, когда это первое в своем классе лекарство продемонстрировало эффективность и проблемы, которые можно увидеть при использовании различных комбинаций гипотензивных препаратов.Таким образом, комбинация фиксированных доз алискирена и валсартана, хотя и была одобрена в США в 2009 г., была позже отозвана в 2012 г., а соответствующая заявка в ЕС была отозвана до утверждения.

Академическая сторона открытия лекарств опубликовала несколько недавних обзоров прямых ингибиторов ренина. Первое — это исследование Politi et al. в 2011 г. о конформации алискирена в растворе и при связывании с его рецептором [183]. Второе, проведенное членами той же группы, было исследованием, показывающим рассчитанное связывание алискирена с моделью протеазы ВИЧ, и что ингибитор SGLT-2 канаглифлозин был одобрен FDA и EMA в 2013 году в качестве лечебного средства. для диабета типа II, а ингибитор протеазы ВИЧ дарунавир, одобренный в 2006 г., может иметь перекрестную активность в ингибировании ренина, а также их обычные одобренные фармакологические мишени, таким образом перепрофилируя эти соединения [184].В дополнение к этим статьям, Нам и Ко сообщили в 2012 году о полном синтезе алискирена, исходя из псевдосимметричного бис-лактона, в отличие от других опубликованных синтезов, в которых использовались конвергентные синтезы из двух различных хиральных фрагментов, тем самым демонстрируя новый подход к препарат [185].

В 2011 году группы небольшой фармацевтической компании Vitae Pharmaceuticals и крупной компании GlaxoSmithKline опубликовали информацию об открытии VTP-27999 (рис. 5.7), где протонированный вторичный амин в данном случае находится между двумя каталитическими аспартатами, соответствующими гидроксиэтилену. изостера дипептида в алискирене и других ингибиторах ренина той же основной структуры.В настоящее время это соединение проходит I фазу клинических испытаний. Совсем недавно ученые Novartis опубликовали структуру высокоселективного ингибитора, в котором изостерой переходного состояния теперь является замещенный пиперидин (рис. 5.7) [186]. Однако без первоначальной идентификации изостеры переходного состояния от пепстатина ни одно из этих соединений не было бы получено. Наконец, только что был опубликован обзор, посвященный получению биологически активных пептидов, который представляет интерес при сравнении методов с теми, которые охватывают синтез псевдопептидов, ингибирующих аспарагиновые протеиназы [187].

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) при артериальной гипертензии: использование и побочные эффекты

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) имеют те же эффекты, что и ингибиторы АПФ, другого типа лекарств от кровяного давления, но действуют по другому механизму. Эти препараты блокируют действие ангиотензина II, химического вещества, сужающего кровеносные сосуды. Поступая так, они помогают расширять кровеносные сосуды, что облегчает кровоток, что снижает кровяное давление. БРА обычно назначают людям, которые не переносят ингибиторы АПФ.

Примеры ARB включают:

Каковы некоторые побочные эффекты?

Некоторые из побочных эффектов приема БРА включают:

Головокружение , головокружение или обморок при вставании, Этот побочный эффект может быть наиболее сильным после первой дозы, особенно если вы принимали мочегонное средство (водные пилюли). Обратитесь к врачу, если эти симптомы будут постоянными или серьезными.
Физические проблемы. Диарея, мышечные спазмы или слабость, боль в спине или ногах, бессонница (проблемы со сном), нерегулярное сердцебиение или быстрое или медленное сердцебиение, синусит или инфекция верхних дыхательных путей.Обратитесь к врачу, если эти симптомы будут постоянными или серьезными.
Путаница. Немедленно обратитесь к врачу.
Сильная рвота или диарея. Если вы заболели с сильной рвотой или диареей, у вас может развиться обезвоживание, что может привести к снижению артериального давления. Обратитесь к своему врачу.
Отклонения от нормы в лабораторных исследованиях химического состава крови.
Кашель, хотя и реже, чем с ингибиторами АПФ.

Также обратитесь к врачу, если у вас есть другие симптомы, вызывающие беспокойство.

Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы — AMBOSS

Последнее обновление: 1 февраля 2021 г.

Резюме

Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) представляют собой группу препаратов, которые действуют путем ингибирования ренин-ангиотензиновой системы. альдостероновая система (РААС) и включает ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и прямые ингибиторы ренина. Ингибиторы АПФ и БРА обычно используются при лечении пациентов с артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью с пониженной фракцией выброса и некоторыми типами хронических заболеваний почек, а также пациентов, перенесших инфаркт миокарда.Они особенно важны при лечении пациентов с гипертоническим диабетом, поскольку предотвращают развитие диабетической нефропатии. Распространенным побочным эффектом ингибиторов АПФ является кашель, вызванный брадикинином, который может потребовать перехода на альтернативную терапию (например, БРА), в то время как ангионевротический отек и гиперкалиемия могут возникать при применении как БРА, так и ингибиторов АПФ. Прямые ингибиторы ренина могут быть рассмотрены у пациентов с артериальной гипертензией, если ингибиторы АПФ или БРА плохо переносятся; однако их никогда не следует использовать в сочетании с другими ингибиторами РААС.

Обзор

Типы ингибиторов РААС

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ)

Названия лекарств: эналаприл, лизиноприл, рамиприл, каптоприл, беназеприл.
Показания к применению

Блокатор ангиотензиновых рецепторов (БРА, сартаны)

Названия лекарств: валсартан, кандесартан, лозартан, ирбесартан.
Показания: такие же, как и ингибиторы АПФ, в основном используются в качестве терапии второй линии, если ингибиторы АПФ не переносятся
- Ангионевротический отек: можно попробовать под тщательным наблюдением, если нет адекватной альтернативы ^[5]
- Не опасные для жизни побочные эффекты (например,г., сухой кашель; ): обычно используется

Прямые ингибиторы ренина

Фармакодинамика

БРА

Механизм действия: угнетение рецептора ангиотензина II типа 1 (рецептор АТ ₁).
Основные эффекты
Другие эффекты

Прямые ингибиторы ренина

aLESkiREN: МЕНЬШЕ RENin с алискиреном.

Побочные эффекты

Побочные эффекты каптоприла: кашель, ангионевротический отек, вульгарная пузырчатка, тератогенность, гипотензия, высокий уровень калия, почечная недостаточность, повышение креатинина, низкая СКФ.

Острое повреждение почек является потенциальным побочным эффектом всех типов ингибиторов РААС, особенно у пациентов с уже существующим заболеванием почек или в комбинации с НПВП

Мы перечисляем наиболее важные побочные эффекты. Выбор не исчерпывающий.

Противопоказания

Противопоказания для ингибиторов АПФ и БРА

Абсолютные противопоказания
Относительные противопоказания

Обычно ангиотензин II сужает эфферентные сосуды, увеличивая СКФ.Ингибиторы АПФ препятствуют превращению ангиотензина I в ангиотензин II, снижая СКФ.

Противопоказания для прямых ингибиторов ренина

Перечислим наиболее важные противопоказания. Выбор не исчерпывающий.

Взаимодействия

Не сочетайте прямые ингибиторы ренина с ингибиторами АПФ или БРА, особенно у пациентов с диабетом или ранее существовавшим заболеванием почек.

Дополнительные рекомендации

Ссылки

Стандарты медицинской помощи при диабете 2016 г. http://care.diabetesjournals.org/content/suppl/2015/12/21/39.Supplement_1.DC2/2016-Standards-of-Care.pdf . Обновлено: 1 января 2016 г. Доступ: 22 февраля 2017 г.
Роэтт М.А., Лигл С., Джаббарпур Ю. Диабетическая нефропатия — роль семейного врача. Ам Фам Врач . 2012; 85 (9): с.883-889.
Юсуф С., Питт Б., Дэвис К.Э., Худ В.Б., Кон Дж. Влияние эналаприла на выживаемость у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка и застойной сердечной недостаточностью. N Engl J Med . 1991; 325 (5): с.293-302. DOI: 10,1056 / nejm19^{13250501. | Открыть в режиме чтения QxMD}
Франзози М.Г., Санторо Э., Зуанетти Г. и др. Показания к применению ингибиторов АПФ в раннем лечении острого инфаркта миокарда: систематический обзор индивидуальных данных от 100 000 пациентов в рандомизированных исследованиях. Тираж . 1998; 97 (22): с.2202-2212. DOI: 10.1161 / 01.cir.97.22.2202. | Открыть в режиме чтения QxMD
Хеймор Б.Р., Юн Дж., Никита С.П., Клот ММ, Дези К.Дж.Риск ангионевротического отека с блокаторами рецепторов ангиотензина у пациентов с предшествующим ангионевротическим отеком, связанным с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента: метаанализ. Ann Allergy Asthma Immunol. . 2008; 101 (5): с.495-499. DOI: 10,1016 / s1081-1206 (10) 60288-8. | Открыть в режиме чтения QxMD
Карлберг БЭ. Кашель и угнетение ренин-ангиотензиновой системы .. J Hypertens Suppl . 1993; 11 (3): С. S49-52.
Yılmaz İ.Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента вызывают кашель .. Турецкий торакальный журнал . 2019; 20 (1): с.36-42. DOI: 10.5152 / TurkThoracJ.2018.18014. | Открыть в режиме чтения QxMD
Navis G, Faber HJ, de Zeeuw D, de Jong PE. Ингибиторы АПФ и почки. Сейф для наркотиков . 1996; 15 (3): с.200-211. DOI: 10.2165 / 00002018-199615030-00005. | Открыть в режиме чтения QxMD
Аятоллахи А., Тусси П., Юнеспур С., Робати Р.Сывороточный ангиотензинпревращающий фермент при вульгарной пузырчатке. Индийский J Dermatol . 2014; 59 (4): 348 с. DOI: 10.4103 / 0019-5154.135478. | Открыть в режиме чтения QxMD
Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина при ХБП. https://www2.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bp/guide_11.htm . Обновлено: 1 января 2004 г. Доступ: 11 апреля 2018 г.
Bicket DP.Правильное использование ингибиторов АПФ. Ам Фам Врач . 2002; 66 (3): с.461-469.
Shionoiri H. Фармакокинетические лекарственные взаимодействия с ингибиторами АПФ. Клин Фармакокинет . 1993; 25 (1): с.20-58. DOI: 10.2165 / 00003088-19
10-00003. | Открыть в режиме чтения QxMD
Polónia J. Взаимодействие гипотензивных препаратов с противовоспалительными препаратами. Кардиология . 1997; 88 (3): стр.47-51. DOI: 10,1159 / 000177507. | Открыть в режиме чтения QxMD
Штамп LK, Chapman PT. Подагра и сопутствующие ей заболевания: значение для терапии. Ревматология . 2012; 52 (1): с.34-44. DOI: 10.1093 / ревматология / kes211. | Открыть в режиме чтения QxMD
Вайдьянатан С., Яругула В., Дитрих Х.А., Ховард Д., Доул В.П. Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика Алискирена. Клин Фармакокинет . 2008; 47 (8): с.515-531. DOI: 10.2165 / 00003088-200847080-00002. | Открыть в режиме чтения QxMD
Харел З., Гилберт С., Уолд Р. и др. Эффект комбинированного лечения алискиреном и блокаторами ренин-ангиотензиновой системы на гиперкалиемию и острое повреждение почек: систематический обзор и метаанализ. BMJ . 2012; 344 : p.e42. DOI: 10.1136 / bmj.e42. | Открыть в режиме чтения QxMD

Нейропротекторное действие блокаторов рецепторов ангиотензина | Американский журнал гипертонии

Аннотация

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА, вместе называемые сартанами) представляют собой широко используемые соединения, терапевтически эффективные при сердечно-сосудистых заболеваниях, заболеваниях почек, метаболическом синдроме и диабете.Совсем недавно было признано, что БРА обладают нейропротективным действием и могут использоваться в терапевтических целях при многих заболеваниях головного мозга. БРА улучшают воспалительные и апоптотические реакции на глутамат, интерлейкин 1β и бактериальный эндотоксин в культивируемых нейронах, астроцитах, микроглии и эндотелиальных цереброваскулярных клетках. При системном введении БРА проникают в мозг, защищая церебральный кровоток, поддерживая функцию гематоэнцефалического барьера и уменьшая церебральное кровоизлияние, чрезмерное воспаление мозга и повреждение нейронов на животных моделях инсульта, черепно-мозговой травмы, болезни Альцгеймера и Паркинсона и других состояний мозга.Эпидемиологический анализ показал, что БРА снижают прогрессирование болезни Альцгеймера, а клинические исследования предполагают улучшение когнитивной потери после инсульта и старения. БРА фармакологически неоднородны; их эффекты являются результатом не только блокады рецептора Ang II типа 1 (AT1), но и дополнительных механизмов, селективных только для некоторых соединений этого класса. К ним относятся гамма-активация рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и другие, еще плохо определенные механизмы.Однако полный фармакологический спектр и терапевтическая эффективность отдельных БРА никогда не сравнивались систематически, и нейропротекторная эффективность этих соединений не была строго определена в контролируемых клинических исследованиях. Накопление доклинических данных должно способствовать дальнейшим эпидемиологическим и контролируемым клиническим исследованиям. Повторное использование БРА для лечения заболеваний головного мозга, в настоящее время без эффективной терапии, может иметь немедленное и важное трансляционное значение.

Болезнь Альцгеймера, ангиотензин II, блокаторы рецепторов ангиотензина, артериальное давление, воспаление мозга, гипертония, нейрональное повреждение, нейропротекция, нейродегенеративные расстройства, болезнь Паркинсона, ренин-ангиотензиновая система, сартаны, черепно-мозговые травмы.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (Ang II) (БРА, вместе называемые сартанами) были разработаны для нормализации высокого кровяного давления, связанного с чрезмерной активностью периферических рецепторов Ang II типа 1 (AT1R). Позже было установлено, что БРА уменьшают периферическое воспаление и оказывают значительное положительное влияние на метаболизм.В настоящее время БРА широко используются для терапии сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний почек и изменений метаболизма, включая диабет. ^1,2

Кроме того, БРА являются мощными нейрозащитными агентами. ³ Основные и взаимодействующие патогенные факторы, связанные с повышенной активацией AT1R, связывают сердечно-сосудистые, метаболические и мозговые расстройства: изменения в сосудистой сети и чрезмерное токсическое воспаление, ведущее к гипоксии, уменьшению поступления питательных веществ и уязвимости к повреждению клеток.^4,5 Это объясняет, как гипертония, почечная недостаточность и метаболические нарушения влияют на мозг, почему эти состояния являются признанными факторами риска в нейродегенеративных процессах, таких как болезнь Альцгеймера, ^4–8 и как соединения терапевтической эффективности в «периферическом» состоянии. расстройства также улучшают болезнь мозга. БРА защищают периферические сосуды и сосуды головного мозга, уменьшают гипоксию и уменьшают периферические и воспалительные повреждения головного мозга. ^3,9 По этим причинам снижение чрезмерной активности AT1R может улучшить большое количество заболеваний головного мозга.

В настоящем обзоре будут рассмотрены гетерогенность класса БРА, их дифференциальные фармакологические профили, основные установленные механизмы действия, возможное участие дополнительных путей, доказательства нейрозащиты, ограничения и подводные камни в доклинических и клинических исследованиях, а также будущие направления для облегчения тестирования наиболее многообещающих БРА в контролируемых клинических условиях.

СИСТЕМА РЕНИН – АНГИОТЕНСИН И AT1RS

Ренин-ангиотензиновая система является основной регуляторной системой с активным началом, Ang II, эффективным посредством стимуляции AT1R (рис. 1) и экспрессирующимся в большинстве органов, включая мозг.¹⁰ AT1R высоко экспрессируются в эндотелиальных клетках сосудов головного мозга, ^10,11 объясняет, как стимуляция Ang II и блокада AT1R, контролируя цереброваскулярный кровоток и функцию гематоэнцефалического барьера, вносят вклад в регулирование общей функции мозга. AT1R также экспрессируются в широко распространенных, но селективных нейронных цепях ¹⁰ и в астроцитах. ¹² Это объясняет, как активность AT1R регулирует множество функций мозга, включая, помимо прочего, центральную симпатическую и гормональную системы, реакцию на стресс, познание и контроль врожденного иммунного ответа.Для полного изучения сложности ренин-ангиотензиновой системы и постоянно расширяющихся данных о множественных регуляторных функциях читатели могут пожелать ознакомиться со следующими обзорами. ^3,10,13–17

Рисунок 1.

Ренин-ангиотензиновая система (РАС). Активное начало РАС, ангиотензин (Ang) II, образуется в результате активации ренина, трансформирующего субстрат ангиотензиноген в Ang I, который, в свою очередь, расщепляется ангиотензинпревращающим ферментом (ACE) в Ang II.Рецепторы Ang II типа 1 (AT1R) ответственны за физиологические эффекты РАС. Аномальная стимуляция AT1R чрезмерным образованием Ang II или повышенной активностью AT1R может привести к заболеванию. Гиперактивным RAS можно управлять путем уменьшения образования Ang II с помощью ингибиторов ренина или АПФ или путем блокирования AT1R с помощью блокаторов рецепторов ангиотензина, также называемых сартанами. Были предложены дополнительные пути взаимодействия с классической системой РАС. Они включают: метаболизм ангиотензиногена калликреином с прямым образованием Ang (1–12), а затем химазой с образованием Ang II; образование Ang (1–9) из ангиотензиногена или из Ang I с помощью ACE2 с последующим образованием Ang (1–7) из Ang (1–9) с помощью ACE, и из Ang II с помощью ACE2, и продукция Ang (1– 7) непосредственно из Ang I нейтральной эндопептидазой (NEP).В свою очередь, Ang (1–7) активирует рецепторы Mas. Ang II также может быть расщеплен до Ang III аминопептидазой A (APA) с последующим расщеплением аминопептидазой N (APN) с образованием Ang IV. Предполагается, что роль Ang III и Ang IV заключается в стимуляции AT1R и регулируемой инсулином мембранной аминопептидазы (IRAP), соответственно. Последствия активности Ang (1–7) и Ang IV изучаются. Ang II стимулирует рецептор второго типа, рецептор типа 2 Ang II (AT2R), который, как предполагается, оказывает нейропротекторное действие и уравновешивает нейротоксические эффекты чрезмерной стимуляции AT1R.

Рисунок 1.

Ренин-ангиотензиновая система (РАС). Активное начало РАС, ангиотензин (Ang) II, образуется в результате активации ренина, трансформирующего субстрат ангиотензиноген в Ang I, который, в свою очередь, расщепляется ангиотензинпревращающим ферментом (ACE) в Ang II. Рецепторы Ang II типа 1 (AT1R) ответственны за физиологические эффекты РАС. Аномальная стимуляция AT1R чрезмерным образованием Ang II или повышенной активностью AT1R может привести к заболеванию. Гиперактивным RAS можно управлять путем уменьшения образования Ang II с помощью ингибиторов ренина или АПФ или путем блокирования AT1R с помощью блокаторов рецепторов ангиотензина, также называемых сартанами.Были предложены дополнительные пути взаимодействия с классической системой РАС. Они включают: метаболизм ангиотензиногена калликреином с прямым образованием Ang (1–12), а затем химазой с образованием Ang II; образование Ang (1–9) из ангиотензиногена или из Ang I с помощью ACE2 с последующим образованием Ang (1–7) из Ang (1–9) с помощью ACE, и из Ang II с помощью ACE2, и продукция Ang (1– 7) непосредственно из Ang I нейтральной эндопептидазой (NEP). В свою очередь, Ang (1–7) активирует рецепторы Mas. Ang II также может быть расщеплен до Ang III аминопептидазой A (APA) с последующим расщеплением аминопептидазой N (APN) с образованием Ang IV.Предполагается, что роль Ang III и Ang IV заключается в стимуляции AT1R и регулируемой инсулином мембранной аминопептидазы (IRAP), соответственно. Последствия активности Ang (1–7) и Ang IV изучаются. Ang II стимулирует рецептор второго типа, рецептор типа 2 Ang II (AT2R), который, как предполагается, оказывает нейропротекторное действие и уравновешивает нейротоксические эффекты чрезмерной стимуляции AT1R.

ГРУППА ARB

БРА представляют собой производные имидазола с эффектом общего класса — блокадой AT1R.Существует 8 клинически доступных БРА (таблица 1). На основе различий в химической структуре отдельные БРА могут связываться с разными рецепторными доменами, их механизмы антагонизма рецепторов могут различаться, и из-за их дифференциальной липофильности они могут иметь серьезные различия в проникновении в ткани, кинетике диссоциации, биологическом периоде полужизни и биодоступности. . Эти дифференциальные характеристики были недавно всесторонне рассмотрены. ¹⁸

Таблица 1.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

AVAP3

Лекарство .	Торговое наименование .	Период полувыведения (часы) .	Биодоступность (%) .	Суточная доза (мг) .
Лосартан	COZAAR	6–9	33	50–100
Кандесартан	ATACAND							24	42–58	40–80
Валсартан	ДИОВАН	6	25	80–320
			Ирбесартан			Ирбесартан	150–300
Ольмесартан	BENICAR	14–16	29	10–40
Азилсартан	EDARBI	11	60	TEVETEN	5	13	400–800

AVAP3

90 350 Наркотик .	Торговое наименование .	Период полувыведения (часы) .	Биодоступность (%) .	Суточная доза (мг) .
Лосартан	COZAAR	6–9	33	50–100
Кандесартан	ATACAND							24	42–58	40–80
Валсартан	ДИОВАН	6	25	80–320
			Ирбесартан			Ирбесартан	150–300
Ольмесартан	BENICAR	14–16	29	10–40
Азилсартан	EDARBI	11	60	TEVETEN	5	13	400–800

Таблица 1.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

AVAP3

Лекарство .	Торговое наименование .	Период полувыведения (часы) .	Биодоступность (%) .	Суточная доза (мг) .
Лосартан	COZAAR	6–9	33	50–100
Кандесартан	ATACAND							24	42–58	40–80
Валсартан	ДИОВАН	6	25	80–320
			Ирбесартан			Ирбесартан	150–300
Ольмесартан	BENICAR	14–16	29	10–40
Азилсартан	EDARBI	11	60	TEVETEN	5	13	400–800

AVAP3

90 350 Наркотик .	Торговое наименование .	Период полувыведения (часы) .	Биодоступность (%) .	Суточная доза (мг) .
Лосартан	COZAAR	6–9	33	50–100
Кандесартан	ATACAND							24	42–58	40–80
Валсартан	ДИОВАН	6	25	80–320
			Ирбесартан			Ирбесартан	150–300
Ольмесартан	BENICAR	14–16	29	10–40
Азилсартан	EDARBI	11	60	s TEVETEN	5	13	400–800

Однако логистическая разница Из-за трудностей не удалось сравнить отдельные БРА в аналогичных экспериментальных или клинических условиях, и определение наиболее эффективного соединения этого класса для лечения конкретного сердечно-сосудистого или метаболического расстройства остается труднодостижимым.Отсутствие систематических экспериментальных и клинических сравнительных исследований делает выбор наиболее эффективных БРА для лечения заболеваний головного мозга еще более проблематичным. ³

МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОЗАЩИТЫ ARB

БРА, вводимые системно — внутрибрюшинно, подкожно или перорально, — обладают нейропротекторным действием на большом количестве моделей заболеваний мозга на грызунах. Хотя эти результаты указывают на прямое действие в головном мозге, косвенные механизмы могут в разной степени способствовать их доклинической эффективности (рис. 2).Нейрозащита может быть результатом прямой блокады AT1R головного мозга, следствием блокады AT1R вне мозга или ответом на процессы, дополнительные к классическому эффекту антагонизма AT1R.

Рисунок 2.

Как могут системно вводимые циркулирующие БРА влиять на мозг. После перорального приема циркулирующие БРА могут оказывать центральное воздействие на мозг, регулируя церебральный кровоток, непосредственно на AT1R обходного желудочкового органа за пределами гематоэнцефалического барьера или сохраняя функцию гематоэнцефалического барьера.Кроме того, БРА транспортируются в мозг, где они напрямую стимулируют нейрональный и глиальный AT1R. Комбинация циркулирующих и паренхиматозных БРА способствует регулированию множества функций мозга. К ним относятся регулирование стресса, воспаления, поведения, а также сенсорный и моторный контроль. После перорального приема эффекты блокады AT1R в периферических органах также влияют на мозг. Механизмы включают регуляцию выработки и высвобождения гормона гипофиза, реакцию на стресс, активность периферических симпатических нервов, восприятие боли и функцию многих периферических органов за счет блокады AT1R в кровеносных сосудах, макрофагах и паренхиматозных клетках.Сокращения: ARB, блокатор рецепторов ангиотензина; AT1R, рецептор Ang II типа 1.

Рис. 2.

Как могут системно вводимые циркулирующие БРА влиять на мозг. После перорального приема циркулирующие БРА могут оказывать центральное воздействие на мозг, регулируя церебральный кровоток, непосредственно на AT1R обходного желудочкового органа за пределами гематоэнцефалического барьера или сохраняя функцию гематоэнцефалического барьера. Кроме того, БРА транспортируются в мозг, где они напрямую стимулируют нейрональный и глиальный AT1R.Комбинация циркулирующих и паренхиматозных БРА способствует регулированию множества функций мозга. К ним относятся регулирование стресса, воспаления, поведения, а также сенсорный и моторный контроль. После перорального приема эффекты блокады AT1R в периферических органах также влияют на мозг. Механизмы включают регуляцию выработки и высвобождения гормона гипофиза, реакцию на стресс, активность периферических симпатических нервов, восприятие боли и функцию многих периферических органов за счет блокады AT1R в кровеносных сосудах, макрофагах и паренхиматозных клетках.Сокращения: ARB, блокатор рецепторов ангиотензина; AT1R, рецептор Ang II типа 1.

Прямое воздействие на мозг

Доказательства прямого проникновения в мозг. В настоящее время наиболее убедительные доказательства прямого проникновения в мозг после системного введения с достижением терапевтически значимых концентраций получены для телмисартана у крыс, приматов и людей. ^19,20
Косвенное свидетельство центральных эффектов. Косвенные признаки воздействия на паренхимные нейроны и глии наблюдаются после системного введения и включают радиоавтографическое свидетельство центральной блокады AT1R, блокады эффектов Ang II, вводимого непосредственно в мозг, и уменьшение воспаления паренхимы головного мозга. ^21–24 Проникновение через гематоэнцефалический барьер может регулироваться конкретными переносчиками, зависеть от липофильности соединения, наивысшей для телмисартана по сравнению с другими членами группы, ¹⁸ или частично зависеть от транспорта через обонятельный эпителий с антероградным прогрессированием в височную долю.^25,26 Транспорт БРА в головной мозг может увеличиваться после хронического введения или при патологических обстоятельствах, приводящих к разрушению гематоэнцефалического барьера, таких как гипертония и черепно-мозговые травмы. ²⁷ Прямая нейрозащита также была продемонстрирована, в частности, для кандесартана и телмисартана, в культурах первичных нейронов, астроцитов, микроглии и цереброваскулярных эндотелиальных клеток, а также для факторов повреждения, играющих важную роль в заболеваниях мозга, таких как эксайтотоксичность глутамата, чрезмерное провоспалительное действие. интерлейкин-1бета (ИЛ-1β), бактериальный эндотоксин (липополисахарид (ЛПС)) и гипоксия ^{21,22,28–32} (рис. 3).

Рисунок 3.

Сигнальные пути, регулируемые ARB. Чрезмерная стимуляция AT1R усиливает воспалительные и апоптотические сигналы. Механизмы включают взаимодействие с мембранными рецепторами и сигнальными путями для факторов повреждения (интерлейкин-1бета (IL-1β), липополисахарид, ангиотензин II (Ang II), глутамат), приводящее к усилению повреждения клеток. Усиленная активация никотинамидадениндинуклеотидфосфата и повышенный окислительный стресс с повышенным образованием активных форм кислорода (АФК) приводит к дисфункции митохондрий с избыточным образованием митохондриальных АФК, усиливая как воспаление, так и апоптоз.Дополнительные воспалительные механизмы включают активацию циклооксигеназы-2 с продуцированием воспалительных простагландинов, повышенные токсические уровни оксида азота и стимуляцию пути диацилглицерин / протеинкиназы с / внеклеточных сигнальных киназ 1 и 2. Результатом является усиление внутриядерного транспорта факторов транскрипции, таких как ядерный фактор-каппаВ, с повышенным продуцированием провоспалительных нейротоксических цитокинов, таких как ИЛ-1β, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-6 и хемотаксический белок 1 моноцитов.Проапоптотические механизмы включают снижение путей выживания, таких как путь фосфоинозитид-3-киназы / протеинкиназы B / Akt / гликогенсинтазы киназы 3 бета , активацию каспазы-3 и стимуляцию митоген-активируемой протеинкиназы p38 и c-Jun N-концевая киназа (JNK). Кроме того, чрезмерная стимуляция AT1R ингибирует нейрозащитный рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, гамма (PPARγ). Блокируя чрезмерную стимуляцию AT1R, БРА снижают экспрессию мембранных рецепторов, активируемых факторами повреждения (IL-1R1, CD14, TLR4, NMDA), их соответствующими апоптотическими и воспалительными сигналами, а также ингибированием PPARγ.Кроме того, некоторые БРА напрямую активируют PPARγ даже в отсутствие AT1R. Уменьшение множества нейротоксических факторов и стимуляция нейропротективных сигнальных путей после введения БРА приводит к уменьшению воспаления и повреждения нейронов, защите кровотока и улучшению энергетического баланса. . В совокупности эти эффекты защищают познавательные способности, уменьшают стресс, беспокойство и депрессию и могут увеличить продолжительность жизни. Сокращения: БРА — блокатор рецепторов ангиотензина; AT1R, рецептор ang II типа 1; IL-1R1, рецептор интерлейкина-1 типа 1; NMDA, N -метил-d-аспартат.

Рисунок 3.

Эффекты циркуляции БРА в головном мозге

Эти действия не требуют проникновения в паренхиму головного мозга. Основные механизмы (Рисунок 2):

Контроль мозгового кровообращения. БРА регулируют церебральный кровоток, блокируя AT1R в цереброваскулярных эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов крупных церебральных артерий и микрососудов. ^10,11 Плотность микрососудов в головном мозге человека составляет 2500–3000 / мм ³, а среднее расстояние между соседними капиллярами в головном мозге человека составляет около 40 мкм, ³³ гарантирует, что модуляция активности AT1R может повлиять на общее функция мозга.БРА противодействуют вызванному Ang II патологическому увеличению вазоконстрикции, гипертрофии и ремоделирования сосудов, тем самым снижая ишемию мозга, уязвимость к инсульту или гибели клеток после черепно-мозговой травмы. ^34–37
Контроль нейрональных AT1R в окжелудочковых органах, расположенных за гематоэнцефалическим барьером. Циркумвентрикулярные органы экспрессируют высокие концентрации AT1R, локализуются в фенестрированных капиллярах и в нейронах, имеющих доступ к циркулирующим лекарствам, и участвуют в контурах, регулирующих центральную симпатическую и гормональную системы.³⁸
Защита гематоэнцефалического барьера. Поддержание целостности гематоэнцефалического барьера — главный нейрозащитный механизм. Повреждение гематоэнцефалического барьера способствует проникновению макрофагов и прохождению циркулирующих факторов повреждения в паренхиму головного мозга, что документировано при большом количестве заболеваний головного мозга, включая гипертонию, болезнь Альцгеймера, диабет и черепно-мозговые травмы. БРА защищают гематоэнцефалический барьер в этих условиях, что способствует уменьшению когнитивной потери.^39,40

Периферийные эффекты

Помимо прямого воздействия на клетки головного мозга, нейропротекция БРА может быть результатом косвенных механизмов воздействия на периферические органы (рисунок 2, таблица 2):

Таблица 2.

Нейропротекторное действие блокаторов рецепторов ангиотензина II

Механизм поражения .	Эффекты, специфичные для ARB .	Список литературы .
In vitro
Эксайтотоксичность глутамата	снижает апоптоз, защищает путь выживания PI3K / Akt / GSK-3β, снижает активацию ERK1 / 2, усиливает активацию PPARγ4	и др. ³⁸
Провоспалительный IL-1β	снижает экспрессию циклооксигеназы-2, продукцию и высвобождение PGE2, снижает транскрипцию рецептора IL-1β (IL-1R1), транскрипцию и активность НАДФН-оксидазы-4, снижает окислительный стресс, уменьшить c-Jun N-концевую киназу	Nishimura et al.³⁶
Бактериальный эндотоксин (LPS)	снижает TNF-α и хемотаксический белок-1 моноцитов, снижает активацию ядерного фактора-κB (NF-κB), предотвращает выработку IL-1β и TNF-α при нейротоксическом количества, фосфорилирование митоген-активируемой протеинкиназы ERK1 / 2 или p38 и активация NF-κB	Obermeier et al. ²⁷
Гипоксия	снижает активность НАДФН-оксидазы за счет активации ПКС, усиливает образование избыточных цитоплазматических и митохондриальных АФК	Khoury et al.⁷¹
Доклинические исследования
Бактериальный эндотоксин (ЛПС)	репрессирует активацию NF-κB, снижает активацию провоспалительных цитокинов и простагландинов, рецепторов цитокинов, ферментов адгезии 373, воспалительных молекул	, провоспалительных молекул	al. ²⁷, Даниелян и др. ²⁸, Pang et al. ²⁹, Pang et al. ³⁰
черепно-мозговая травма	уменьшение объема поражения и воспаления; защита двигательной активности и познания	Nishimura et al.²³
Генетическая гипертензия	снижает артериальное давление, защищает гематоэнцефалический барьер	Benicky et al. ²¹, Pang et al. ²⁹, Hawkes et al. ²⁶
Инсульт	улучшает цереброваскулярную ауторегуляцию, уменьшает ишемию	Benicky et al. ²², Мин и др. ³⁹, Sanchez-Lemus et al. ⁴⁷
Болезнь Альцгеймера и когнитивные функции	снижают ранние этиологические факторы, такие как хроническая гипоксия и нейротоксическое воспаление	Benicky et al.²², Obermeier et al. ²⁷, Мин и др. ³⁹, Цукуда и др. ⁵⁰, Iadecola ⁵¹
Болезнь Паркинсона	защищает дофаминергические клетки от повреждений	Wincewicz et al. ⁵⁶
Тревога и депрессия	снижают периферические и центральные реакции на множественные стрессоры	Saavedra ³
Клинические исследования
Инсульт и когнитивные способности до инсульта	а после инсульта	Saavedra ³, Baiardi et al.⁶⁰, Мин и др. ³⁹
Болезнь Альцгеймера и когнитивные функции	улучшают факторы риска: гипертензию, инсульт и диабет; замедляет прогрессирование заболевания, сохраняет исполнительную функцию и познавательные способности	Horiuchi et al. ⁶⁴, Mogi et al. ⁶⁵
Расстройства настроения	снижают уровень стресса, тревоги и депрессии	Hajjar et al. ⁶⁹

Механизм травмы .	Эффекты, специфичные для ARB .	Список литературы .
In vitro
Эксайтотоксичность глутамата	снижает апоптоз, защищает путь выживания PI3K / Akt / GSK-3β, снижает активацию ERK1 / 2, усиливает активацию PPARγ4	и др. ³⁸
Провоспалительный IL-1β	снижает экспрессию циклооксигеназы-2, продукцию и высвобождение PGE2, снижает транскрипцию рецептора IL-1β (IL-1R1), транскрипцию и активность НАДФН-оксидазы-4, снижает окислительный стресс, уменьшить c-Jun N-концевую киназу	Nishimura et al.³⁶
Бактериальный эндотоксин (LPS)	снижает TNF-α и хемотаксический белок-1 моноцитов, снижает активацию ядерного фактора-κB (NF-κB), предотвращает выработку IL-1β и TNF-α при нейротоксическом количества, фосфорилирование митоген-активируемой протеинкиназы ERK1 / 2 или p38 и активация NF-κB	Obermeier et al. ²⁷
Гипоксия	снижает активность НАДФН-оксидазы за счет активации ПКС, усиливает образование избыточных цитоплазматических и митохондриальных АФК	Khoury et al.⁷¹
Доклинические исследования
Бактериальный эндотоксин (ЛПС)	репрессирует активацию NF-κB, снижает активацию провоспалительных цитокинов и простагландинов, рецепторов цитокинов, ферментов адгезии 373, воспалительных молекул	, провоспалительных молекул	al. ²⁷, Даниелян и др. ²⁸, Pang et al. ²⁹, Pang et al. ³⁰
черепно-мозговая травма	уменьшение объема поражения и воспаления; защита двигательной активности и познания	Nishimura et al.²³
Генетическая гипертензия	снижает артериальное давление, защищает гематоэнцефалический барьер	Benicky et al. ²¹, Pang et al. ²⁹, Hawkes et al. ²⁶
Инсульт	улучшает цереброваскулярную ауторегуляцию, уменьшает ишемию	Benicky et al. ²², Мин и др. ³⁹, Sanchez-Lemus et al. ⁴⁷
Болезнь Альцгеймера и когнитивные функции	снижают ранние этиологические факторы, такие как хроническая гипоксия и нейротоксическое воспаление	Benicky et al.²², Obermeier et al. ²⁷, Мин и др. ³⁹, Цукуда и др. ⁵⁰, Iadecola ⁵¹
Болезнь Паркинсона	защищает дофаминергические клетки от повреждений	Wincewicz et al. ⁵⁶
Тревога и депрессия	снижают периферические и центральные реакции на множественные стрессоры	Saavedra ³
Клинические исследования
Инсульт и когнитивные способности до инсульта	а после инсульта	Saavedra ³, Baiardi et al.⁶⁰, Мин и др. ³⁹
Болезнь Альцгеймера и когнитивные функции	улучшают факторы риска: гипертензию, инсульт и диабет; замедляет прогрессирование заболевания, сохраняет исполнительную функцию и познавательные способности	Horiuchi et al. ⁶⁴, Mogi et al. ⁶⁵
Расстройства настроения	снижают уровень стресса, тревоги и депрессии	Hajjar et al. ⁶⁹

Таблица 2.

Нейропротекторное действие блокаторов рецепторов ангиотензина II

Механизм поражения .	Эффекты, специфичные для ARB .	Список литературы .
In vitro
Эксайтотоксичность глутамата	снижает апоптоз, защищает путь выживания PI3K / Akt / GSK-3β, снижает активацию ERK1 / 2, усиливает активацию PPARγ4	и др.³⁸
Провоспалительный IL-1β	снижает экспрессию циклооксигеназы-2, продукцию и высвобождение PGE2, снижает транскрипцию рецептора IL-1β (IL-1R1), транскрипцию и активность НАДФН-оксидазы-4, снижает окислительный стресс, уменьшить c-Jun N-концевую киназу	Nishimura et al. ³⁶
Бактериальный эндотоксин (LPS)	снижает TNF-α и хемотаксический белок-1 моноцитов, снижает активацию ядерного фактора-κB (NF-κB), предотвращает выработку IL-1β и TNF-α при нейротоксическом количества, фосфорилирование митоген-активируемой протеинкиназы ERK1 / 2 или p38 и активация NF-κB	Obermeier et al.²⁷
Гипоксия	снижает активность НАДФН-оксидазы за счет активации ПКС, усиливает образование избыточных цитоплазматических и митохондриальных АФК	Khoury et al. ⁷¹
Доклинические исследования
Бактериальный эндотоксин (ЛПС)	репрессирует активацию NF-κB, снижает активацию провоспалительных цитокинов и простагландинов, рецепторов цитокинов, ферментов адгезии 373, воспалительных молекул	, провоспалительных молекул	al.²⁷, Даниелян и др. ²⁸, Pang et al. ²⁹, Pang et al. ³⁰
черепно-мозговая травма	уменьшение объема поражения и воспаления; защита двигательной активности и познания	Nishimura et al. ²³
Генетическая гипертензия	снижает артериальное давление, защищает гематоэнцефалический барьер	Benicky et al. ²¹, Pang et al. ²⁹, Hawkes et al.²⁶
Инсульт	улучшает цереброваскулярную ауторегуляцию, уменьшает ишемию	Benicky et al. ²², Мин и др. ³⁹, Sanchez-Lemus et al. ⁴⁷
Болезнь Альцгеймера и когнитивные функции	снижают ранние этиологические факторы, такие как хроническая гипоксия и нейротоксическое воспаление	Benicky et al. ²², Obermeier et al. ²⁷, Мин и др.³⁹, Цукуда и др. ⁵⁰, Iadecola ⁵¹
Болезнь Паркинсона	защищает дофаминергические клетки от повреждений	Wincewicz et al. ⁵⁶
Тревога и депрессия	снижают периферические и центральные реакции на множественные стрессоры	Saavedra ³
Клинические исследования
Инсульт и когнитивные способности до инсульта	а после инсульта	Saavedra ³, Baiardi et al.⁶⁰, Мин и др. ³⁹
Болезнь Альцгеймера и когнитивные функции	улучшают факторы риска: гипертензию, инсульт и диабет; замедляет прогрессирование заболевания, сохраняет исполнительную функцию и познавательные способности	Horiuchi et al. ⁶⁴, Mogi et al. ⁶⁵
Расстройства настроения	снижают уровень стресса, тревоги и депрессии	Hajjar et al. ⁶⁹

Механизм травмы .	Эффекты, специфичные для ARB .	Список литературы .
In vitro
Эксайтотоксичность глутамата	снижает апоптоз, защищает путь выживания PI3K / Akt / GSK-3β, снижает активацию ERK1 / 2, усиливает активацию PPARγ4	и др. ³⁸
Провоспалительный IL-1β	снижает экспрессию циклооксигеназы-2, продукцию и высвобождение PGE2, снижает транскрипцию рецептора IL-1β (IL-1R1), транскрипцию и активность НАДФН-оксидазы-4, снижает окислительный стресс, уменьшить c-Jun N-концевую киназу	Nishimura et al.³⁶
Бактериальный эндотоксин (LPS)	снижает TNF-α и хемотаксический белок-1 моноцитов, снижает активацию ядерного фактора-κB (NF-κB), предотвращает выработку IL-1β и TNF-α при нейротоксическом количества, фосфорилирование митоген-активируемой протеинкиназы ERK1 / 2 или p38 и активация NF-κB	Obermeier et al. ²⁷
Гипоксия	снижает активность НАДФН-оксидазы за счет активации ПКС, усиливает образование избыточных цитоплазматических и митохондриальных АФК	Khoury et al.⁷¹
Доклинические исследования
Бактериальный эндотоксин (ЛПС)	репрессирует активацию NF-κB, снижает активацию провоспалительных цитокинов и простагландинов, рецепторов цитокинов, ферментов адгезии 373, воспалительных молекул	, провоспалительных молекул	al. ²⁷, Даниелян и др. ²⁸, Pang et al. ²⁹, Pang et al. ³⁰
черепно-мозговая травма	уменьшение объема поражения и воспаления; защита двигательной активности и познания	Nishimura et al.²³
Генетическая гипертензия	снижает артериальное давление, защищает гематоэнцефалический барьер	Benicky et al. ²¹, Pang et al. ²⁹, Hawkes et al. ²⁶
Инсульт	улучшает цереброваскулярную ауторегуляцию, уменьшает ишемию	Benicky et al. ²², Мин и др. ³⁹, Sanchez-Lemus et al. ⁴⁷
Болезнь Альцгеймера и когнитивные функции	снижают ранние этиологические факторы, такие как хроническая гипоксия и нейротоксическое воспаление	Benicky et al.²², Obermeier et al. ²⁷, Мин и др. ³⁹, Цукуда и др. ⁵⁰, Iadecola ⁵¹
Болезнь Паркинсона	защищает дофаминергические клетки от повреждений	Wincewicz et al. ⁵⁶
Тревога и депрессия	снижают периферические и центральные реакции на множественные стрессоры	Saavedra ³
Клинические исследования
Инсульт и когнитивные способности до инсульта	а после инсульта	Saavedra ³, Baiardi et al.⁶⁰, Мин и др. ³⁹
Болезнь Альцгеймера и когнитивные функции	улучшают факторы риска: гипертензию, инсульт и диабет; замедляет прогрессирование заболевания, сохраняет исполнительную функцию и познавательные способности	Horiuchi et al. ⁶⁴, Mogi et al. ⁶⁵
Расстройства настроения	снижают уровень стресса, тревоги и депрессии	Hajjar et al. ⁶⁹

Регулирование производства и высвобождения гормонов гипофиза. БРА регулируют выработку и высвобождение гормонов, блокируя AT1R в паренхимных клетках передней доли гипофиза, контролируя репродуктивные гормоны и реакцию на стресс. ¹⁰ В клубочковой зоне надпочечников AT1R регулируют выработку и высвобождение альдостерона, основного провоспалительного фактора в головном мозге и на периферии. ¹⁷
Регуляция реакции на стресс. Помимо своего влияния на центральную реакцию на стресс, БРА регулируют связанные симпатические и гормональные периферические реакции (см. Выше) и высвобождение адреналина из мозгового вещества надпочечников.³
Влияние на активность периферических симпатических нервов. AT1R расположены во всех симпатических нервных окончаниях, регулирующих высвобождение норадреналина, периферическую симпатическую активность, кровоток и, следовательно, функцию множества органов, косвенно передающих сигналы в мозг. ^41,42
Регулирование вагусной активности и транспорта. Дорсальное моторное ядро блуждающего нерва и ядро солитарного тракта экспрессируют большое количество AT1R ⁴³, частично возникающих в ганглиях блуждающего нерва и транспортируемых в мозг.⁴⁴ БРА могут предотвращать передачу воспалительных сигналов, достигающих головного мозга через блуждающий нерв. ⁴⁵ Нейротропные патогены в кишечнике могут проникать в аксоны сплетения Мейснера и транс-синаптически достигать преганглионарных парасимпатических мотонейронов блуждающего нерва. ²⁶ Является ли это важным механизмом, связанным с этиологией нарушений головного мозга, как предлагается, ²⁶, и влияют ли БРА на этот механизм, не определено.
Регуляция восприятия боли. БРА обладают противовоспалительным действием, которое может уменьшить хроническую невропатическую боль, вызванную сужением нерва. ⁴⁶ Этот эффект может быть связан с их значительным противовоспалительным действием.
Влияние на функцию периферических органов путем блокады AT1R в кровеносных сосудах, макрофагах и паренхиматозных клетках. БРА способствуют регулированию врожденного иммунного ответа, уменьшая периферическое воспаление и связанный с ним воспалительный ответ мозга. ²¹ Эти эффекты могут быть комбинацией прямого противовоспалительного воздействия на микроглию, защиты гематоэнцефалического барьера, что снижает инфильтрацию макрофагов в головной мозг, а также снижение провоспалительных цитокинов и высвобождения альдостерона, достигающих кровообращения и влияющих на мозг.²¹ БРА улучшают активацию макрофагов в селезенке после введения ЛПС и снижают воспалительную реакцию циркулирующих моноцитов человека. ^29,47 Эти множественные механизмы могут быть связаны с уменьшением воспаления головного мозга, о котором сообщалось в ряде животных моделей заболеваний головного мозга, включая генетическую гипертензию, инсульт и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит. ³

ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ИЗ

IN VIVO МОДЕЛИ ЗАБОЛЕВАНИЯ НА ЖИВОТНЫХ (Рисунок 4)

Черепно-мозговая травма .БРА обладают нейрозащитным действием в модели грызунов с единичным контролируемым кортикальным ударным повреждением, уменьшая объем поражения и воспаления, а также защищая двигательную активность и когнитивные способности. ³⁷
Ход . Во время гипертонии ремоделирование сосудистой сети головного мозга изменяет ауторегуляцию цереброваскулярной системы, что приводит к хронической гипоксии и уязвимости к инсульту. Продолжительное лечение БРА нормализует кровяное давление и обращает вспять цереброваскулярное ремоделирование, улучшая ауторегуляцию цереброваскулярной системы на животных моделях гипертензии.^17,34,36 Похоже, что улучшение ишемических состояний является общим положительным эффектом, поскольку БРА также уменьшают ишемию сетчатки. ⁴⁸
Деменция и болезнь Альцгеймера . Благоприятные эффекты лечения БРА, помимо их воздействия на артериальное давление, включая защиту познания, были зарегистрированы на моделях болезни Альцгеймера на грызунах. ^49,50 Нейрозащита может быть следствием снижения ранних этиологических факторов, таких как хроническая гипоксия и нейротоксическое воспаление.^{17,21,36,51,52} Защита познания, по-видимому, является общим положительным эффектом БРА, поскольку она была продемонстрирована при диабете, вызванном стрептозотоцином, введении скополамина, облучении всего мозга и стрессе ^53–56
Болезнь Паркинсона . В моделях болезни Паркинсона на грызунах чрезмерная стимуляция AT1R мозга усиливает воспаление и повреждает дофаминергические клетки. Следовательно, было выдвинуто предположение и подтверждено, что нейропротекция БРА связана с защитой дофаминергических клеток от повреждения.⁵⁷
Депрессия и тревога . Многочисленные исследования, подробно рассмотренные в других источниках, продемонстрировали, что при введении грызунам БРА снижают периферическую и центральную реакцию на множество факторов стресса, включая изоляцию, сдерживание и периферическое воспаление и воспаление головного мозга; предотвращать вызванные стрессом расстройства, такие как язвы желудка, вызванные ограничением холода, и уменьшать тревогу, ³ и улучшать угасание памяти о страхе. ⁵⁸
Увеличение продолжительности жизни. Снижение активности AT1R способствует долголетию крыс с генетической гипертензией. ⁵⁹ Участвующие механизмы могут включать снижение связанного со стрессом высвобождения катехоламинов и вазопрессина ⁶⁰ и защиту сердца и почек. ⁵⁹ Увеличение продолжительности жизни, связанное со сниженной активацией AT1R, не ограничивается гипертонией, потому что нокаут гена подтипа рецептора ангиотензина II типа 1a (AT1aR) заметно увеличивает продолжительность жизни у нормотензивных мышей, механизм, вероятно, связанный со снижением окислительного повреждения , защита митохондриальной функции и сверхэкспрессия генов просуществования, таких как сиртуин 3.⁶¹

Рисунок 4.

Нейротоксические механизмы, ослабленные БРА и связанные с заболеваниями головного мозга. Патологические факторы в головном мозге вызывают чрезмерный окислительный стресс, изменения мозгового кровотока, такие как ишемия и нарушение регуляции цереброваскулярной ауторегуляции, митохондриальная дисфункция, нейротоксические воспалительные процессы и повышенная продукция, а также накопление токсичных белков амилоида-β. Эти явления вызывают заметное повреждение нейронов и аксонов, связанное с черепно-мозговой травмой, повреждением спинного мозга, инсультом, деменцией и болезнями Альцгеймера и Паркинсона, а также расстройствами настроения.Уменьшая патогенные механизмы, усиливая нейрозащиту, БРА могут улучшать развитие и прогрессирование множественных заболеваний головного мозга, улучшая их исход и снижая инвалидность. Аббревиатура: БРА, блокатор рецепторов ангиотензина.

Рисунок 4.

Нейротоксические механизмы, ослабленные БРА и связанные с заболеваниями головного мозга. Патологические факторы в головном мозге вызывают чрезмерный окислительный стресс, изменения мозгового кровотока, такие как ишемия и нарушение регуляции цереброваскулярной ауторегуляции, митохондриальная дисфункция, нейротоксические воспалительные процессы и повышенная продукция, а также накопление токсичных белков амилоида-β.Эти явления вызывают заметное повреждение нейронов и аксонов, связанное с черепно-мозговой травмой, повреждением спинного мозга, инсультом, деменцией и болезнями Альцгеймера и Паркинсона, а также расстройствами настроения. Уменьшая патогенные механизмы, усиливая нейрозащиту, БРА могут улучшать развитие и прогрессирование множественных заболеваний головного мозга, улучшая их исход и снижая инвалидность. Аббревиатура: БРА, блокатор рецепторов ангиотензина.

ДОКАЗАТЕЛЬСТВА КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Ход .Наиболее убедительные доказательства терапевтического преимущества приема БРА связаны с контролируемыми рандомизированными клиническими исследованиями инсульта и недавно были рассмотрены. ³ Польза от приема БРА может быть получена путем их использования в качестве профилактического лечения ⁶², но также неоднократно сообщалось о ценности приема БРА после инсульта. ¹⁷
Деменция и болезнь Альцгеймера . БРА снижают все основные факторы риска болезни Альцгеймера, контролируют артериальную гипертензию, ограничивают повреждение от инсульта и облегчают диабет.^63–65 Эпидемиологические исследования показали, что БРА обладают превосходными нейрозащитными свойствами, задерживают прогрессирование заболевания, ^66,67 и лучше сохраняют управляющую функцию и познавательные способности, чем другие гипотензивные препараты. ^68,69 Однако доказательства эффективности лечения БРА при болезни Альцгеймера все еще неубедительны, ⁷⁰, в частности, потому, что клинические испытания проводились у пациентов с запущенным заболеванием, в гетерогенных популяциях и в течение коротких периодов времени.
Расстройства настроения . БРА улучшают качество жизни и снижают уровень стресса, беспокойства и депрессии не только у людей с гипертонической болезнью, но также у людей с нормальным давлением и больных диабетом, демонстрируя хорошую корреляцию между доклиническими данными и наблюдательными исследованиями на людях. ³ Недавнее эпидемиологическое исследование показало улучшение посттравматического стрессового расстройства у пациентов, получающих лечение БРА. ⁷¹

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОЗАЩИТЫ ARB

Прямая токсичность ангиотензина II

Молекулярные механизмы токсичности, вызванной Ang II, широко изучены на периферических клетках.^72,73 Установленные механизмы токсичности, вызванной Ang II, включают повышенную активность никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы, ведущую к внутриклеточной генерации активных форм кислорода. Впоследствии повышенная продукция активных форм кислорода активирует окислительно-восстановительные сигнальные молекулы, такие как митоген-активируемые протеинкиназы, например, митоген-активируемые протеинкиназы p38, Nh3-концевые киназы (JNK) и регулируемые внеклеточными сигналами киназы 1 и 2 (рис. 3).

Кроме того, Ang II напрямую усиливает окислительный стресс клеток и митохондрий.^16,74 Ang II-индуцированная активация факторов транскрипции, таких как ядерный фактор-κB (NF-κB), способствует увеличению выработки воспалительных цитокинов, таких как IL-1β, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-6, а также хемокинов, таких как хемоаттрактантный белок-1 моноцитов. ^16,73 Кроме того, Ang II-индуцированная активация NF-κB и подавляющая регуляция противовоспалительных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR) (рис. 3). ³ Результатом является значительный воспалительный ответ и усиление апоптоза, что хорошо охарактеризовано в клетках периферических сосудов ^16,73 (рис. 3).

Нейропротективные сигнальные пути

Предполагаемые молекулярные механизмы нейротоксичности, вызванной Ang II, были выявлены только после введения БРА с использованием первичных культур клеток мозга и животных моделей заболевания. Нейрозащита, включая снижение апоптоза и нейротоксического воспаления, была подтверждена не как следствие снижения токсичности Ang II, а как результат защиты от ряда факторов повреждения, включая сложные взаимодействия с их мембранными рецепторами и механизмами передачи сигнала.³

Нейрозащита от бактериального эндотоксина. Нейрозащита ARB против бактериального эндотоксина (LPS) была тщательно изучена. ЛПС является основным токсином, характерным для грамотрицательных бактерий. LPS-индуцированное воспаление и апоптоз являются результатом активации мембранных толл-подобных рецепторов (TLR), таких как TLR4 и его корецептор CD14. ²¹ Имеются убедительные доказательства того, что БРА значительно снижают LPS-индуцированную стимуляцию CD14 и TLR4.²¹ Описаны два основных механизма нейрозащиты ARB от повреждения LPS:
Взаимная регуляция экспрессии TLR4-CD14 и AT1R. В первичных культурах нейронов LPS активизирует экспрессию AT1R, тогда как ARB подавляет транскрипцию CD14, уменьшая эффекты LPS на уровне рецепторов ²¹ (Рисунок 3). Ингибирование общих путей передачи сигнала. БРА снижают механизмы передачи провоспалительного сигнала, общие для стимуляции CD14 / TLR4 и AT1R, такие как активация NF-κB.В свою очередь, индукция NF-κB приводит к усилению внутриклеточных воспалительных каскадов с нейротоксической продукцией IL-1β, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-6, эффектов, связанных с повышенным окислительным стрессом. ^3,21 Подобные противовоспалительные эффекты были отмечены в культурах из ненейрональных клеток-мишеней LPS, таких как цереброваскулярные эндотелиальные клетки и первичная микроглия, ²¹ и в циркулирующих человеческих моноцитах, инфильтрирующих мозг во время периферических воспалительных состояний и травм головного мозга.²⁹ В культивируемых моноцитах нейропротекторные эффекты БРА включают хемоаттрактантный белок-1 моноцитов (фиг. 3) и лектин-подобную экспрессию гена рецептора-1 рецептора липопротеинов низкой плотности, а также снижение направленной миграции хемоаттрактантного белка-1 моноцитов. ²⁹
In vitro доказательства нейропротекции БРА при LPS-индуцированном повреждении подтверждены исследованиями in vivo . Введение БРА предотвращало воспаление головного мозга в результате системного введения ЛПС.²¹ In vivo механизмы включают снижение продукции и высвобождения в кровоток провоспалительных цитокинов центрального действия, подавление активации NF-κB мозга, снижение транскрипции провоспалительных цитокинов и простагландинов мозга, рецепторов цитокинов, молекул адгезии, провоспалительных индуцируемых ферментов и снижение активация микроглии. ²¹
Нейропротекция против повреждения IL-1β. БРА непосредственно защищают культуры нейронов от воспалительных и проапоптотических эффектов чрезмерной стимуляции IL-1β.БРА снижают в первичных кортикальных нейронах повышенную экспрессию циклооксигеназы-2, а также продукцию и высвобождение простагландина E2, вызванные нейротоксическими концентрациями IL-1β (рис. 3). ³⁰ В первичных культурах нейронов нейропротективные механизмы включают регулируемые внеклеточными сигналами киназы 1 и 2 или фосфорилирование митоген-активируемых протеинкиназ p38 и активацию NF-κB (рис. 3). ²¹ В культивируемых нейробластах нейрозащита против нейротоксичности, вызванной IL-1β, включает снижение транскрипции и активности рецептора интерлейкина-1 типа 1 и никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы-4, снижение окислительного стресса и транскрипции циклооксигеназы-2, индуцированной перекисью водорода, эффекты, связанные с уменьшением JNK ³⁰ (рис. 3).
Нейрозащита от токсичности глутамата. Введение ARB снижает повреждение нейронов, вызванное стимуляцией рецептора N-метил-D-аспартата за счет нейротоксичных концентраций глутамата (рис. 3). ³² Механизмы нейропротекции включают снижение экспрессии рецептора N-метил-D-аспартата, ⁷⁵ снижение индуцированной глутаматом проапоптотической активации каспазы-3, защиту пути выживания фосфоинозитид-3-киназы / протеинкиназы B / Akt / киназа гликогенсинтазы 3 бета и уменьшение нейротоксического воспаления.³² Напротив, чрезмерная активация рецептора N-метил-D-аспартата регулирует транскрипцию и экспрессию AT1R, тем самым усиливая проапоптотическую и провоспалительную активность AT1R ³² (фиг. 3, таблица 2).

Доказательства эффектов ARB в дополнение к блокаде AT1R: роль PPARγ.

Некоторые БРА оказывают положительное действие, не связанное напрямую с блокадой AT1R, ⁷⁶ в культурах клеток, лишенных Ang II, ^21,29,30,32 в клетках, не экспрессирующих AT1R, таких как циркулирующие моноциты человека и микроглия грызунов ^{21,29, 30,32} и в моделях мышей с нокаутом AT1R и их культивируемых нейронов.^32,77–79 Нейрозащита ARB проявляется при концентрациях ниже тех, которые необходимы для существенной блокады AT1R или для изменения кровяного давления, и превосходит другие антигипертензивные препараты. ^23,35

Телмисартан и, в меньшей степени, кандесартан и лозартан, активируют PPAR гамма (PPARγ), ^{29,37,80–82} член семейства факторов транскрипции, активируемых лигандами, с тремя известными членами , PPAR альфа, PPAR бета / дельта и PPARγ. ⁷⁷ Активация PPARγ способствует метаболизму углеводов и липидов ⁷⁷ и напрямую защищает сосудистую сеть, ⁸⁰ и положительные эффекты БРА включают защиту сосудистой сети и улучшение чувствительности к инсулину и метаболизма глюкозы.⁸³ Конечным результатом блокады AT1R и активации PPARγ является улучшение энергетического баланса и притока крови к мозгу (рис. 3).

Активация PPARγ с помощью БРА была продемонстрирована на клеточных культурах и моделях заболеваний мозга на грызунах, таких как болезнь Альцгеймера, ^{29,37,50,81,84–87}, уменьшая воспаление и защищая когнитивные функции. ^29,32,37 Блокада AT1R и активация PPARγ могут быть независимыми нейрозащитными свойствами. Однако стимуляция AT1R снижает индукцию PPARγ, в то время как активация PPARγ снижает стимуляцию AT1R, ¹⁷, указывая на то, что эффекты ARB на PPAR γ не обязательно могут быть независимыми от блокады AT1R (Рисунок 3).

Кроме того, существует обратное взаимодействие между токсичностью LPS и активацией PPARγ. В то время как активация PPARγ снижает токсичность LPS, LPS ингибирует индукцию PPARγ. ^88,89 Вывод состоит в том, что AT1R, PPARγ и CD14 / TLR4 тесно связаны. Нейротоксическое воспаление возникает, когда AT1R и CD14 / TLR4 преобладают над стимуляцией PPARγ. Это объясняет сильную нейрозащиту, предлагаемую некоторыми БРА.

Дополнительные нейрозащитные эффекты в дополнение к блокированию AT1R / активации PPARγ.

Нейрозащита телмисартаном была продемонстрирована в системах: (i) не экспрессирующих AT1R, (ii) не имитируемых агонистами PPARγ и (iii) не подверженных влиянию антагонизма PPARγ. ^90–92 Эти эффекты можно частично объяснить способностью телмисартана улавливать радикалы. ⁹² Дополнительные механизмы могут привлекать участие других членов триады PPAR, ⁷⁷ PPAR альфа и PPAR бета / дельта, ^83,93,94 или регуляция селективных микроРНК, таких как микроРНК-155 (miR-155 ), микроРНК, которая физиологически снижает экспрессию AT1R.⁹⁵ Эффекты выбранных БРА на блокаду рецепторов тромбоксана А2, снижение агрегации тромбоцитов и снижение уровней мочевой сыворотки были упомянуты как частичные детерминанты положительных эффектов. ⁹⁶ Однако в настоящее время отсутствуют клинические данные, подтверждающие их терапевтические преимущества для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, ⁹⁶, и ничего не известно об их влиянии на лечение заболеваний головного мозга.

Есть ли роль AT2R?

Помимо AT1Rs, Ang II связывается с AT2R (Figure 1).Стимуляция AT2R была предложена для уравновешивания активности AT1R. ⁹⁷ БРА, блокируя AT1R и увеличивая продукцию Ang II, могут увеличивать активацию AT2R и усиливать механизмы нейрозащиты. Однако важность AT2Rs при заболеваниях головного мозга до сих пор не выяснена, ⁹⁸ с доказательствами в пользу ⁶³ и ³ против их нейропротекторной роли.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ARBS ДЛЯ НЕЙРОЗАЩИТЫ В КЛИНИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ

Несколько факторов делают использование БРА для лечения заболеваний головного мозга многообещающим.БРА широко используются для лечения сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний и обладают отличным профилем безопасности. У нормотензивных субъектов эти соединения существенно не снижают артериальное давление, и первоначальные сообщения об увеличении заболеваемости раком после приема БРА были полностью опровергнуты. ⁹⁹ Кроме того, БРА улучшают основные механизмы повреждения, которые также способствуют развитию заболеваний головного мозга (рис. 4). Кроме того, существуют убедительные доклинические данные, первоначальные клинические отчеты и эпидемиологические исследования, подтверждающие тестирование БРА в контролируемых клинических испытаниях.

Мы предлагаем ряд исследований для дальнейшего рассмотрения возможности перепрофилирования БРА для лечения заболеваний головного мозга. Эти исследования осуществимы и могут быть начаты немедленно. Во-первых, важно полностью определить наиболее многообещающие БРА для будущего клинического использования, продвинуться в понимании молекулярных механизмов нейропротекции БРА и провести дополнительные эпидемиологические исследования.

Однако перепрофилирование БРА для фактического лечения заболеваний головного мозга сталкивается с несколькими серьезными препятствиями.Например, в отношении болезни Альцгеймера существует длинный послужной список отрицательных исследований фазы III для многих терапевтических кандидатов, эффективных в доклинических испытаниях. Факторы, способствующие этому, включают неспособность моделей болезни на грызунах полностью представить состояние человека и тестирование многообещающих соединений только на поздних стадиях болезни, когда повреждение головного мозга является постоянным и маловероятно, что его можно будет обратить вспять. Чтобы преодолеть эти препятствия, необходимо учитывать развитие и особенности этого расстройства мозга.Например, контролируемые исследования должны включать группы пациентов с умеренными когнитивными нарушениями. Лица, несущие мутации гена болезни Альцгеймера и / или характерные профили биомаркеров, но еще не демонстрирующие заметной потери когнитивных функций, являются лучшей группой для исследования.

Большинство доступных в настоящее время БРА не имеют патента или скоро будут отменены, что не позволяет фармацевтической отрасли финансировать дорогостоящие интервенционные испытания. Тем не менее, в настоящее время проводится рандомизированное открытое исследование фазы II, подтверждающее концепцию, финансируемое правительством Канады, для тестирования телмисартана у пациентов с гипертонией и болезнью Альцгеймера от легкой до умеренной степени http: // Clinicaltrials.gov / ct2 / show / NCT02085265? term = sartans + and + alzheimer & rank = 1.

Учитывая значительную потенциальную терапевтическую пользу, возможно, что Национальный институт старения рассмотрит возможность финансирования таких исследований.

Доказательства, изложенные в этом обзоре, убедительно поддерживают тестирование БРА для лечения большого числа заболеваний головного мозга. Если положительные эффекты подтверждены в контролируемых клинических испытаниях, повторное использование этих одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) безопасных соединений для лечения заболеваний головного мозга, приводящих к повреждению клеток, может иметь немедленный трансляционный эффект, поскольку на сегодняшний день не существует эффективных и безопасных способ защитить нервную ткань от болезней.¹⁰⁰

РАСКРЫТИЕ

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

БЛАГОДАРНОСТИ

SV поддерживается программой Partners in Research Медицинского центра Джорджтаунского университета. (GX4002705) и отделом неврологии Медицинского центра Джорджтаунского университета. JMS поддерживается Партнерской исследовательской программой Медицинского центра Джорджтаунского университета (GX4002705) и Департаментом фармакологии и физиологии Медицинского центра Джорджтаунского университета.

ССЫЛКИ

Плейотропные эффекты ингибиторов РААС в популяции диабетиков: выше и выше снижения артериального давления

Curr Diab Rep

2010

;

—

.2.

Результаты и выводы исследования по ЗГН и прогнозу у пожилых людей (SCOPE) — обзор

Давление крови

2006

;

—

.3.

Блокаторы рецепторов AT (1) ангиотензина II для лечения воспалительных заболеваний головного мозга

Clin Sci (Лондон)

2012

;

123

567

—

590

.4.

Гипертония и воспаление при болезни Альцгеймера: близкие партнеры в развитии и прогрессировании болезни!

J Alzheimers Dis

2014

;

331

—

343

. 5.

Нарушение функции почек и биомаркеры сосудистых заболеваний при болезни Альцгеймера

Curr Alzheimer Res

2014

;

253

—

258

.6.

Когнитивные расстройства и деменция при ХБП: запущенная ось почка-мозг

J Am Soc Nephrol

2013

;

353

—

363

.7.

Возможная роль сосудистых факторов риска в болезни Альцгеймера и сосудистой деменции

Curr Pharm Des

14 марта 2014 г. (EPUB перед печатью)

.8.

Ингибирование RAS ослабляет когнитивные нарушения за счет снижения проницаемости гематоэнцефалического барьера у пациентов с гипертонией

Curr Hypertens Ред.

2013

;

—

.9.

Блокада рецепторов AT1 ангиотензина II головного мозга уменьшает стресс, беспокойство, воспаление мозга и ишемию: терапевтическое значение

Психонейроэндокринология

2011

;

—

.10.

Ангиотензин головного мозга и гипофиза

Endocr Ред.

1992

;

329

—

380

. 11.

Блокада рецептора AT1 регулирует локальную систему ангиотензина II в микрососудах головного мозга крыс со спонтанной гипертензией

Ход

2006

;

1271

—

1276

.12.

Ангиотензин II поддерживает воспаление мозга у мышей через TGF-бета

J Clin Invest

2010

;

120

2782

—

2794

. 13.

(Pro) ренин и его рецепторы: патофизиологические последствия

Clin Sci (Лондон)

2012

;

123

121

—

133

.14.

История развития путей образования ангиотензина-II у грызунов и людей

Clin Sci (Лондон)

2014

;

126

461

—

469

. 15.

Регуляция рецепторов ангиотензина II вне классического пути

Clin Sci (Лондон)

2012

;

123

193

—

203

. 16.

Внутрикринная ренин-ангиотензиновая система

Clin Sci (Лондон)

2012

;

123

273

—

284

.17.

Блокаторы рецепторов AT (1) ангиотензина II уменьшают воспалительный стресс: положительный эффект при лечении заболеваний головного мозга

Cell Mol Neurobiol

2012

;

667

—

681

. 18.

Систематическое сравнение свойств клинически используемых антагонистов рецепторов ангиотензина II типа 1

Pharmacol Rev

2013

;

809

—

848

.19.

Проникновение в мозг телмисартана, уникального блокатора рецепторов ангиотензина II типа 1 центрального действия, исследовано с помощью ПЭТ на находящихся в сознании макаках-резус

Nucl Med Biol

2012

;

1232

—

1235

.20.

Распределение по всему телу и дозиметрия излучения [11C] телмисартана как биомаркера печеночного полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP) 1B3

Nucl Med Biol

2012

;

847

—

853

.21.

Блокада рецептора AT1 ангиотензина II уменьшает воспаление головного мозга

Нейропсихофармакология

2011

;

857

—

870

. 22.

Противовоспалительное действие блокаторов рецепторов ангиотензина в головном мозге и на периферии

Cell Mol Neurobiol

2009

;

781

—

792

. 23.

Хроническое периферическое введение антагониста рецепторов AT (1) ангиотензина II кандесартана блокирует рецепторы AT (1) головного мозга

Brain Res

2000

;

871

—

.24.

Пероральное введение антагониста рецептора AT1 предотвращает центральные эффекты ангиотензина II у крыс со спонтанной гипертензией

Brain Res

2004

;

1028

—

. 25.

Оценка путей прямого транспорта антагонистов рецепторов глицина и антагонистов ангиотензина из носовой полости в центральную нервную систему на крысиной модели

Pharm Res

2008

;

1531

—

1543

. 26.

Болезнь Паркинсона: новый взгляд на теорию двойного удара

Ann N Y Acad Sci

2009

;

1170

615

—

622

,27.

Развитие, поддержание и нарушение гематоэнцефалического барьера

Нат Мед

2013

;

1584

—

1596

.28.

Блокада рецептора ангиотензина типа 1 в астроглии снижает вызванное гипоксией повреждение клеток и высвобождение альфа TNF

Neurochem Res

2007

;

1489

—

1498

. 29.

Телмисартан улучшает индуцированный липополисахаридом врожденный иммунный ответ посредством активации рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом, в человеческих моноцитах

Дж Гипертенз

2012

;

—

.30.

Телмисартан непосредственно улучшает воспалительный ответ нейронов на IL-1β, частично через JNK / c-Jun и пути НАДФН-оксидазы

J Нейровоспаление

2012

;

102

.31.

Антигипертензивный препарат Валсартан способствует увеличению плотности дендритных шипов, изменяя трафик рецепторов AMPA

Biochem Biophys Res Commun

2013

;

439

464

—

470

.32.

Телмисартан снижает нейротоксичность, вызванную глутаматом: роль блокады рецептора AT (1) и активации PPARγ

Нейрофармакология

2014

;

249

—

261

. 33.

Васкуляризация коры мозжечка человека

Brain Res Bull

1983

;

419

—

480

. 34.

Блокада рецептора AT1 ангиотензина II устраняет патологическую гипертрофию и воспаление в микрососудах головного мозга крыс со спонтанной гипертензией

Ход

2004

;

1726

—

1731

.35.

Защита от ишемии и улучшение мозгового кровотока у крыс с генетической гипертензией путем хронической предварительной обработки антагонистом ангиотензина II AT1

Ход

2002

;

2297

—

2303

.36.

Блокада АТ (1) ангиотензина II нормализует ауторегуляцию цереброваскулярной системы и снижает церебральную ишемию у крыс со спонтанной гипертензией

Ход

2000

;

2478

—

2486

.37.

Кандесартан, блокатор рецепторов ангиотензина II AT ₁ и агонист PPAR-γ, уменьшает объем поражения и улучшает двигательную функцию и функцию памяти после черепно-мозговой травмы у мышей

Нейропсихофармакология

2012

;

2817

—

2829

.38.

Сайты связывания ангиотензина II в области антеровентрального третьего желудочка (AV3V) и родственных структурах головного мозга крысы

Neurosci Lett

1986

;

—

.39.

Активация рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом, с блокадой рецептора ангиотензина II типа 1 имеет решающее значение для предотвращения нарушения гематоэнцефалического барьера и снижения когнитивных функций у мышей с диабетом 2 типа

Гипертония

2012

;

1079

—

1088

.40.

Блокада рецепторов AT1 защищает гематоэнцефалический барьер и улучшает когнитивные способности у чувствительных к соли гипертензивных крыс Даля

Am J Hypertens

2011

;

362

—

368

.41.

Тканевые ренин-ангиотензин-альдостероновые системы: мишени для фармакологической терапии

Annu Rev Pharmacol Toxicol

2010

;

439

—

465

.42.

Блокада AT (1) -рецепторов и симпатическая нейротрансмиссия при сердечно-сосудистых заболеваниях

Auton Autacoid Pharmacol

2003

;

285

—

296

.43.

Характеристика и развитие подтипов рецепторов ангиотензина II (AT1 и AT2) в головном мозге крыс

Am J Physiol

1991

;

261

R209

—

R216

.44.

Двунаправленный транспорт сайтов связывания ангиотензина II в блуждающем нерве

Гипертония

1988

;

I139

—

I143

. 45.

Пути связи между мозгом и иммунитетом

Иммунитет к мозговому поведению

2007

;

727

—

735

. 46.

Изучение потенциала телмисартана при нейропатической боли, вызванной хроническим сужением, у крыс

Eur J Pharmacol

2011

;

667

215

—

221

. 47.

Блокада AT1 ангиотензина II снижает индуцированный липополисахаридом врожденный иммунный ответ в селезенке крысы

Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol

2009

;

296

R1376

—

R1384

.48.

Нейропротекция против ишемического реперфузионного повреждения сетчатки путем блокирования рецептора ангиотензина II типа 1

Инвест офтальмол Vis Sci

2010

;

3629

—

3638

.49.

Защитные эффекты интраназального лозартана в модели болезни Альцгеймера на трансгенных мышах APP / PS1

Rejuvenation Res

2010

;

195

—

201

.50.

Когнитивный дефицит у мышей, которым вводили бета-амилоид, был улучшен предварительной обработкой низкой дозой телмисартана частично из-за активации гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом

Гипертония

2009

;

782

—

787

. 51.

Патобиология сосудистой деменции

Нейрон

2013

;

844

—

866

. 52.

Роль инфламмасом при болезни Альцгеймера

Aging Res Rev.

2014

;

—

. 53.

Антагонист рецептора AT1, L-158,809, предотвращает или улучшает когнитивные нарушения, вызванные фракционированным облучением всего мозга

Int J Radiat Oncol Biol Phys

2009

;

499

—

505

.54.

Роль центральных рецепторов ангиотензина в индуцированном скополамином нарушении памяти, мозгового кровотока и холинергической функции

Психофармакология (Берл)

2012

;

222

185

—

202

.55.

Кандесартан улучшает снижение памяти у мышей: участие рецепторов AT1 в дефиците памяти, вызванном внутримозговым стрептозотоцином

Behav Brain Res

2009

;

199

235

—

240

.56.

Блокада рецептора AT1 ангиотензина II телмисартаном снижает нарушение работы пространственного лабиринта, вызванное как острым, так и хроническим стрессом

J Ренин-ангиотензин-альдостерон Syst

12 марта 2014 г. (EPUB перед печатью)

.57.

Влияние хронического лечения антагонистами рецептора ангиотензина типа 1 на уровни дофамина в полосатом теле у нормальных крыс и на модели болезни Паркинсона на крысах, получавших L-DOPA

Нейрофармакология

2014

;

156

—

168

. 58.

Ингибирование рецепторов ангиотензина типа 1 усиливает угашение памяти о страхе

Биологическая психиатрия

2014

;

864

—

872

. 59.

Длительная блокада рецепторов ангиотензина II типа 1 с помощью фонсартана удваивает продолжительность жизни гипертонических крыс

Гипертония

2000

;

908

—

913

.60.

Блокада рецептора AT1 ангиотензина II увеличивает продолжительность жизни крыс со спонтанной гипертензией и снижает вызванное стрессом высвобождение катехоламинов, глюкокортикоидов и вазопрессина

Ann N Y Acad Sci

2004

;

1018

131

—

136

.61.

Рецепторы ангиотензина как детерминанты продолжительности жизни

Арка Пфлюгерса

2010

;

459

325

—

332

.62.

Преимущества доинсультного применения блокаторов рецепторов ангиотензина 1 типа при тяжести ишемического инсульта

J Stroke Cerebrovasc Dis

2012

;

363

—

368

.63.

Роль ангиотензина II головного мозга в когнитивной функции и деменции

Инт Дж Гипертенз

2012

;

2012

169649

.64.

Роль активации подтипа рецептора ангиотензина II в когнитивной функции и ишемическом повреждении головного мозга

Br J Pharmacol

2011

;

163

1122

—

1130

0,65.

[Новые взгляды на БРА в центральной нервной системе]

Нихон Риншо

2009

;

735

—

741

0,66.

Связь антигипертензивного лечения с болезнью Альцгеймера, сосудистой деменцией и другими видами деменции

J Alzheimers Dis

2011

;

699

—

708

.67.

Использование блокаторов рецепторов ангиотензина и риск деменции среди преимущественно мужского населения: проспективный когортный анализ

BMJ

2010

;

340

b5465

.68.

Действительно ли блокаторы рецепторов ангиотензина обещают улучшить когнитивные функции?

Arch Intern Med

2012

172

1191

–

1192

; ответ автора 1192.69.

Антигипертензивная терапия и церебральная гемодинамика при легких когнитивных нарушениях: результаты пилотного рандомизированного клинического исследования

J Am Geriatr Soc

2013

;

194

—

201

.70.

Защищают ли блокаторы рецепторов ангиотензина от болезни Альцгеймера?

Лекарства от старения

2013

;

367

—

372

.71.

Ренин-ангиотензиновый путь при посттравматическом стрессовом расстройстве: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина связаны с меньшим количеством симптомов травматического стресса

J Clin психиатрии

2012

;

849

—

855

,72.

Дисфункция митохондрий почек у крыс со спонтанной гипертензией ослабляется лозартаном, но не амлодипином

Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol

2006

;

290

R1616

—

R1625

.73.

Ангиотензин II и эндотелин-1 регулируют MAP-киназы посредством различных окислительно-восстановительных механизмов в гладкомышечных клетках сосудов человека

Дж Гипертенз

2004

;

1141

—

1149

.74.

Митохондриальный окислительный стресс опосредует индукцию аутофагии и гипертрофию в сердцах мышей, обработанных ангиотензином-II

Аутофагия

2011

;

917

—

918

.75.

Хроническая блокада рецептора AT1 нормализует опосредованные NMDA изменения активности симпатического нерва почек и экспрессию NR1 в PVN у крыс с сердечной недостаточностью

Am J Physiol Heart Circ Physiol

2010

;

298

h2546

—

h2555

.76.

Дифференциальные эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина II типа 1, специфичные для классов и молекул

Curr Pharm Des

2013

;

3002

—

3008

.77.

Роль рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR) -α, β / δ и γ триады в регуляции передачи сигналов активных форм кислорода в головном мозге

Biol Chem

2013

;

394

1553

—

1570

0,78.

Участие PPAR-γ в нейропротекторных и противовоспалительных эффектах ингибирования рецептора ангиотензина типа 1: эффекты антагониста рецептора телмисартана и делеция рецептора на мышиной модели МРТР болезни Паркинсона

J Нейровоспаление

2012

;

.79.

Независимые от рецепторов ангиотензина II типа 1 положительные эффекты телмисартана на вызванное диетой ожирение, инсулинорезистентность и ожирение печени у мышей

Диабетология

2010

;

1727

—

1731

.80.

Лозартан подавляет LPS-индуцированную воспалительную передачу сигналов через PPAR-гамма-зависимый механизм в макрофагах THP-1 человека

Гипертенз Res

2010

;

831

—

835

,81.

Идентификация телмисартана как уникального антагониста рецепторов ангиотензина II с селективной PPAR-гамма-модулирующей активностью

Гипертония

2004

;

993

—

1002

.82.

Длительное ингибирование рецептора AT1 ангиотензина II вызывает гипотрофию жировой ткани, сопровождаемую повышенной экспрессией адипонектина и PPARgamma

Eur J Pharmacol

2006

;

552

112

—

122

,83.

Лечение ирбесартаном повышает экспрессию в печени PPARalpha и его генов-мишеней у тучных крыс Колецкого (fa (k) / fa (k)): связь с улучшением гипертриглицеридемии

Br J Pharmacol

2010

;

160

1796

—

1807

.84.

Антиатеросклеротические свойства телмисартана при запущенных атеросклеротических поражениях у мышей с дефицитом аполипопротеина E

Атеросклероз

2008

;

199

295

—

303

.85.

Телмисартан предотвращал снижение когнитивных функций отчасти из-за активации PPAR-гамма

Biochem Biophys Res Commun

2008

;

375

446

—

449

0,86.

Телмисартан защищает от диабетических сосудистых осложнений на мышиной модели ожирения и диабета 2 типа, частично за счет γ-зависимой активности рецептора, активируемого пролифератором пероксисом

Biochem Biophys Res Commun

2011

;

410

508

—

513

0,87.

Телмисартан подавляет повреждение эндотелиальных клеток, вызванное конечными продуктами гликирования (AGE), подавляя экспрессию рецептора AGE (RAGE) посредством гаммаактивации рецептора, активируемого пролифератором пероксисом

Протеиновый салат пепт

2008

;

850

—

853

.88.

Контроль экспрессии циклооксигеназы-2 с обратной связью через PPARgamma

J Biol Chem

2000

;

275

28028

—

28032

.89.

Противовоспалительное действие лигандов PPAR: новое понимание клеточных и молекулярных механизмов

Тенденции Иммунол

2007

;

551

—

558

.90.

Противовоспалительные и антиоксидантные свойства телмисартана в культивируемых эндотелиальных клетках пупочной вены человека

Атеросклероз

2008

;

198

—

.91.

Телмисартан ингибирует цитокин-индуцированную активацию ядерного фактора-каппаВ независимо от гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом.

Гипертенз Res

2009

;

765

—

769

.92.

Рецепторнезависимая активность блокатора рецепторов ангиотензина II по улавливанию внутриклеточных радикалов

Дж Гипертенз

2007

;

1643

—

1649

,93.

Телмисартан предотвращает увеличение веса и ожирение за счет активации дельта-зависимых путей, активируемых пролифератором пероксисом.

Гипертония

2010

;

869

—

879

.94.

Телмисартан улучшает инсулинорезистентность скелетных мышц за счет активации рецептора-δ, активируемого пролифератором пероксисом

Диабет

2013

;

762

—

774

.95.

Терапия с помощью микроРНК сердечно-сосудистых заболеваний: возможности и препятствия

Nat Rev Drug Discov

2012

;

860

—

872

0,96.

Молекулярно-специфические эффекты антагонистов ангиотензина II: клиническое значение для лечения артериальной гипертензии?

J Ренин-ангиотензин-альдостерон Syst

2005

;

—

.97.

Молекулярные механизмы антагонистического действия между рецепторами AT1 и AT2

Biochem Biophys Res Commun

2010

;

391

—

.98.

Рецептор AT2: факты, фантазии и фантазии

Regul Pept

1999

;

—

.99.

Влияние телмисартана, ирбесартана, валсартана, кандесартана и лозартана на рак в 15 испытаниях с участием 138 769 человек

Дж Гипертенз

2011

623

—

635

. 100.

Последние патенты на открытие лекарств для ЦНС: управление воспалением в центральной нервной системе

Недавний патент CNS Drug Discov

2009

;

—

(PDF) Значительный положительный эффект блокаторов рецепторов AT-1 (сартанов) при инсульте

Сартаны и инсульт … Al-Nimer

Neurosciences 2012; Vol. 17 (1)

46. Рашид П., Леонарди-Би Дж., Бат П. Снижение артериального давления и

вторичная профилактика инсульта и других сосудистых событий: систематический обзор

. Stroke 2003; 34: 2741-2748.

47. МакМахон С., Пето Р., Катлер Дж., Коллинз Р., Сорли П., Нитон

Дж и др.Артериальное давление, инсульт и ишемическая болезнь сердца.

Часть 1, Длительные различия в артериальном давлении: проспективные

наблюдательных исследований с поправкой на погрешность регрессионного разведения.

Lancet 1990; 335: 765-774.

48. Лоз С.М., Вандер Хорн С., Роджерс А.; Международное общество

гипертонии. Глобальное бремя болезней, связанных с артериальным давлением

, 2001. Lancet 2008; 371: 1513-1518.

49. Линч Г.Ф., Леурганс С., Раман Р., Барбой А., Горелик ПБ.

Сравнение факторов риска инсульта у пациентов, участвовавших в испытаниях по профилактике инсульта

. J Natl Med Assoc 2001; 93: 79-86.

50. Мансия Г. Профилактика и лечение инсульта у пациентов с гипертонической болезнью

. Clin er 2004; 26: 631-648.

51. Грасси Г., Мансия Г. Внедрение новых доказательств в рекомендации

по артериальной гипертензии: пример испытаний ONTARGET и

TRANSCEND. J Hypertens Suppl 2009; 27: S40-S44.

52. Стаессен Дж. А., Асмар Р., Де Буйзере М., Имаи Ю., Парати Г.,

Шимада К. и др. Целевая группа II: измерение артериального давления

и сердечно-сосудистые исходы. Blood Press Monit 2001; 6: 355-

370.

53. Лоуз С.М., Роджерс А., Беннетт Д.А., Параг V, Сух I, Уэсима

Н и др. Артериальное давление и сердечно-сосудистые заболевания в Азиатско-Тихоокеанском регионе

. J Hypertens 2003; 21: 707-716.

54. Лоуз К.М., Беннетт Д.А., Фейгин В.Л., Роджерс А.Артериальное давление

и инсульт: обзор опубликованных обзоров. Stroke 2004; 35:

776-785. Рассмотрение.

55. Breekveldt-Postma NS, Penning-van Beest FJ, Siiskonen SJ,

Koerselman J, Klungel OH, Falvey H, et al. Влияние постоянного приема

гипотензивных средств на достижение целевого артериального давления.

Curr Med Res Opin 2008; 24: 1025-1031.

56. Фернандес Л.А., Спенсер Д.Д., Качмар Т. мл. Ангиотензин II

снижает уровень смертности песчанок с односторонней перевязкой сонной артерии

.Stroke 1986; 17: 82-85.

57. Фернандес Л.А., Кариде В.Дж., Стрёмберг К., Нэвери Л., Викке Дж. Д..

Стимуляция рецептора ангиотензина AT2 увеличивает выживаемость у

песчанок с резкой односторонней перевязкой сонных артерий. J Cardiovasc

Pharmacol 1994; 24: 937-940.

58. Celi A, Cianchetti S, Dell’omo G, Pedrinelli R. Ангиотензин

II, тканевой фактор и тромботический парадокс гипертонии.

Эксперт Рев Кардиоваскер 2010; 8: 1723-1729.

59. Сирони Л., Гелоза П., Геррини У., Банфик С., Криппа В., Бриоши М. и др.

al. Противовоспалительные эффекты блокады рецептора AT1 обеспечивают

защиты органов-мишеней у склонных к инсульту крыс независимо от

падения артериального давления. J Pharmacol Exper 2004; 311: 989-

995.

60. Kasahara Y, Taguchi A, Uno H, Nakano A, Nakagomi T, Hirose

H, Stern DM, et al. Телмисартан подавляет церебральное повреждение в мышиной модели временной фокальной ишемии

.Brain Res 2010;

1340: 70-80.

61. Иванами Дж., Моги М., Цукуда К., Мин Л. Дж., Саката А., Цзин Ф. и др.

Низкая доза телмисартана предотвращает ишемическое повреждение головного мозга с

активацией гамма-рецептора, активируемой пролифератором пероксисом, у

мышей с диабетом. J Hypertens 2010; 28: 1730-1737.

62. Stier CT Jr, Адлер Л.А., Левин С., Чандер PN. Профилактика инсульта

лозартаном у склонных к инсульту крыс со спонтанной гипертензией. J

Hypertens Suppl 1993; 11: S37-S42.

63. Инада Ю., Вада Т., Одзима М., Санада Т., Шибута Ю., Канагава

Р. и др. Защитные эффекты кандесартана цилексетила (TCV-116)

против инсульта, дисфункции почек и гипертрофии сердца

у склонных к инсульту крыс со спонтанной гипертензией. Clin Exp

Hypertens 1997; 19: 1079-1099.

64. Дай В.Дж., Функ А., Хердеген Т., Унгер Т., Калман Дж. Блокада

рецепторов центрального ангиотензина AT (1) улучшает неврологический исход

и снижает экспрессию факторов транскрипции AP-1

после очаговой ишемии головного мозга у крыс.Stroke 1999; 30: 2391-2399.

65. Нисимура Й, Ито Т., Сааведра Дж. М.. Блокада АТ (1) ангиотензина II

нормализует ауторегуляцию цереброваскулярной системы и снижает церебральную ишемию

у крыс со спонтанной гипертензией. Stroke 2000; 31:

2478-2486.

66. Ito T, Yamakawa H, Bregonzio C, Terrón JA, Falcón-Neri A,

Saavedra JM. Защита от ишемии и улучшение

церебрального кровотока у крыс с генетической гипертензией путем хронической предварительной обработки

антагонистом антагониста AT1 ангиотензина II.Инсульт

2002; 33: 2297-2303.

67. Groth W, Blume A, Gohlke P, Unger T., Culman J. Chronic

Предварительная обработка кандесартаном улучшает выздоровление от очаговой ишемии головного мозга

у крыс. J Hypertens 2003; 21: 2175-2182.

68. Li J, Culman J, Hörtnagl H, Zhao Y, Gerova N, Timm M, et

al. Рецептор ангиотензина AT2 защищает от церебральной ишемии-

, вызванного повреждением нейронов. FASEB J 2005; 19: 617-619.

69.Лу Цюй, Чжу Ю.З., Вонг П.Т. Нейропротекторные эффекты кандесартана

против церебральной ишемии у крыс со спонтанной гипертензией.

Нейроотчет 2005; 16: 1963-1967.

70. Мекка А.П., О’Коннор Т.Е., Катович М.Дж., Самнерс К.

Предварительная обработка кандесартаном оказывает церебропротекторное действие на крысиной модели

с индуцированной эндотелином-1 окклюзией средней мозговой артерии. Exp

Physiol 2009; 94: 937-946.

71. Иваи М., Лю Х.В., Чен Р., Иде А., Окамото С., Хата Р. и др.

Возможное ингибирование фокальной церебральной ишемии за счет стимуляции рецепторов ангиотензина II

. Тираж 2004 г .; 110: 843-848.

72. Ханссон Л. Клинические исследования кандесартана. Наркотики сегодня

(Barc) 1999; 35: 117-126.

73. Кэри Р.М. Рецепторы ангиотензина 2 типа и сердечно-сосудистые функции

: действуют ли рецепторы ангиотензина 2 типа? Curr

Opin Cardiol 2005; 20: 264-269.

74.Кагияма Т., Кагияма С., Филлипс М.И. Экспрессия рецепторов ангиотензина

типа 1 и 2 в головном мозге после временной окклюзии средней мозговой артерии

у крыс. Regul Pept 2003; 110: 241-247.

75. Reinecke K, Lucius R, Reinecke A, Rickert U, Herdegen T,

Unger T. Ангиотензин II ускоряет функциональное восстановление

седалищного нерва крысы in vivo: роль рецептора AT2 и фактора транскрипции

NF-kappaB.FASEB J 2003; 17: 2094-

2096.

76. Côté F, Do TH, La amme L, Gallo JM, Gallo-Payet N.

Активация рецептора ангиотензина II AT (2) вызывает

рост нейритов и миграцию клеток в культурах микроэксплантатов

мозжечка. J Biol Chem 1999; 274: 31686-31692.

77. Люциус Р., Галлинат С., Розенстиель П., Хердеген Т., Сиверс Дж., Унгер

Т. Рецептор ангиотензина II типа 2 (АТ2) способствует регенерации аксонов

в зрительном нерве взрослых крыс.J Exp Med 1998;

188: 661-670.

78. Шредер Дж., Людерс С., Кульшевски А., Бергер Дж., Зидек В., Трейб Дж.

Исследование ACCESS: оценка терапии острым кандесартаном цилексетилом

у выживших после инсульта. Stroke 2003; 34: 1699-1703.

79. de la Sierra A, Ram CV. Введение: фармакологический профиль эпросартана

— влияние на цереброваскулярное и

сердечно-сосудистого риска. Curr Med Res Opin 2007; 23

Дополнение 5: S1-S3.

80. Ram CV, Rudmann MA. Уникальный двойной механизм действия

эпросартана: влияет на систолическое артериальное давление, пульсовое давление,

риск инсульта и снижение когнитивных функций. Эксперт Рев Кардиоваскер

2007; 5: 1003-1011.

81. Юсуф С., Тео К., Андерсон С., Погу Дж., Дьял Л., Копленд I и др.

al. Влияние блокатора рецепторов ангиотензина телмисартана

на сердечно-сосудистые события у пациентов с высоким риском непереносимости

ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: рандомизированное контролируемое исследование

.Lancet 2008; 372: 1174-1183.

82. Исследователи ONTARGET, Юсуф С., Тео К.К., Погу Дж., Дьял Л.,

Копленд И., Шумахер Х. и др. Телмисартан, рамиприл или оба препарата

у пациентов с высоким риском сосудистых событий. N Engl J Med 2008;

358: 1547-1559.

Блокаторы рецепторов ангиотензина — Советник по кардиологии

Общие (включая доказательства эффективности)

Фон

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) играет важную роль в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности (СН).Известно, что ангиотензин II, один из самых мощных нейрогормонов в этой системе, вызывает сужение сосудов, задержку натрия, гипертрофию сердца, гибель клеток, эндотелиальную дисфункцию и другие пагубные сердечно-сосудистые эффекты. Большинство этих действий опосредовано рецептором ангиотензина II типа 1 (AT1). Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) избирательно блокируют связывание ангиотензина II с рецептором AT1.

Доказательства использования БРА как альтернативы ингибиторам АПФ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Благодаря доказанной эффективности ингибиторов АПФ при СН с подавленной систолической функцией в ряде исследований оценивалась эффективность БРА по сравнению с ингибиторами АПФ.Оценка применения лозартана в исследовании Elderly I (ELITE I) у пожилых пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией ЛЖ не продемонстрировала существенной разницы в первичных конечных точках стойкого повышения сывороточного креатинина на> 0,3 мг / дл между группами лозартана и каптоприла. , но предлагал лучшие долгосрочные результаты с ARB.

Второе более крупное исследование, Оценка лозартана у пожилых людей II (ELITE II), не показало значимой разницы в смертности от всех причин при лечении каптоприлом и лозартаном у пациентов с сердечной недостаточностью.Действительно, ингибиторы АПФ, по-видимому, незначительно превосходили БРА (отношение рисков 1,13, 95% ДИ 0,95–1,35, p = 0,16). Хотя это открытие можно интерпретировать как подтверждение возможности того, что эффекты брадикинина ингибиторов АПФ могут принести практическую пользу пациентам с сердечной недостаточностью, также было высказано предположение, что доза лозартана, используемая в исследованиях ELITE (50 мг в день) не может полностью блокировать рецепторы AT1.

На основании исследования ELITE II ингибиторы АПФ по-прежнему рекомендуются в качестве препаратов первой линии выбора для пациентов с сердечной недостаточностью и пониженной фракцией выброса, но если пациенты не переносят ингибиторы АПФ из-за побочных эффектов, таких как кашель или ангионевротический отек, назначались БРА. предлагается в качестве альтернативных полезных агентов для блокировки RAAS.Дальнейшая поддержка БРА как альтернативной стратегии у пациентов с непереносимостью сердечной недостаточности к ингибиторам АПФ была обеспечена результатами исследования Валсартана при сердечной недостаточности (Val-HeFT) в небольшой подгруппе пациентов (7%), не принимавших ингибиторы АПФ на исходном уровне. которые показали снижение смертности на 33% и снижение смертности и заболеваемости на 49% при применении валсартана.

Окончательный ответ на вопрос, являются ли БРА эффективной альтернативой у пациентов с систолической сердечной недостаточностью, непереносимых к ингибиторам АПФ, дал альтернативное исследование «Кандесартан при сердечной недостаточности: оценка снижения смертности и заболеваемости» (CHARM).Пациенты с симптоматической СН с подавленным выбросом и непереносимостью ингибиторов АПФ в анамнезе были рандомизированы в группу БРА, кандесартана или плацебо. Кандесартан был ассоциирован со значительным снижением на 23% первичного комбинированного результата сердечно-сосудистой смертности или госпитализации с сердечной недостаточностью (отношение рисков 0,77, 95% ДИ 0,67–0,89; p = 0,0004).

Таким образом, результаты альтернативного исследования CHARM вместе с анализом подгрупп в исследовании Val-HeFT с участием 7% пациентов, не принимавших ингибиторы АПФ, показали, что БРА (в частности, кандесартан и валсартан) значительно снижают смертность и смертность. заболеваемость у пациентов с сердечной недостаточностью, которые не переносят ингибиторы АПФ, и поэтому представляют собой хорошую альтернативную стратегию для этих пациентов.

Доказательства использования БРА в дополнение к ингибиторам АПФ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Два недавних крупных клинических исследования, исследование Валсартана с сердечной недостаточностью (Val-HeFT) и исследование CHARM-Added, с тех пор оценили положительный эффект на заболеваемость и смертность от добавления БРА у пациентов с сердечной недостаточностью, уже принимающих ингибиторы АПФ. В Val-HeFT валсартан начинали с дозы 40 мг два раза в день, затем титровали до 80 мг два раза в день, а затем до 160 мг два раза в день на фоне терапии ингибиторами АПФ (93%) и бета-блокаторами (35%) у пациентов с симптоматическая систолическая СН, снизила комбинированную конечную точку смертности и заболеваемости на 13.2%.

Это произошло в первую очередь из-за снижения на 24% частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, а не смертности. Исследование CHARM-Added также продемонстрировало, что у пациентов с симптоматической систолической СН, которые уже получали лечение ингибитором АПФ, бета-блокаторами (55%), кандесартаном, снижали сердечно-сосудистую смертность или госпитализацию от сердечной недостаточности (нескорректированный HR 0,85; 95% ДИ 0,75–0,96; р = 0,01).

Доказательства БРА у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса (HF-PEF)

Было показано, что

БРА, а также ингибиторы АПФ замедляют прогрессирование или вызывают регресс гипертрофии левого желудочка за счет своего воздействия на кровяное давление и на миокард; но не смог продемонстрировать каких-либо преимуществ в отношении смертности при HF-PEF.В исследовании CHARM-Preserved оценивалось, окажет ли кандесартан положительный эффект на комбинированный исход сердечно-сосудистой смертности или госпитализации с сердечной недостаточностью у пациентов с HF-PEF; и не показали существенной разницы в первичной конечной точке смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации с сердечной недостаточностью (HR 0,89, 95% ДИ 0,77–1,03; p = 0,118). Аналогичным образом, в исследовании I-PRESERVE лечение ирбесартаном не показало какого-либо значительного улучшения в отношении общей смертности или госпитализаций сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с HF-PEF.

Доказательства наличия БРА у пациентов с высоким риском после инфаркта миокарда

Ингибиторы

АПФ неизменно оказывали положительное влияние на снижение заболеваемости и смертности у пациентов из группы высокого риска после инфаркта миокарда. Была оценена польза БРА у пациентов с высоким риском после инфаркта миокарда как в качестве альтернативы ингибиторам АПФ, так и при добавлении к терапии ингибиторами АПФ. В оптимальном исследовании инфаркта миокарда с антагонистом ангиотензина II лозартаном (OPTIMAAL) лозартан (50 мг / день) по сравнению с ингибитором АПФ, каптоприлом (150 мг / день) у пациентов с высоким риском после острого инфаркта миокарда показал: сильная, но незначительная тенденция в пользу каптоприла по сравнению с лозартаном в первичной конечной точке смертности от всех причин (ОР 1.13, 95% ДИ 0 • 99–1 • 28, p = 0,07).

Заранее установленная конечная точка смертности от сердечно-сосудистых заболеваний достигла значимости в пользу каптоприла (p = 0,03), а первая госпитализация с сердечной недостаточностью имела тенденцию в пользу каптоприла (ОР для лозартана: каптоприл 1,16, 95% ДИ 0,98, 1,37, p = 0,07). Относительно низкие дозы и медленный курс повышения титра лозартана в этом исследовании, возможно, способствовали этим результатам. Валсартан в исследовании острого инфаркта миокарда (ВАЛИАНТ) сравнил эффекты валсартана, каптоприла или обоих в популяции пациентов с высоким риском с клиническими или радиологическими свидетельствами СН и / или свидетельствами систолической дисфункции левого желудочка после острого инфаркта миокарда, и продемонстрированный валсартан был сопоставим с каптоприл с точки зрения общей смертности, а также комбинированной конечной точки летальных и нефатальных сердечно-сосудистых исходов.

В то время как пациенты, получавшие комбинированную терапию, испытывали больше всего нежелательных явлений, связанных с лекарственными средствами, нежелательные явления были менее распространены при монотерапии, при этом гипотензия и почечная дисфункция были более распространены в группе валсартана, а кашель, кожная сыпь и нарушение вкуса более распространены в группе каптоприла.

Доказательства наличия БРА при бессимптомной систолической дисфункции левого желудочка

Ингибиторы

АПФ рекомендуются всем пациентам с бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка для уменьшения прогрессирования до СН.Однако в настоящее время нет данных в поддержку комбинации ингибиторов АПФ и БРА у пациентов с бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка. Несмотря на то, что нет данных, подтверждающих эквивалентность БРА ингибиторам АПФ в этой популяции пациентов, данные исследований пациентов с перенесенным ИМ и пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью в исследованиях VALIANT и CHARM позволяют нам экстраполировать, что БРА, валсартан и кандесартан, следует назначать пациентам с бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка, которые не переносят ингибиторы АПФ.

Различия между препаратами внутри класса

Все ли ARB одинаковы?

Хотя все БРА как группа блокируют рецептор AT1, они различаются по фармакокинетике, включая различия в характеристиках связывания. Антагонизм рецептора AT1 был классифицирован как преодолимый и непреодолимый на основании способности сдвинуть кривую «концентрация ангиотензина-II» вправо. Преодолимый антагонизм подразумевает, что блокада антагониста может быть преодолена увеличением концентраций агониста или ангиотензина II, тогда как при непреодолимом антагонизме блокада антагониста не может быть преодолена увеличением концентрации ангиотензина II.

Таким образом, непреодолимый антагонизм связан со снижением максимального ответа на ангиотензин II, тогда как преодолимый антагонизм — нет. При использовании БРА концентрация ангиотензина II в плазме увеличивается в результате прерывания отрицательной обратной связи в РААС. Это дает теоретическое обоснование большей клинической пользы от использования непреодолимого антагониста блокатора рецепторов AT1. Непреодолимый антагонист рецептора AT1 длительного действия, который демонстрирует характеристики прочного связывания, вряд ли будет преодолен более высокими уровнями циркулирующего ангиотензина II.Валсартан, ирбесартан, кандесартан и активный метаболит лозартана являются непреодолимыми антагонистами рецепторов AT1, а лозартан — непреодолимым антагонистом.

Однако неясно, является ли это фактором, способствующим лучшим результатам, наблюдаемым в клинических испытаниях с использованием валсартана или кандесартана по сравнению с лозартаном у пациентов с сердечной недостаточностью. Результаты лучшей клинической эффективности с более высокой дозой лозартана, как описано в следующем разделе, подчеркивают важность соответствующей дозы для этих агентов, что может объяснить некоторые различия в результатах клинических испытаний с некоторыми агентами.

Это лекарство или доза?

Еще одним важным фактором, затрудняющим интерпретацию различий в преимуществах, отмечаемых между различными БРА, является проблема правильного дозирования. Выбор подходящей дозы терапевтического агента, возможно, не менее важен, чем выбор правильного терапевтического агента. Например, стратегия дозирования 50 мг / день лозартана по сравнению с 150 мг / день каптоприла в исследовании OPTIMAAL отдавала предпочтение каптоприлу, а в исследовании ELITE II — применению каптоприла по сравнению с лозартаном у пациентов с сердечной недостаточностью от умеренной до тяжелой.

Проблема дозирования рассматривалась в исследовании HEAAL (Оценка конечной точки сердечной недостаточности антагонистов ангиотензина I лозартана), в котором сравнивалось влияние высоких доз (150 мг в день) и низких доз (50 мг в день) лозартана на клинические исходы у 3846 пациентов. с сердечной недостаточностью II-IV класса по NYHA, ФВЛЖ 40% или менее и непереносимостью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. У этих пациентов лозартан в дозе 150 мг в день снижал частоту смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг в день (HR 0,90, 95% ДИ 0,82–0,99; p = 0,027).Почечная недостаточность, гипотензия и гиперкалиемия встречались несколько чаще в группе 150 мг, чем в группе 50 мг, но эти побочные эффекты не привели к значительному прекращению лечения в группе 150 мг.

Эти данные подчеркивают ценность повышающего титрования доз БРА для получения клинической пользы и то, что доза действительно важна. Из HEAAL ясно, что лозартан следует использовать для лечения пациента с сердечной недостаточностью, целевая доза должна составлять 150 мг, но с осторожностью при гиперкалиемии, почечной дисфункции или гипотонии по сравнению с дозой 50 мг в день.Аналогичным образом, в клинических испытаниях двух групп пациентов из группы высокого риска с гипертонической гипертрофией левого желудочка и с диабетической нефропатией более высокие дозы лозартана до 100 мг / день были связаны со значительным снижением частоты сердечной недостаточности, что поднимает вопрос о том, будет ли выше дозы лозартана могли быть более эффективными в снижении сердечно-сосудистых исходов в OPTIMAAL и ELITE II.

ВАЛИАНТ проверил более высокую дозу валсартана (160 мг два раза в день), которая выше, чем его обычная указанная доза при артериальной гипертензии (160 мг в день).Это могло способствовать его эквивалентному преимуществу по сравнению с каптоприлом в этом испытании. Тот факт, что валсартан в VALIANT наблюдал большее снижение артериального давления и более частые побочные эффекты, связанные с гипотензией, по сравнению с лозартаном в OPTIMAAL по сравнению с компаратором каптоприла, также поддерживает эту точку зрения.

Учитывая, что валсартан так же эффективен, как каптоприл в снижении смертности и других неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в исследовании VALIANT возник вопрос, должны ли пациенты с высоким риском получать ингибитор АПФ или БРА после острого инфаркта миокарда.На выбор между этими двумя агентами может повлиять ряд факторов, включая совокупный клинический опыт и переносимость.

В отличие от исследований HF, в которых комбинированная терапия ингибиторами АПФ и БРА показала положительный эффект на сердечно-сосудистую заболеваемость (Val-HeFT) и смертность (CHARM), исследование VALIANT показало, что комбинированная терапия приводила к увеличению нежелательных явлений без улучшения Общая выживаемость. Был предложен ряд причин несоответствия результатов в комбинированной группе VALIANT по сравнению с результатами испытаний CHARM и Val-HeFT.

Во-первых, естественное течение острого инфаркта миокарда (ВАЛИАНТ) отличается от хронической сердечной недостаточности. Госпитализация с сердечной недостаточностью, как правило, является значительным событием для пациентов с хронической сердечной недостаточностью, в то время как пациенты с инфарктом миокарда, как правило, имеют рецидивирующие инфаркты и раннюю сердечную смерть. Основным эффектом препаратов, блокирующих РААС, может быть снижение частоты сердечных сокращений, как это было показано в исследованиях CHARM и Val-HeFT с применением БРА. Таким образом, может быть легче продемонстрировать преимущество комбинированной терапии ингибитором АПФ и БРА при сердечной недостаточности, чем у пациентов с инфарктом миокарда.Кроме того, в исследованиях CHARM и Val-HeFT БРА добавляли к лечению пациентов, которые уже длительное время принимали ингибиторы АПФ, тогда как в VALIANT оба препарата начинались одновременно.

Ускользание от РААС наблюдается у пациентов, получающих терапию хроническим ингибированием АПФ, когда значительный уровень ангиотензина II образуется не-АПФ путями. В этой ситуации положительный эффект может быть более заметным, если добавлен ARB. Но в состоянии после инфаркта миокарда, если и ингибиторы АПФ, и БРА начинают вместе, может отсутствовать механизм ускользания, что снижает эффективность БРА.

Кроме того, VALIANT — единственное исследование среди исследований ARB, в котором доза ингибитора АПФ была титрована до максимального целевого значения. Это привело к более высокой дозе ингибиторов АПФ в VALIANT (средняя доза каптоприла 117 мг), чем в CHARM (средняя доза каптоприла около 80 мг). Это могло снизить шансы увидеть положительный эффект от добавления ARB в VALIANT.

Кроме того, в исследовании VALIANT использовалась высокая доза валсартана (160 мг два раза в день) в группе монотерапии, но эта доза была уменьшена вдвое в группе комбинированной терапии, что повышает вероятность того, что доза могла быть недостаточно высокой, чтобы показать пользу при добавлен к ингибированию полной дозы АПФ.Это отличалось от CHARM и Val-HeFT, которые использовали высокие целевые дозы БРА у всех пациентов. Взятые вместе, данные не подтверждают рутинное добавление БРА к стандартной терапии целевыми дозами ингибиторов АПФ и бета-блокаторов у пациентов с высоким риском после острого инфаркта миокарда.

Администрация

Запуск и обслуживание

При использовании антагонисты рецепторов ангиотензина следует начинать с начальных доз (см. Таблицу I и Таблицу II).

Таблица I.

Лекарство	Начальная суточная доза (и)	Максимальные дозы	Средние дозы, полученные в клинических исследованиях
Кандесартан	4-8 мг однократно	32 мг однократно	24 мг / сут
Лосартан	25-50 мг однократно	50-150 мг однократно	129 мг / сут
Валсартан	20-40 мг дважды	160 мг дважды	254 мг / сут

Таблица II.

Лекарство	Начальная суточная доза	Максимальная суточная доза	Одобрено для обозначения
Эпросартан	600 мг	800 мг	Гипертония
Ирбесартан	150 мг	300 мг	Гипертония и диабетическая нефропатия
Ольмесартан	20 мг	40 мг	Гипертония
Телмисартан	40 мг	80 мг	Артериальная гипертензия и первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов высокого риска

Артериальное давление (включая постуральные изменения артериального давления), функцию почек и уровень калия следует повторно оценить в течение 1-2 недель после начала и внимательно следить за изменениями дозы.Пациенты с систолическим артериальным давлением ниже 80 мм рт. Ст., Низким уровнем натрия в сыворотке крови, сахарным диабетом и нарушением функции почек заслуживают особого наблюдения во время терапии БРА. Титрование обычно достигается удвоением доз. Для стабильных пациентов целесообразно добавить терапию бета-блокаторами до того, как будут достигнуты полные целевые дозы ИАПФ или БРА.

Риски лечения БРА связаны с подавлением стимуляции ангиотензином. Эти риски гипотензии, почечной дисфункции и гиперкалиемии выше при сочетании с другим ингибитором этой оси, таким как ИАПФ или антагонисты альдостерона.

Фармакологическое действие

Обоснование использования блокаторов рецепторов ангиотензина при сердечной недостаточности

Ингибиторы АПФ блокируют действие АПФ, фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II, и снижают уровень ангиотензина II (рис. 1). Однако лечение ингибиторами АПФ не приводит к полному подавлению уровней ангиотензина II, которые постепенно повышаются, несмотря на хроническую терапию ингибиторами АПФ в высоких дозах (феномен ускользания от ингибиторов АПФ). Конкурентное ингибирование АПФ приводит к увеличению как ренина, так и ангиотензина I, которые затем имеют тенденцию преодолевать блокаду этого фермента.Кроме того, производство ангиотензина II также происходит через пути, не связанные с АПФ (такие как химаза, калликреин, катепсин G и тонин), которые превращают ангиотензин I в ангиотензин II (пути, отличные от АПФ (рис. 1). Эти соображения послужили обоснованием для развития БРА, которые обеспечивают более полную защиту от ангиотензина II, напрямую блокируя рецептор AT1.

Считается, что положительные эффекты ингибиторов АПФ частично связаны с усилением ими действия брадикинина.Ингибиторы АПФ блокируют распад брадикинина (рис. 1), который оказывает прямое и непрямое сосудорасширяющее действие за счет высвобождения оксида азота и простагландина, а также обладает антимитотическим и антитромботическим действием, что может быть полезным при сердечной недостаточности. С другой стороны, брадикинин, вероятно, также ответственен за нежелательную реакцию кашля при использовании ингибиторов АПФ. По сравнению с ингибиторами АПФ, БРА не повышают брадикинин и не вызывают кашель. Эти различия в нейрогормональной модуляции и побочных эффектах между ингибиторами АПФ и БРА позволяют предположить, что преимущества и риски этих агентов могут различаться у пациентов с сердечной недостаточностью.

Показания и противопоказания

Краткое изложение клинических преимуществ и текущие рекомендации

БРА были изучены в крупномасштабных клинических испытаниях и признаны полезными:

У пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной ФВ ЛЖ, у которых непереносимость ингибиторов АПФ (ангиотензинпревращающего фермента).
В качестве дополнительной терапии для пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной ФВЛЖ, которые уже получают лечение ингибиторами Ace и бета-адреноблокаторами.
Пациентам, перенесшим инфаркт миокарда, с систолической дисфункцией левого желудочка и непереносимостью ингибиторов Ace.

Показания

Текущее руководство ACCF / AHA по диагностике и лечению сердечной недостаточности рекомендует следующие стратегии лечения БРА у пациентов с сердечной недостаточностью:

У пациентов с высоким риском развития сердечной недостаточности (стадия A):

БРА могут быть полезны для профилактики сердечной недостаточности у пациентов с высоким риском развития сердечной недостаточности, у которых в анамнезе имеется атеросклеротическое заболевание сосудов, сахарный диабет или гипертония с сопутствующими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (класс IIa, уровень доказательности C).

Для пациентов с сердечными структурными аномалиями или ремоделированием, у которых не развились симптомы сердечной недостаточности (стадия B):

БРА следует назначать пациентам после ИМ без сердечной недостаточности, которые не переносят ИАПФ и имеют низкий ФВЛЖ. (Класс I, уровень доказательности: B).
Ace-ингибиторы или БРА могут быть полезными у пациентов с артериальной гипертензией и ГЛЖ без симптомов сердечной недостаточности. (Класс IIa, уровень доказательности: B).
БРА могут быть полезными у пациентов с низким EF и отсутствием симптомов HF, которые не переносят ИАПФ (класс IIa, уровень доказательности: C).

Для пациентов с текущими или предшествующими симптомами сердечной недостаточности (стадия C):

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (см. Таблицу I) рекомендуются пациентам с текущими или предшествующими симптомами СН и сниженной ФВЛЖ, которые не переносят ИАПФ (класс I, уровень доказательности: A).
Блокаторы рецепторов ангиотензина II целесообразно использовать в качестве альтернативы ИАПФ в качестве терапии первой линии для пациентов с легкой и умеренной сердечной недостаточностью и сниженным ФВЛЖ, особенно для пациентов, уже принимающих БРА по другим показаниям (класс IIa, уровень доказательности: A).
Добавление БРА может быть рассмотрено у пациентов со стойкими симптомами со сниженным ФВЛЖ, которые уже получают традиционную терапию ингибиторами Ace и бета-адреноблокаторами. (Класс IIb, уровень доказательности: B).
Рутинное комбинированное применение ИАПФ, БРА и антагониста альдостерона не рекомендуется пациентам с текущими или предшествующими симптомами СН и сниженной ФВ ЛЖ. (Класс III, уровень доказательности: C).

Противопоказания

Пациентам с сердечной недостаточностью нельзя назначать БРА, если у них есть:

Опытные опасные для жизни побочные реакции (ангионевротический отек или анурическая почечная недостаточность) во время предыдущего приема препарата.
Беременность.
Очень низкое системное артериальное давление (систолическое артериальное давление менее 80 мм рт. Ст.).
Заметно повышенный уровень креатинина в сыворотке (более 3 мг на дл или СКФ <40 мл / мин).
Двусторонний стеноз почечной артерии.
Повышенный уровень калия в сыворотке крови (более 5,5 мг-экв на литр).
Непереносимость ингибиторов Ace из-за гипотензии, почечной недостаточности и гиперкалиемии.БРА с такой же вероятностью вызывают гипотензию, ^{ухудшение функции почек и гиперкалиемию. Ангионевротический отек гораздо реже встречается при применении БРА, но есть случаи, когда у ^{пациентов развился ангионевротический отек из-за ингибиторов АПФ, а затем у ^{пациентов из-за приема БРА.}}}
Рутинное комбинированное применение ИАПФ, БРА и антагонистов альдостерона не рекомендуется пациентам с сердечной недостаточностью.

Побочные эффекты

Риски лечения БРА связаны с подавлением стимуляции ангиотензином.Эти риски, которые включают гипотензию, почечную дисфункцию и гиперкалиемию, выше у пациентов с диабетом, пациентов с более низкой исходной функцией почек, пожилых пациентов или при сочетании с другим ингибитором этой оси, таким как ингибиторы АПФ или антагонисты альдостерона.

Другие распространенные побочные эффекты включают головную боль, сонливость, диарею, ненормальное вкусовое ощущение и сыпь. По сравнению с ингибиторами АПФ, при приеме БРА кашель возникает реже из-за отсутствия значительного повышения уровня брадикинина.Печеночная недостаточность, аллергические реакции, лейкопения, ангионевротический отек встречаются редко, но сообщалось о применении БРА. БРА не следует назначать во время беременности (препараты класса C / D) из-за врожденных дефектов. Как и другие гипотензивные средства, БРА также связаны с сексуальной дисфункцией.

Альтернативные подходы

В настоящее время, основываясь на гораздо большем опыте и эффективности ингибиторов АПФ по сравнению с БРА, ингибиторы АПФ продолжают оставаться терапией первой линии для пациентов с сердечной недостаточностью с пониженной ФВ и пациентов, перенесших инфаркт миокарда.У пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ в качестве альтернативных средств следует использовать БРА в целевых дозах, используемых в клинических исследованиях. Обычное добавление БРА к терапии ингибиторами АПФ не рекомендуется пациентам с высоким риском после инфаркта миокарда. Однако при хронической сердечной недостаточности добавление БРА может быть рассмотрено у пациентов, у которых по-прежнему наблюдаются серьезные симптомы сердечной недостаточности или неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на целевые дозы ингибиторов АПФ и бета-блокаторов. Даже в этой популяции пациентов с сильными симптомами в настоящее время неясно, следует ли добавлять в первую очередь ингибитор альдостерона или БРА.

препараты ингибиторы апф и сартаны

РААС: основа основ

Первый класс препаратов — ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ: вспомним поименно

Переносимость иАПФ

Второй класс препаратов — блокаторы рецепторов ангиотензина II

Отдельные представители сартанов

Переносимость сартанов

Клиническая фармакология антагонистов рецепторов АТ II: особенности валсартана

Место блокаторов рецепторов к ангиотензину в лечении артериальной гипертензии. Ответы на вопросы.

сартаны в лечении гипертонии

сартаны в лечении гипертонии

гипертония сосуды

сартаны в лечении гипертонии

рост вес артериальное давление

телмисартан и его возможности при лечении пациентов с сердечно-сосудистой патологией uMEDp

Лозартан-ВЕРТЕКС инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Losartan-VERTEX таб., покр. пленочной оболочкой, 12.5 мг: 30 шт. (42178)

Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) — журнал Heart Matters

Что такое ARB и как они работают?

Почему мне дали это лекарство?

Являются ли БРА и ингибиторы АПФ одинаковыми?

Как долго я их возьму?

Когда мне их взять?

Взаимодействуют ли другие лекарства с БРА?

Есть ли какие-то продукты или напитки, которых следует избегать?

Есть ли побочные эффекты?

Есть ли кто-нибудь, кому нельзя принимать БРА?

Производное сартана — обзор

1 Прямые ингибиторы ренина

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) при артериальной гипертензии: использование и побочные эффекты

Каковы некоторые побочные эффекты?

Рекомендации по приему БРА

Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы — AMBOSS

Резюме

Обзор

Типы ингибиторов РААС

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ)

Блокатор ангиотензиновых рецепторов (БРА, сартаны)

Прямые ингибиторы ренина

Фармакодинамика

БРА

Прямые ингибиторы ренина

Побочные эффекты

Противопоказания

Противопоказания для ингибиторов АПФ и БРА

Противопоказания для прямых ингибиторов ренина

Взаимодействия

Дополнительные рекомендации

Ссылки

Нейропротекторное действие блокаторов рецепторов ангиотензина | Американский журнал гипертонии

Аннотация

СИСТЕМА РЕНИН – АНГИОТЕНСИН И AT1RS

ГРУППА ARB

МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОЗАЩИТЫ ARB

Прямое воздействие на мозг

Эффекты циркуляции БРА в головном мозге

Периферийные эффекты

ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ИЗ

ДОКАЗАТЕЛЬСТВА КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОЗАЩИТЫ ARB

Прямая токсичность ангиотензина II

Нейропротективные сигнальные пути

Доказательства эффектов ARB в дополнение к блокаде AT1R: роль PPARγ.

Дополнительные нейрозащитные эффекты в дополнение к блокированию AT1R / активации PPARγ.

Есть ли роль AT2R?

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ARBS ДЛЯ НЕЙРОЗАЩИТЫ В КЛИНИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ

РАСКРЫТИЕ

БЛАГОДАРНОСТИ

ССЫЛКИ

(PDF) Значительный положительный эффект блокаторов рецепторов AT-1 (сартанов) при инсульте

Блокаторы рецепторов ангиотензина — Советник по кардиологии

Общие (включая доказательства эффективности)

Фон

Доказательства использования БРА как альтернативы ингибиторам АПФ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Доказательства использования БРА в дополнение к ингибиторам АПФ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Доказательства БРА у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса (HF-PEF)

Доказательства наличия БРА у пациентов с высоким риском после инфаркта миокарда

Доказательства наличия БРА при бессимптомной систолической дисфункции левого желудочка

Различия между препаратами внутри класса

Все ли ARB одинаковы?