Ингибиторы АПФ в клинической практике | Желнов В.В., Петровская Н.В., Комарова И.С.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) нашли широкое применение в клинической практике. В настоящее время синтезируются новые препараты этой группы и открываются новые перспективы их применения, что создает трудности для практического врача в их рациональном использовании.

Различные патогенетические аспекты действия ингибиторов АПФ
Ингибиторы АПФ – это группа препаратов, действие которых обусловлено конкурентным подавлением ан­гиотензинпревращающего фермента. АПФ участвует в метаболизме небольших пептидов: превращает неактивный ангиотензин I в активный ангиотензин II (АТ II). Таким образом, ингибиторы АПФ снижают концентрацию АТ II в крови и тканях (сердце, кровеносные сосуды, почки), уменьшают синтез альдостерона и вазопрессина, снижают активность симпатической нервной системы. Ингибиторы АПФ подавляют также активность кининазы II – фермента, разрушающего брадикинин, обладающий сосудорасширяющим действием (табл. 1).
В целом, лечение ингибиторами АПФ большинство пациентов переносит хорошо. Среди побочных эффектов следует выделить артериальную гипотензию, которая чаще встречается после приема первой дозы препарата, у больных с высокой активностью ренина в плазме крови (что бывает при терапии высокими дозами диуретиков).
Сухой кашель появляется у 5–10% больных (из–за увеличения уровня брадикинина в легочной ткани). Появление кашля не зависит от дозы препарата, развивается в сроки от 1 недели до нескольких месяцев от на­ча­ла лечения и является причиной прекращения лечения всего у 3% больных.
Гиперкалиемия (связанная со снижением секреции альдостерона) редко развивается при нормальной функ­ции почек, чаще встречается у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и в пожилом возрасте, при почечной недостаточности и сахарном диабете (СД), при совместном назначении препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, гепарина.

Повышение креатинина крови может появляться у пациентов с исходно нарушенной функцией почек, у больных пожилого возраста с ХСН. Наличие двустороннего стеноза почечной артерии – противопоказание для назначения ингибиторов АПФ, т.к. может привести к раз­витию острой почечной недостаточности. Однако после отмены ингибиторов АПФ функция почек практически у всех больных восстанавливается.
Ангионевротический отек – редкий побочный эф­фект, появление которого всегда требует отмены ингибиторов АПФ.
В таблице 2 представлены основные области применения ингибиторов АПФ в клинической практике [1].
Применение ингибиторов АПФ
при хронической сердечной
недостаточности
Ингибиторы АПФ показаны всем больным с симптомами ХСН независимо от этиологии и стадии сердечной недостаточности. В настоящее время имеются убедительные доказательства, что ингибиторы АПФ увеличивают выживаемость, улучшают клиническую симптоматику и повышают качество жизни пациентов с ХСН, замедляют прогрессирование сердечной недостаточности, начиная уже с I функционального класса (ФК) по классификации NYHA, снижают необходимость в госпитализации по поводу декомпенсации ХСН [1]. Хотя прин­ципиальных различий между отдельными ингибиторами АПФ, по–видимому, не существует, с точки зрения доказательной медицины всего шесть препаратов рекомендуется использовать для длительной терапии больных с ХСН: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, ра­миприл, фозиноприл, периндоприл [2,3]. Эффек­тив­ность и безопасность только этих препаратов оценивали в крупных контролируемых исследованиях, только для них доказана способность улучшать прогноз у больных с ХСН и определены целевые дозы.
В исследованиях CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) [4] и SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) [5] показано, что на фоне приема ингибитора АПФ эналаприла выживаемость больных с ХСН (I–IV ФК по NYHA) достоверно увеличивалась, а смертность от прогрессирования сердечной недостаточности и внезапная смертность снижались. В этих исследованиях также было установлено, что ингибиторы АПФ достоверно снижали частоту госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН. По данным AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy Trial), достоверно снижалась смертность на фоне лечения рамиприлом у больных с ХСН после недавнего инфаркта миокарда [6]. В многоцентровом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании лизиноприл показал существенные клинические преимущества по сравнению с плацебо и был по крайней мере так же эффективен, как и другие исследовавшиеся ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл) и антагонист рецепторов АТ II ирбесартан при лечении больных с ХСН [7]. Высокая клиническая эффективность, безопасность и экономическая обоснованность лечения больных с ХСН фозиноприлом показана в результатах программы ФАСОН (Фармако­эконо­мичес­кая оценка использования иАПФ в амбулаторном лечении больных с сердечной недостаточностью) [8]. В перечисленных исследованиях ингибиторы АПФ применяли в высоких, так называемых целевых дозах. Целевые дозы – дозы, эффективность которых была продемонстрирована в крупных клинических исследованиях при условии хорошей переносимости препарата. В рекомендациях по лечению сердечной недостаточности подчеркивается, что для получения клинической пользы от ингибиторов АПФ в лечении больных с ХСН их схема применения в повсе­дневной клинической практике должна соответствовать таковой в крупных клинических исследованиях [1,9]. В исследовании ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival study) при лечении больных с ХСН высокими дозами лизиноприла (32,5–35 мг 1 раз в сутки) отмечена тенденция к снижению смертности, достоверно на 12% снизился суммарный риск смерти или госпитализации; было зарегистрировано на 24% меньше случаев госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН, на 20% меньше случаев госпитализаций в связи с ишемическими событиями по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы (2,5–5 мг 1 раз в сутки) препарата [10]. Профиль побочных эффектов на фоне лечения не отличался в этих двух группах больных, хотя высокие дозы лизиноприла ассоциировались с несколько большей частотой побочных эффектов (артериальная гипотония и ухудшение функции почек). Тем не менее, эти побочные эффекты хорошо контролировались при уменьшении дозы препарата. Более того, несмотря на более высокую частоту побочных эффектов при лечении высокими дозами лизиноприла, частота отмены препарата из–за побочных эффектов была одинаковой в обеих группах (т.е. не было обнаружено существенного ухудшения переносимости лечения при использовании высоких доз ингибиторов АПФ) [10]. Следовательно, применение высоких доз ингибиторов АПФ позволяет в первую очередь значительно уменьшить потребность больных с ХСН в госпитализации. Поскольку значительную часть расходов на лечение пациентов с ХСН состав­ляют затраты на стационарное лечение, применение высоких доз ингибиторов АПФ следует считать экономически оправданным, так как при этом снижается суммарная стоимость лечения [11].

Рекомендовано также назначать ингибиторы АПФ пациентам с бессимптомной систолической дисфунк­цией ЛЖ (фракция выброса
Лечение ингибиторами АПФ больных с СН или бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ после перенесенного ИМ приводило к снижению риска внезапной сердечной смерти на 20–54%, хотя внезапная смерть не была первичной конечной точкой [29]. Применение ингибиторов АПФ для профилактики внезапной сердечной смерти у этих больных отнесено к I классу рекомендаций и уровню доказательности А [1].
Ингибиторы АПФ рекомендуется назначать также пациентам с диастолической сердечной недостаточностью (т.е. имеющим клинические признаки ХСН при со­храненной систолической функции ЛЖ и нарушении его диастолической функции) [1,3], поскольку показано, что при длительном применении ингибиторы АПФ улучшают расслабление и растяжимость миокарда, вызывают регресс гипертрофии миокарда ЛЖ. Хотя ингибиторы АПФ не доказали своей способности улучшать прогноз больных с диастолической сердечной недостаточностью, однако они способны улучшить клиническую симптоматику и снизить риск госпитализаций [8].
В настоящее время ингибиторы АПФ, безусловно, относятся к первой линии в лечении ХСН, и неназначение их не может считаться оправданным и ведет к со­знательному повышению риска смерти декомпенсированных больных [3]. Поэтому ни гипотония, ни начальные проявления почечной дисфункции не являются противопоказаниями для назначения ингибиторов АПФ, а лишь требуют более частого контроля, особенно в первые дни лечения. Ингибиторы АПФ возможно не назначать лишь 5–7% больных с ХСН, которые демонстрируют непереносимость этих лекарственных средств. Начинать лечение ингибиторами АПФ следует с назначения малых доз препаратов, постепенно увеличивая их (удвоение дозы препарата производится не чаще 1 раза в 1–2 недели при хорошей переносимости). Этот принцип терапии ХСН ингибиторами АПФ позволяет избежать подавляющего большинства побочных реакций, в первую очередь гипотонии [9]. Эти препараты можно назначать больным при уровне систолического артериального давления выше 85 мм рт.ст. При исходно низком АД (85–100 мм рт.ст.) эффективность ингибиторов АПФ сохраняется, поэтому их необходимо назначать, снижая стартовую дозу в 2 раза. При лечении ингибиторами АПФ следует стремиться достичь целевой дозы препарата или максимально переносимой дозы. Стартовые и целевые дозы иАПФ при ХСН указаны в таблице 3.

Во время лечения ингибиторами АПФ также следует контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. В начале лечения возможно некоторое повышение креатинина и калия. Если такое увеличение (креатинин менее 266 мкмоль/л или 3 мг/дл, калий менее 6 ммоль/л) не сопровождается симптомами, то изменения дозы ингибитора АПФ не требуется. Если есть возможность, необходимо отменить нефротоксичные препараты (нестероидные противовоспалительные препараты), препараты калия, калийсберегающие диуретики. Если уровень креатинина и/или калия остается высоким, необходимо снизить дозу ингибиторов АПФ в 2 раза, при сохранении изменений лечение прекращают.
Выбор конкретного ингибитора АПФ для длительного лечения больных с ХСН имеет важное значение, поскольку известно, что однократный прием лекарственного препарата существенно повышает приверженность больного к лечению. Ингибиторы АПФ различаются по продолжительности действия. С этой точки зрения, предпочтительными представляются лизиноприл и периндоприл (из шести ингибиторов АПФ с доказанной эффективностью при ХСН), которые назначают всего 1 раз в сутки, в то время как эналаприл, рамиприл и фозиноприл необходимо принимать дважды, а каптоприл – даже трижды в день.
Таким образом, убедительно доказано, что ингибиторы АПФ при лечении пациентов с ХСН увеличивают выживаемость, предупреждают прогрессирование сердечной недостаточности, снижают частоту госпитализаций, улучшают клиническую симптоматику и повышают качество жизни. Очевидно, что ингибиторы АПФ явля­ют­ся эффективными препаратами для лечения ХСН, поэтому требуется более активное применение их в клинической практике.
Применение ингибиторов АПФ
при остром инфаркте миокарда
Применение ингибиторов АПФ при остром инфаркте миокарда (ОИМ) вызывало наибольшие споры экспертов: обсуждались в первую очередь проблемы эффективности и безопасности этих препаратов, сроки начала лечения, путь введения препаратов (перорально или парентерально), группы больных, которым показано лечение. В настоящее время проведено достаточное количество исследований, по результатам которых можно дать практические рекомендации о применении ингибиторов АПФ при ОИМ.
Целесообразность назначения ингибиторов АПФ в ранние сроки ОИМ (
Назначение ингибиторов АПФ спустя 48 часов от начала заболевания (ОИМ) более безопасно, чем в ранние сроки, и изучено в крупных исследованиях (SAVE, TRACE, AIRE) [6,13,18]. В мета–анализе этих исследований показано достоверное снижение смертности в группе больных с высоким ССР (СН или бессимптомное снижение ФВ
Применение ингибиторов АПФ
при артериальной гипертонии
Ингибиторы АПФ широко используются для лечения артериальной гипертонии (АГ). В многочисленных ис­сле­дованиях доказана высокая эффективность ингибиторов АПФ как для снижения АД, так и для профилактики развития сердечно–сосудистых осложнений у больных с эссенциальной АГ. В мета–анализе 4 плацебо–контролируемых исследований обобщены результаты лечения ингибиторами АПФ артериальной гипертонии более чем у 12000 больных, в основном с ИБС: от­ме­чено снижение риска развития инсульта на 30%, ос­нов­ных сердеч­но–сосудистых исходов на 21% [20]. Од­на­ко в клинической практике, наряду с новыми и более дорогими группами гипотензивных препаратов (ингибиторы АПФ и антагонисты кальция), применяются более дешевые по стоимости «старые» препараты – диуретики и ?–адреноблокаторы, для которых также доказана их способность эффективно контролировать АД и уменьшать риск сердечно–сосудистых осложнений. Очевидно, что возникает вопрос о сравнительной эффективности различных групп гипотензивных препаратов, а также у каких пациентов экономически оправданно использовать более дорогие ингибиторы АПФ для очень длительной (практически пожизненной) гипотензивной терапии.
При сравнении ингибиторов АПФ с антагонистами кальция у больных с АГ (STOP–Hypertension–2 и ABCD) подтверждено достоверное снижение риска развития инфаркта миокарда на фоне лечения ингибиторами АПФ, тенденция к снижению риска развития ХСН и не обнаружено различий по частоте инсульта, сердеч­но–сосудистой и общей смертности [21, 22]. Диуретики и b–адреноблокаторы в уменьшении заболеваемости и смертности оказались так же эффективны, как и ингибиторы АПФ (STOP–Hypertension–2, UKPDS) [21]. Иссле­до­вание ALLHAT (Antihypertensive and Lipid–Lo­we­ring treatment to prevent Heart Attack Trial), включавшее 33 357 больных с АГ, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска развития осложнений ИБС (перенесенный ИМ, гипертрофия левого желудочка по ЭКГ или Эхо–КГ, СД 2 типа, курение, липопротеиды высокой плотности менее 0,91 ммоль/л), показало, что у пациентов с высоким ССР ингибитор АПФ лизиноприл, антагонист кальция амлодипин и диуретик хлорталидон в равной степени снижали смертность от сердеч­но–сосудистых причин и общую летальность, а также уменьшали частоту нефатального ИМ [23]. Значи­тель­ный интерес представляют результаты этого исследования, касающиеся динамики параметров углеводного, липидного и электролитного обмена на протяжении 4–летнего гипотензивного лечения. Диуретик хлорталидон в сравнении с ингибитором АПФ лизиноприлом оказался хуже по всем позициям, вызывая большее количество метаболических сдвигов. Учитывая необходимость длительной (практически пожизненной) терапии АГ, «метаболическая нейтральность» лизиноприла (как и всей группы ингибиторов АПФ) является его существенным преимуществом перед хлорталидоном при сравнимой эффективности.
При выборе препарата для начальной терапии АГ необходимо учитывать весь спектр имеющихся у пациента факторов риска и сопутствующих заболеваний (табл. 4). Доказаны преимущества ингибиторов АПФ перед другими группами гипотензивных препаратов у пациентов с ХСН, СД, метаболическим синдромом и высоким ССР.
Выраженная гипотензивная активность ингибиторов АПФ в сочетании с доказанным положительным влиянием на выживаемость, частоту госпитализаций, клиническую симптоматику и качество жизни делает их препаратами первой линии терапии АГ не только у больных с клинически выраженной ХСН, но и у пациентов с бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ и после перенесенного Q–образующего инфаркта миокарда [24]. Необходимо подчеркнуть, что достижение целевых цифр АД у этих пациентов не является конеч­ным этапом в подборе дозы препарата. Если используемая дозировка ниже, чем рекомендованная для лечения ХСН, то особенно важным является продолжения титрования ингибитора АПФ до достижения целевой дозы [1,3]. Примерный алгоритм лечения АГ у больных с ХСН представлен на рисунке 2.
При лечении АГ у больных с СД оптимальный гипотензивный препарат должен не только обеспечивать достижение целевых значений АД, но обладать выраженными органопротективными свойствами и быть метаболически нейтральным. Следует подчеркнуть, что поскольку СД является важным фактором сердеч­но–со­су­дистого риска, целевые цифры АД ниже у больных с СД (менее 130/85 мм рт.ст.), чем у пациентов без диабета (менее 140/90 мм рт.ст.).
Ингибиторы АПФ являются препаратами выбора при лечении АГ у пациентов с СД, так как они не только обладают высокой гипотензивной активностью, но и оказывают выраженный нефропротективный эффект (уменьшают выраженность микроальбуминурии, замедляют прогрессирование диабетической нефропатии), а также благоприятные метаболические эффекты (улучшают метаболизм глюкозы за счет повышения чувствительности периферических тканей к инсулину). При сравнении эффекта лизиноприла и манидипина (дигидропиридиновый антагонист кальция III поколения) у больных с АГ и СД 2 типа отмечено, что при одинаковом снижении АД выраженность нефропротективного действия лизиноприла была больше (оценивалась по снижению микроальбуминурии) [25].
В исследовании EUKLID (European Controlled trial of Lisinopril in Insulin–dependent Diabetes study) отмечено, что длительное применение (24 месяца) ингибитора АПФ лизиноприла у больных с СД 1 типа значительно уменьшало микроальбуминурию и тяжесть ретинопатии, даже у больных с нормальными цифрами АД [26]. При необходимости комбинированной терапии АГ у больных с СД рациональными являются комбинация с верапамилом пролонгированного действия (недигидропиридиновый антагонист кальция с доказанным нефропротективным эффектом), небивололом (селективный ?1–адрено­блокатор с вазодилатирующими свойствами, метаболически нейтральный) и индапамидом (тиазидоподобный диуретик, метаболически нейтральный) (рис. 3) [27].
Сочетание артериальной гипертонии и метаболического синдрома значительно увеличивает ССР. Есте­ствен­но, что при лечении таких больных требуются ги­по­тензивные препараты, обладающие благоприятными метаболическими эф­фек­тами. К ним относятся в первую очередь ингибиторы АПФ (повышают чувствительность периферических тканей к инсулину), антагонисты кальция (метаболически нейтральны), агонисты имидазолиновых рецепторов (повышают чувствительность тка­ней к инсулину, по­вы­шают секрецию инсулина в от­вет на стимуляцию глюкозой). Лизиноприл (Лизи­но­тон) – единственный гидрофильный ингибитор АПФ, не распределяющийся в жировой ткани, что делает его предпочтительным при лечении больных с ожирением и метаболическим синдромом [28]. У этих пациентов вместе с гипотензивными препаратами следует использовать метформин (по­вы­шает чувствительность тканей к инсулину). Ра­цио­наль­ная комбинированная терапия АГ у больных с метаболическим синдромом представлена на рисунке 4.
Таким образом, по мнению экспертов Европейского общества кардиологов, у пациентов, имеющих низкий сердечно–сосудистый риск и не страдающих сердечной недостаточностью, степень снижения АД, достижение целевого АД имеют большее значение, чем выбор определенного препарата. У пациентов, имеющих факторы риска сердечно–сосудистых заболеваний, терапия АГ должна начинаться с применения ингибиторов АПФ или ?–адреноблокаторов или диуретиков (в режиме монотерапии или комбинации препаратов двух первых групп с диуретиками). Ингибиторы АПФ (обычно в комбинации с диуретиками) должны рассматриваться как средства выбора лечения АГ у больных с сердечной недостаточностью, систолической дисфункцией ЛЖ, перенесенным крупноочаговым (Q–образующим) ИМ, СД, метаболическим синдромом [1,24].
Вторичная профилактика
неблагоприятных
сердечно–сосудистых исходов
у пациентов с высоким ССР
Длительное лечение ингибиторами АПФ пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом в сочетании с другими факторами риска (АГ, курение, дислипидемия, микроальбуминурия) позволяет, благодаря их антиатеросклеротическим свойствам (табл. 1), снизить риск неблагоприятных сердеч­но–со­су­дистых событий у больных без ХСН. Это подтверждено в целом ряде исследований последних лет (HOPE, EUROPE, PEACE, ONTARGET, TREND). Так, в исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), включавшем более 9000 больных с хроническими формами ИБС, перенесенным инсультом, поражением периферических артерий или СД и другими факторами риска, на фоне длительного приема рамиприла снижалась общая и сердечно–сосудистая смертность, прогрессирование стенокардии и ХСН, потребность в реваскуляризации, развитие СД [30]. Снижение АД в группе больных, получавших ингибиторы АПФ, было небольшим, и результаты лечения не связаны с гипотензивным эффектом рамиприла. Эти данные согласуются с результатами других крупных исследований: EUROPА (для периндоприла), TREND (для квинаприла) и убедительно доказывают кардио– и ангиопротективное действие ингибиторов АПФ, улучшение эндотелиальной функции у больных ИБС и другими формами атеросклероза. Ингибиторам АПФ отводится важное место в ряду препаратов для вторичной профилактики неблагоприятных сердечно–сосудистых исходов у пациентов с высоким сердечно–сосудистым риском.
Таким образом, изложенные современные представления о месте ингибиторов АПФ в клинической практике помогут врачам в оптимизации тактики лечения больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями.

Литература
1. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE– inhibitors of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2004; 25: 1454–70.
2. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Батыралиев И.В. и соавт. Современные подходы к лечению хронической сердечной недостаточности у взрослых больных (по материалам рекомендаций Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца 2005 г.). Кардиология. 2006; № 4: 95.
3. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр, 2006 г.). Журнал Сердечная недостаточность. 2006; 2.
4. The CONSENSUS Trial Study Group. Effect of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N. Engl. J. Med. 1987; 316: 1429–35.
5. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N. Engl. J. Med. 1991; 325: 303–10.
6. Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy. Lancet. 1993; 342: 821–28.
7. Simpson K., Jarvis B. Lisinopril: a review of its use in congestive heart failure. Drugs. 2000; 59: 1149–67.
8. Карпов Ю.А., Мареев В.Ю., Чазова И.Е. Российские программы оценки эффективности лечения фозиноприлом больных с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью. Проект ТРИ Ф (ФЛАГ, ФАСОН, ФАГОТ). Журнал Сердечная недостаточность. 2003; 5: 261–65.
9. Macmurray J., Cohen–Sotal A., Dietz R. et al. Practical recommendations for the use of ACE inhibitors, beta–blockers and spironolactone in heart failure: putting guidelines into practice. Eur. J. Heart Failure. 2001; 3: 495–502.
10. Ryden L., Armstrong P.W., Cleland J.G. et al. Efficacy and safety of high–dose lisinopril in chronic heart failure patients at high cardiovascular risk, including those with diabetes mellitus. Results from the ATLAS trial. Eur. Heart J. 2000; 21: 1967–78.
11. Sculpher M.J., Poole L., Cleland J. et al. Low doses vs. high doses of the angiotensin converting–enzyme inhibitor lisinopril in chronic heart failure: a cost–effectiveness analysis on the Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival (ATLAS) study. The ATLAS Study Group. Eur. J. Heart Fail. 2000; 2: 447–54.
12. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N. Engl. J. Med. 1991; 327: 685–91.
13. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A. et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 669–77.
14. Goa K.L., Balfour J.A., Zuanetti G. Lisinopril. A review of its pharmacology and clinical efficacy in the early management of acute myocardial infarction. Drugs. 1996; 52: 564–88.
15. ACE inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100 000 patients in randomized trials. Circulation. 1998; 97: 2202–12.
16. Международное руководство по инфаркту миокарда. Под ред. Р.Кэмпбелла.– М., 1997.
17. Borghi C., Ambrosioni E. Double–blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: results of the Survivalof Myocardial Infarction Long–term Evaluation–2 (SMILE–2) study. Am. Heart J. 2003; 145: 80–87.
18. Kober L., Torp–Pedersen C., Carlsen J.E. et al. for the trandolapril cardiac evaluation (TRACE) study group: a clinical trial of the angiotensin converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1995; 33: 1670–76.
19. Flather M., Yusuf S., Kober L. et al. for the ACE–inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Long–term ACE–inhibitor therapy in patients with heart failure or left ventricular dysfunction: systematic overview of data from individual patients. Lancet. 2000; 355: 1575–81.
20. Blood pressure Lowering treatment Trialists Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other bloodpressure–lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet. 2000; 355: 1955–64.
21. Hansson L. Results of the STOP–Hypertension–2 trial. Blood Press. Suppl. 2000; 2: 17–20.
22. Estacio R.O., Schrier R.W. Antihypertensive therapy in type 2 diabetes: implications of the appropriate blood pressure control in diabetes (ABCD) trial. Am. J. Cardiol. 1998; 82: 9–14.
23. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2981–97.24.
24. Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии. Комитет экспертов ВНОК. Прилож. Кардиоваскул. тер. и профилактика. 2004; 1–20.
25. Foqari R., Moqellini A., Zoppi A. et al. Effect of successful hypertension control by manidipine or lisinopril on albuminuria and left ventricular mass in diabetic hypertensive patients with microalbuminuria. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2005; 61: 483–90.
26. Randomised placebo–controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin–dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet. 1997; 349: 1787–92.
27. Mogensen C.E. New treatment guidelines for a patient with diabetes and hypertension. J. Hypertens. Suppl. 2003; 21: S25–30.
28. Lancaster S.G., Todd P.A. Lisinopril. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in hypertension and congestive heart failure. Drugs. 1988; 35: 646–69.
29. Priori S.G., Aliot E., Blomstrom–Lundqvist C. et al. The Task Force on Sudden cardiac Death of the European Society of Cardiology. Update on the guidelines for sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2003: 24; 13–15.
30. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators (HOPE).Effect of angiotensin–converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high–risk patients. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 145–53.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении и прогнозе жизни больных ИБС и хронической сердечной недостаточностью. Фокус на рамиприл | Лупанов В.П.

Исследования, проведенные в последние годы, позволяют рассматривать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в качестве препаратов, обладающих независимым кардиопротективным эффектом [1,2].

Механизм действия ингибиторов АПФ заключается в конкурентном подавлении АПФ, что, с одной стороны, при­водит к уменьшению образования ангиотензина II,- основного эффектора ренин–ангиотензин–альдостеро­но­вой системы (РААС), с другой стороны, уменьшает де­градацию брадикинина, калликреина, субстанции Р. Это обусловливает фармакологические эффекты ингибиторов АПФ: снижение сосудистого сопротивления, улучшение функции эндотелия, антипролиферативное действие, влияние на систему свертывания крови, улучшение функции почек.
Одним из механизмов антиишемического действия ингибиторов АПФ является артериовенозная периферическая вазодилатация, устраняющая гемодинамическую перегрузку сердца (как заполнением, так и сопротивлением) и снижение давления в желудочках. Кроме того, препараты оказывают прямое положительное действие на коронарный кровоток, уменьшая вазопрессорные симпатико–адреналовые эффекты, потенцируя эф­фекты нитропрепаратов (часто назначаемых больным стенокардией) и устраняя толерантность к ним, а также оказывая непосредственное вазодилатирующее действие на коронарные сосуды.
Согласно классификации ингибиторы АПФ в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с атомом цинка в молекуле АПФ, разделяются на 3 группы: с сульфогидрильной, карбоксильной или фосфинильной группой (табл. 1).
Всасывание разных ингибиторов АПФ варьирует от 25 до 75%. По своим фармакокинетическим свойствам выделяют препараты, изначально представляющие собой фармакологически активную форму (каптоприл, лизиноприл, цилазаприл), и препараты, представляющие собой пролекарства (фармакологически неактивные), которые лишь после всасывания в желудочно–ки­шечном тракте в результате гидролиза превращаются в активные диацидные метаболиты (например, эналаприл в энаприлат и др.). Пролекарства более липофильны и лучше проникают в ткани, где происходит их биотрансформация в активные метаболиты.
Большинство ингибиторов АПФ и их метаболитов выводятся через почки, однако фозиноприл, рамиприл и некоторые другие препараты имеют два пути элиминации (печеночный и почечный), поэтому они более безопасны при длительном применении у больных с почечной не­достаточностью. Ингибиторы АПФ различают по продолжительности действия. Например, каптоприл бы­стро выводится из организма, что определяет короткую продолжительность его действия (менее 6 ч), тогда как рамиприл (активный метаболит рамиприлат) выводится более медленно (период полувыведения 13–17 ч). В таблице 1 приводятся фармакологические свойства различных ингибиторов АПФ.
Ингибиторы АПФ широко используются в современной медицинской практике. Некоторые врачи считают, что эффективность препаратов этого класса одинакова. Действи­тель­но, все они тормозят распад брадикинина, ингибируют АПФ и снижают артериальное давление (АД). В нескольких клинических испытаниях доказана способность разных ингибиторов АПФ замедлять ремоделирование сердца и увеличение левого желудочка (ЛЖ) в раннем постинфарктном периоде, а также уменьшать риск сердечной недостаточности и снижать смертность в отдаленные сроки после инфаркта миокарда (ИМ). Однако последние клинико–фармакологические данные заставляют внимательно изучить вопрос длительной профилактической эффективности и переносимости разных ингибиторов АПФ у лиц с невысоким риском сердечно–со­су­дистых осложнений, в том числе без со­путствующей сер­дечной недостаточности [4].
Антигипертензивная эффективность рамиприла. В крупном открытом исследовании CARE [5], проводившемся в условиях реальной клинической практики у 8261 больных с АГ I–II cт., оценивалась монотерапия рамиприлом в дозе от 2,5 до 10 мг/сут. Через 8 недель лечения было отмечено достоверное снижение систолического и диастолического АД в среднем на 13%. Частота ответа на лечение (достижение целевого АД ниже 140 и 90 мм рт.ст., или снижение диастолического АД>10 мм рт.ст., или снижение систолического АД>20 мм рт.ст. при изолированной систолической АГ) составила в группе систоло–диастолической АГ более 85%, а в группе с изолированной систолической АГ более 70% Число побочных явлений в ходе терапии было невысоким, частота кашля не превысила 3%.
Рамиприл способен уменьшать выраженность гипертрофии ЛЖ, что обусловлено не только снижением АД, но и блокадой РААС. В исследовании HYCAR [6] у 115 больных с АГ назначали либо рамиприл в дозах 1,25 мг/сут. и 5 мг/сут., либо плацебо. Через 6 месяцев масса миокарда ЛЖ, оцененная по данным ЭхоКГ достоверно уменьшилась в группах рамиприла и достоверно увеличилась в группе плацебо. Большее снижение массы миокарда ЛЖ отмечалось в группе больных, принимавших рамиприл в дозе 5 мг/сут.
Ингибиторы АПФ у больных ИБС. В последние годы показания к использованию ингибиторов АПФ существенно расширены. В частности, выявлены противоишемические свойства препаратов этой группы, накапливается опыт их применения для ле­че­ния стабильной стенокардии, при сопутствующей гипертрофии миокарда ЛЖ. Ингибиторы АПФ потенциально могут предупредить или даже вызвать частичное обратное развитие этих патологических изменений. Диску­тируется потенциальная способность этих препаратов замедлять прогрессирование атеросклероза. Ингиби­торы АПФ могут улучшать функциональное со­стоя­ние эндотелия, что может положительно сказаться на течении ИБС не только при сопутствующей артериальной гипертонии (АГ) и сердечной недостаточности. Имеются данные, что положительный вклад ингибиторов АПФ может распространяться и на группы больных ИБС без дисфункции ЛЖ, с высоким риском развития «коронарных событий». Кроме того, в ряде исследований показано достоверное снижение заболеваемости ИБС и смертности у больных сахарным диабетом на фоне лечения ингибиторами АПФ. Предполагается, что влияние ингибиторов АПФ на «коронарные события» может быть связано с их ангиопротективным и антипролиферативным эффектом, включающим регрессию и предотвращение атеросклероза.
Ингибиторы АПФ показаны при лечении больных ИБС в сочетании с АГ, сахарным диабетом, перенесших ИМ или имеющих признаки сердечной недостаточности различной этиологии, оказывая противодействие процессу ремоделирования ЛЖ. На фоне приема ингибиторов АПФ снижается частота инсультов. В связи с этим следует стремиться применять этот класс препаратов у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, в том числе при сохраненной функции ЛЖ.
Из ингибиторов АПФ следует отдавать предпочтение тем препаратам, эффективность которых доказана при длительных наблюдениях. Существенное снижение риска ИМ и смертности от сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) произошло лишь в двух крупных исследованиях НОРЕ (рамиприл) и ЕUROPA (периндоприл) по сравнению с плацебо, что подтверждает неодинаковую профилактическую эффективность разных ингибиторов АПФ у больных ИБС [7,8]. В исследованиях
EUROPA, НОРЕ, РEACE использовали тканевые ингибиторы, которые обладают свойствами липофильности и связывания ферментов. Считается, что эти ингибиторы обеспечивают большее проникновение в атеросклеротическую бляшку и более эффективную блокаду тканевых АПФ.
Так, в исследовании HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) c участием 9297 человек доказана профилактическая польза ингибитора АПФ рамиприла у лиц с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений [9]. Пациенты в исследовании HOPE были старше 55 лет, с факторами сердечно–сосудистого риска, помимо ИБС (80%), инсульта, периферического атеросклероза или сахарного диабета (38,4%), АГ страдали 47% пациентов. Через 1 год после рандомизации в группы активного лечения рамиприл в дозе 10 мг/сут. принимали 82,9% пациентов. Гиполипидемические препараты принимали только 29% участников. Рамиприл снизил на 22% комбинированный риск ИМ, мозгового инсульта и смерти от сердечно–сосудистых осложнений (ССО). Согласно результатам HOPE, рамиприл следует назначать больным старше 55 лет с высоким риском ССО (особенно при ИБС, мозговом инсульте и периферическом атеросклерозе в анамнезе), а также при сопутствующем сахарном диабете. В материалах исследования HOPE результаты группового анализа оперированных ранее пациентов не приводятся. Таким образом, данные подтвердили, что ингибитор АПФ рамиприл достоверно снижает смертность от ССЗ, развитие ИМ и инсульта у больных с высоким риском без сердечной недостаточности. Важно, что в этом исследовании из наблюдавшегося 9541 больного у 3577 имелся сопутствующий сахарный диабет. У этих больных, получавших рамиприл, диагностировано достоверное снижение осложнений, включая развитие диабетической нефропатии, потребность в диализе и лазерной терапии диабетической ретинопатии. При этом диабет у больных, не имевших его в начале исследования, за 5–летний период терапии выявлялся реже. Поэтому рекомендуется использовать ингибитор АПФ рамиприл для вторичной профилактики у больных ИБС, особенно у больных с сахарным диабетом и без тяжелой сердечной недостаточности.
В исследовании SECURE [9а], проводившемся в рамках испытания НОРЕ, у 732 пациентов с высоким риском развития ИБС, с ранее перенесенным инсультом, поражением периферических артерий или сахарным диабетом, оценивалась способность рамиприла замедлять прогрессирование атеросклероза. На фоне применения рамиприла (в течение 4 лет) в дозе 10 мг/сут. отмечено замедление прогрессирования атеросклероза в сонной артерии (уменьшение толщины интимы–медии на 37% по сравнению с плацебо). В группе, принимавшей рамиприл в дозе 2,5 мг/сут., различия с плацебо не были достоверными. Следо­ва­тельно, антиатерогенный эффект рамиприла можно считать доказанным, но его следует рассматривать как дозозависимый. Полученные результаты лечения в отношении атеросклероза в исследовании SECURE и клинических исходов в исследовании НОРЕ подтверждают, что прямое влияние на прогрессирование атеросклероза и на стабилизацию бляшек было основным механизмом, обеспечивающим клиническую пользу при лечении рамиприлом.
В исследовании HOPE–TOO [10] оценивали, сохраняется ли во времени способность рамиприла уменьшать число неблагоприятных сердечно–сосудистых событий и новых случаев СД у больных высокого риска. В работу включили 4528 пациентов из исследования HOPE, которые либо продолжали принимать рамиприл 10 мг/сут. в открытом режиме, либо переводились на рамиприл после приема плацебо. К концу периода на­блю­дения (2,6 лет) было отмечено дальнейшее достоверное снижение относительного риска первичной ко­нечной точки на 17%, инфаркта миокарда на 19%, про­ве­дения процедур реваскуляризации миокарда на 16%, новых случаев СД на 34%. Снижение относительного риска неблагоприятных событий отмечалось в разных подгруппах пациентов, включая подгруппы низкого, среднего и высокого риска. Таким образом, было показано, что протективные эффекты рамиприла не только сохраняются во времени, но и их выраженность существенно выше, чем это было показано в исследовании HOPE.
В исследовании PEACE (Prevention of Events with Angiotensin–Converting Enzyme) не удалось доказать профилактическую пользу ингибитора АПФ трандолаприла (4 мг/сут.) при стабильной ИБС [11]. Характери­сти­ки больных, участвовавших в PEACE и HOPE, были весьма сходными: у всех была стабильная стенокардия, отсутствовали симптомы сердечной недостаточности, всем проводилась современная медикаментозная терапия, части больных ранее проводили реваскуляризацию миокарда. Добавление трандолаприла к общепринятой медикаментозной терапии не привело к улучшению прогноза в исследовании РЕACE.
В исследовании QUIET (QUinapril Ischemic Event Trial) также не удалось доказать пользу добавления ингибитора АПФ квинаприла (20 мг/сут.) к стандартной медикаментозной терапии в течение 3 лет у больных ИБС [12] Особенностями этого исследования были небольшое количество включенных больных и их клиническая стабильность.
Недавно еще в одном исследовании (IMAGINE) бы­ла показана профилактическая неэффективность до­бав­­ления к лечению ИБС квинаприла в госпитальном пе­­риоде после операции коронарного шунтирования [13].
Возможные причины разной эффективности ингибиторов АПФ. Влияние ингибиторов АПФ на атерогенез зависит от прочности их связывания с АПФ и от способности проникать в атеросклеротическую бляшку. Не­смотря на общность механизмов действия, имеются раз­личия препаратов этого класса: по степени сродства к тканевой АПФ, липофильности, длительности гипотензивного эффекта, способности замедлять апоптоз эн­до­телиоцитов, по влиянию на ремоделирование сердца.
Данные о профилактической эффективности ингибиторов АПФ при ИБС с нормальной левожелудочковой функцией противоречивы. В мета–анализах изучены дан­ные 33959 пациентов из 7 крупных проспективных рандомизированных исследований, в которых ингибиторы АПФ добавлялись к стандартной терапии. Ока­за­лось, что прием ингибиторов АПФ достоверно снижает сердечно–сосудистую смертность – в среднем на 17% (р=0,006), общую смертность – на 13% (р=0,0002), риск нефатального ИМ – на 18% (р=0,001), потребность в реваскуляризации миокарда – на 8% (р=0,04). Однако следует отметить, что существенное снижение риска ИМ и смертности от ССЗ произошло лишь в 2 крупных исследованиях (табл. 2). Это подтверждает неодинаковую профилактическую эффективность разных ингибиторов АПФ у пациентов ИБС с низким риском осложнений и нормальной функцией ЛЖ [14].
Ингибиторы АПФ при сердечной недостаточности. Улучшение прогноза у больных с сердечной недостаточностью при применении ингибиторов АПФ объясняют их способностью подавлять чрезмерную активацию ре­нин–ан­гиотензиновой и симпатико–адреналовой сис­тем, которые играют важную роль в патогенезе патологи­ческого (дезадаптивного) ремоделирования сердца. Терапия, направленная на замедление патологического ремоделирования сердца, будет тем эффективнее, чем раньше она будет назначена больным с систолической дисфункцией ЛЖ. При отсутствии противопоказаний ин­гибиторы АПФ применяются в качестве средств первой линии у больных с низкой систолической функцией ЛЖ (фракция выброса менее 40–45%), сочетающейся или не сочетающейся с клиническими признаками сердечной недостаточности (табл. 3).
К благоприятным эффектам ингибиторов АПФ относятся: снижение смертности, частоты повторных госпитализаций и прогрессирования сердечной недостаточности. Дозы ингибиторов АПФ следует не титровать с учетом симптоматического эффекта, а увеличивать целевые дозы, эффективность которых была подтверждена в крупных контролируемых исследованиях у больных сердечной недостаточностью и дисфункцией ЛЖ. Хотя эффективность при сердечной недостаточности свойственна всему классу ингибиторов АПФ, тем не менее не все они изучались при этом состоянии, а адекватные дозы известны не во всех случаях. В таблице 3 приведены показания к применению ингибиторов АПФ у больных сердечной недостаточностью.
Лечение следует начинать с низкой дозы, дозу увеличивать в два раза каждые 2 недели (ускоренное титрование дозы возможно у больных с бессимптомной дисфункцией ЛЖ, начальной сердечной недостаточностью, АГ и госпитализированных пациентов). Дозу ингибиторов АПФ следует увеличивать до целевой или максимальной переносимой. Во время лечения необходимо: мониторировать клиническое состояние, регулярно во время титрования измерять АД, контролировать функцию почек (креатинин и сывороточный уровень калия), рекомендуется сообщить пациенту о возможных нежелательных явлениях (головокружение, симптомы гипотонии, кашель). Дозы ингибиторов АПФ представлены в таблице 4.
В исследовании CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) было показано, что ингибиторы АПФ повышают важиваемость больных хронической сердечной недостаточностью любой тяжести (функциональные классы I–IV по NYHA) [17]. У пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности снижаются как частота внезапной смерти, так и смертность от прогрессирующей сердечной недостаточности. Так, больных с IV ФК наблюдали в среднем 188 дней. При лечении ингибитором АПФ (эналаприлом) смертность через 6 месяцев значительно снизилась (26 против 44%)
В исследовании SOLVD [20] больных cо II–III ФК по NYHA наблюдали в среднем 3,45 года. Общая смертность составила 39,7% в группе плацебо и 35,2% в основной группе. Снижение смертности составило 45 случаев на 1000 леченных больных, а число больных, которых следовало пролечить в течение 1 года для профилактики одного случая смерти в течение 3,5 лет, равнялось 22. В крупных исследованиях ингибиторы АПФ снижали частоту госпитализаций (по любым причинам, особенно по поводу прогрессирования сердечной недостаточности). Например, в исследовании SOLVD число больных, которых следовало пролечить для профилактики одной госпитализации по поводу сердечной недостаточности и по любым причинам, за 3,5 года составило 4,5 и 3,0 соответственно.
В двойном слепом плацебо–контролируемом ис­сле­довании AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) изучалась эффективность рамиприла у 2006 больных сердечной недостаточностью после недавно перенесенного ИМ [21]. Рамиприл назначался в дозе 5 мг/сут., начиная с 3–10 дня болезни с последующим повышением до 10 мг/сут. Длительность исследования составила в среднем 15 мес. Уже через 30 дней после начала лечения было выявлено значительное снижение общей смертности (на 27 %). Относительный риск наступления вторичных конечных точек (смерть, повторный ИМ, инсульт, прогрессирование сердечной недостаточности) снизился на 19%. Обобщение результатов исследований, где ингибиторы АПФ применялись у больных, перенесших инфаркт миокарда, выявило уменьшение риска смерти в среднем на 7%.
В плацебо–контролируемом исследовании Beluzzi F. и соавт. [22] рамиприл в дозе 5 мг/сут. у нормотензивных пациентов оказался эффективным в предупреждении рецидива пароксизмов мерцательной аритмии в течение 3–летнего периода наблюдения после проведенной кардиоверсии.
Таким образом, результаты клинических исследований показывают, что рамиприл обеспечивает положительное влияние на конечные точки наблюдения, в том числе на общую смертность, при различных сердечно–сосудистых заболеваниях. При этом необходимо подчеркнуть важность правильного выбора дозировки препарата и необходимость длительного, зачастую пожизненного лечения.
Рамиприл и блокатор ангиотензиновых рецепто­ров (БАР) телмисартан. В исследовании ONTARGET [23,24] изучали влияние БАР телмисартана (80 мг) в сравнении с рамиприлом (10 мг), а также комбинации этих двух препаратов на клиническое течение ССЗ. Включались больные с клиническим проявлениями поражения коронарных, церебральных и периферических артерий, с органными поражениями и сахарным диабетом. В двойном слепом рандомизированном исследовании в среднем в течение 56 месяцев 8542 больных получали телмисартан и 8576 больных – рамиприл. События первичной конечной точки наблюдения (комбинация смерти от сердечно–сосудистых причин, ИМ, инсульта и госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью) возникли в группе телмисартана у 1423 больных (16,7%) и в группе рамиприла у 1412 больных (16,5%) без достоверных различий между группами. В группе комбинированной терапии (8502 больных) при одинаковой с группой рамиприла частоте развития ССО отмечалась достоверно худшая переносимость лечения (повышенный риск развития гипотензивных проявлений, синкопальных состояний, почечной дисфункции). Таким образом, ингибиторы АПФ при длительном лечении больных с высоким риском осложнений остаются препаратами выбора.
В исследование TRASCEND [25] включали больных (всего 5926 человек) с высоким риском ССО, не переносящих прием ингибиторов АПФ (рамиприл) и не вошедших по этой причине в исследование ONTARGET. Всем этим больным, получавшим современную медикаментозную терапию (статины, b–блокаторы, антиагреганты), добавляли либо БАР телмисартан (80 мг в сутки), либо плацебо. Наблюдение за больными продолжалось в среднем в течение 56 месяцев. Прием телмисартана хорошо переносился. Уровень АД в основной группе оказался достоверно ниже, чем в контрольной группе. Однако достижение пер­вичной конечной точки (сердечно–сосудистая смерть, ИМ, мозговой инсульт, госпитализация по поводу сердечной недостаточности) оказалась одинаковой в основной и контрольной группах [26,27]. Поэтому на сегодняшний день БАР не могут рассматриваться в качестве основных препаратов, заменяющих ингибиторы АПФ (рамиприл, периндоприл), для снижения риска ССО у больных с установленными ССЗ (исключая больных сердечной недостаточностью) [28].
Заключение. Исследования, проведенные в по­след­ние годы, позволяют рассматривать ингибиторы АПФ в качестве препаратов, обладающих независимым кардиопротективным эффектом. В целом убедительно доказано, что ингибиторы АПФ увеличивают выживаемость, предупреждают прогрессирование сердечной недостаточности и улучшают качество жизни, хотя уменьшение функционального класса больных было продемонстрировано не во всех исследованиях. В большинстве плацебо–контролируемых исследований терапия ингибиторами АПФ сопровождалась увеличением толерантности к физической нагрузке и уменьшением симптомов сердечной недостаточности, однако этот эффект наблюдался не всегда. Это свидетельствует о том, что благоприятный эффект длительной терапии ин­ги­биторами АПФ при сердечной недостаточности мо­жет быть связан с механизмами, которые обеспечивают контроль симптомов и увеличение переносимости фи­зи­ческой нагрузки. Предполагается, что влияние ингибиторов АПФ на «коронарные события» может быть связано с их ангиопротективным и антипролиферативным эффектом, включающим регрессию и предотвращение атеросклероза [9а,29,30]. Препараты этой группы в наибольшей степени предупреждают прогрессирование атеросклероза, ремоделирование миокарда и сосудов, устраняют эндотелиальную дисфункцию, улучшают клинические исходы заболевания. Ингиби­торы АПФ особенно показаны больным стенокардией в сочетании с артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом. Препарат рамиприл, как иАПФ, обладает максимальными органопротективными свойствами, доказанностью эффективности и широким перечнем показаний к применению.
В настоящее время на Российском рынке имеется качественный генерический рамиприл фармацевтической компании КРКА – Амприлан. Разнообразие форм и дозировок (1,25 мг; 2,5 мг; 5 мг; 10 мг №30, Амприлан НЛ 2,5/12,5 ГХТ; Амприлан НД 5/25 ГХТ), а также результаты собственных клинических исследований в России позволяют широко использовать Амприлан для всех пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [31–34].

Литература
1. Braunwald E., Domanski M.J., Fowler S.E. et al. Angiotensin–converting–enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 351: 2058–2068.
2. Подзолков В.И., Осадчий К.К. Сердечно–сосудистый ‘’континуум: могут ли ингибиторы АПФ разорвать «порочный круг» //Русский медицинский журнал 2008; том 16, № 17: 1102–1109.
3. Wong J., Patel R.A., Kowey P.R. The clinical use of angiotensin–converting enzyme inhibitors. Progress in Cardiovasc Dis 2004; Vol.47, No.2: 116–130.
4. Lefevre P. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: одинаковы ли они? Ишемическая болезнь сердца 2006; № 1: 7–10.
5. Kaplan N.M., The CARE Study: a postmarketing evaluation of ramipril in 11,100 patients. The Clinical Altace Real–World Efficacy (CARE) Investigators. Clin Ther 1996; 18(4):658–670.
6. Livre M., Guret P., Gayet C. et al. Remissiom of left ventricular hypertrophy with ramipril independently of blood pressure changes: the HYCAR study (cardiac hypertrophy and ramipril). Arch Mal Couer Vaiss 1995 feb; 88, Spec No 2: 35–42.
7. Заключение экспертов Европейского Общества Кардиологов по применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при сердечно–сосудистых заболеваниях. Рабочая группа по ингибиторам АПФ Европейского общества кардиологов (Lopez–Sendon J. и др.). Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2005; № 1: 49–69.
8. The EUROPA investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease; randomised, double–blind, placebo–controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 358: 1033–1041.
9. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin–converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high–risk patients. The Неаrt Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342; 145–153.
9a. Lonn E., Yusuf S., Dzavik V. et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation 2001; 103(7): 919–925.
10. Bosch J., Lonn E., Pogue J. et al. HOPE/HOPE–TOO Study Investigators. Long– term effects of ramipril on cardiovascular events and on diabetes: results of the HOPE study extension. Circulation 2005; 112(9):1339–1346.
11. Braunwald E., Domanski M.J., Fowler S.E. et al. PEACE Trial Investigators. Angiotensin–converting–enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 351: 2058–2068.
12. Texter M., et al. The QUinapril Ischemic Event Trial (QUIET) design and methods: evaluation of chronic ACE inhibitor therapy after coronary artery intervention. Cardiovasc Drugs Ther 1993; 7: 273–282.
13. van Gilst W.H., Warnica J.W., Baillot R. et al. Angiotensin–converting enzyme inhibition in patients with coronary artery disease and preserved left ventricular function: Ischemia Management with Accupril post–bypass graft via inhibition of angiotensin–converting enzyme (IMAGINE) compared with the other major trials in coronary artery disease. Am Heart J 2006; 151: 1240–1246.
14. Al–Mallah M.M., Tleyjeh I., Abdel–Latif A. et al. Ингибиторы АПФ улучшают прогноз при ИБС. Мета–анализ результатов крупных клинических исследований. Ишемическая болезнь сердца 2006: № 1: 12.
15. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217–2225.
16. MacMahon B., Sharpe N., Gamble G. et al. Prevention of Atherosclerosis with Ramipril Tryal–2. (PART–2). Randomazed, placebo–controlled trial of the angiotensin–enzyme inhibitor ramipril in patients with coronary or other occlusive arterial disease. JACC 2000; 36: 438–443.
17. Teo K.K., Burton J.R., Buller C.E. et al. Long–term effects of cholesterol lowering and angiotensin–converting enzyme inhibition on coronary atherosclerosis. The Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT). Circulation 2000; 102: 1748–1754.
18. Бубнова М.Г. Современные подходы к применению ингибиторов антиотензинпревращаюшего фермента для лечения сердечно–сосудистых заболеваний (основные положения рекомендаций Европейского общества кардиологов) Cоnsilium Medicum 2006; том 8, № 11: 101–108.
19. The CONSENSUS Trial Study Group: Effects on enalapril on mortality in sever congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987; 316: 1429–1435.
20. The SOLVD Investigations. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive cardiac failure. N Enl J Med 1991; 325: 293–302.
21. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators: Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 821–828.
22 .Beluzzi F., Sernesi L., Preti P. et al. Prevention of recurrent lone atrial fibrillation by the angiotensin II converting enzyme ingibitor ramipril in normotensive patients. J Am Coll Cardiol 2009; 53(1): 30–31.
23. Yusuf S., Teo K.K., Pogue J. et al. ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547–1559.
24. Teo K., Yusuf S., Sleight P. et al.. Rationale. design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating termisartan, ramipril, and their combination in high–risk patients (ONTARGET/TRANSCEND trials). Am Heart J 2004; 148: 52–61.
25. Марцевич С.Ю. Снижение риска сердечно–сосудистых осложнений с помощью лекарственных препаратов: данные доказательной медицины и рекомендации практическим врачам. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2008; № 4: 76–79.
26. Карпов Ю.А. Ингибиторы АПФ у больных стабильной ИБС без сердечной недостаточности: эффекты класса и эффективность его представителей. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2005; № 1: 43–48.
27. Ram C.V.S., Deedwania P.C. Angiotensin receptor blockers and cardiovascular protection: are we ONTARGET? Am J Cardiol 2008; 102: 1282–1283.
28. Марцевич С.Ю. Новости Европейского конгресса кардиологов (Мюнхен, 2008): успехи и разочарования. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2008; № 4: 108–109.
29. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. М.; АЛЕВ–В, 2008. –252 с.
30. Преображенский Д.В., Батыралиев Т.А., Пересыпко М.К. и др. Антиатерогенные эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с позиций медицины, основанной на доказательствах. Часть I. Кардиология 2006; № 3: 57–63.
31. Верткин А.Л., Скотников А.С. Исследование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Кардиология 2008; 7:14–17.
32. Маянская С.Д. Сравнительная оценка нефропротективного эффекта рамиприла у мужчин и женщин с АГ и ИБС. Проблемы женского здоровья, 2008; 3(3): 68–73.
33. Кореннова О.Ю. и соат. Клинико-экономическая эффективность ингибиторов антиотензинпревращающего фермента у пациентов с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца. Кардиология 2008 ; 6: 51–54.
34. Викулова О.К. и соавт. Показатели вазомоторной функции эндотелия и эластичности артериальной стенки при терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента рамиприлом у больных сахарным диабетом 2-го типа. Кардиология 2008; 10: 47–52.

Ангиотензинпревращающий фермент — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Ангиотензин-превращающий фермент
Идентификаторы
Символы	angiotensin-converting enzymecarboxycathepsinkininase IIangiotensin converting enzymesomatic isoformCD143 antigendipeptidyl carboxypeptidase Ipeptidase PACEdipeptidyl carboxypeptidase 1angiotensin I converting enzyme (peptidyl-dipeptidase A) 1
Внешние IDs	GeneCards:
Ортологи
Виды	Человек	Мышь
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (мРНК)
RefSeq (белок)
Локус (UCSC)	n/a	n/a
Поиск PubMed		n/a
Викиданные
Просмотр/Править (Человек)

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) — циркулирующий во внеклеточном пространстве фермент (экзопептидаза), катализирующий расщепление декапептида ангиотензина I до октапептида ангиотензина II. Обе формы ангиотензина играют важнейшую роль в ренин-ангиотензиновой системе, регулирующей кровяное давление в организме. Вторая важная функция АПФ — деактивация брадикинина.

Будучи одним из ключевых элементов системы регуляции давления, АПФ является мишенью целого класса антигипертензивных средств — ингибиторов АПФ.

Ген ACE порождает два изофермента АПФ — соматический, обнаруживаемый во многих органах и тканях, и герминальный, присутствующий только в сперме.

Болезнь Альцгеймера и другие виды деменции[править | править код]

Один из полиморфизмов гена ACE ассоциирован с риском болезни Альцгеймера.^[1] Исследования на животных трансгенных моделях позволяют предположить, что АПФ-ингибиторы, защищая сердечно-сосудистую систему, могут в то же время способствовать аккумуляции бета-амилоидных бляшек, поскольку АПФ расщепляет бета-пептид. На эту тему ведутся исследования.^[2] С другой стороны, АПФ-ингибиторы центрального действия снижают воспаление, тем самым, возможно, снижая риск деменции.^[3]

1. ↑ Lehmann D.J., Cortina-Borja M., Warden D.R., Smith A.D., Sleegers K., Prince J.A., van Duijn C.M., Kehoe P.G. Large meta-analysis establishes the ACE insertion-deletion polymorphism as a marker of Alzheimer’s disease (англ.) // Am. J. Epidemiol. (англ.)русск. : journal. — 2005. — August (vol. 162, no. 4). — P. 305—317. — DOI:10.1093/aje/kwi202. — PMID 16033878.
2. ↑ Публикация и популярное объяснение на исследовательском сайте:
3. ↑ Sink K.M., Leng X., Williamson J., Kritchevsky S.B., Yaffe K., Kuller L., Yasar S., Atkinson H., Robbins M., Psaty B., Goff D.C. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cognitive decline in older adults with hypertension: results from the cardiovascular health study (англ.) // Arch. Intern. Med. (англ.)русск. : journal. — 2009. — July (vol. 169, no. 13). — P. 1195—1202. — DOI:10.1001/archinternmed.2009.175. — PMID 19597068. (недоступная ссылка)

C09

1-50	CD1 (a-c, 1A, 1D, 1E) CD2 CD3 (γ, δ, ε) CD4 CD5 CD6 CD7 CD8 (a) CD9 CD10 CD11 (a, b, c, d) CD13 CD14 CD15 CD16 (A, B) CD18 CD19 CD20 CD21 CD22 CD23 CD24 CD25 CD26 CD27 CD28 CD29 CD30 CD31 CD32 (A, B) CD33 CD34 CD35 CD36 CD37 CD38 CD39 CD40 CD41 CD42 (a, b, c, d) CD43 CD44 CD45 CD46 CD47 CD48 CD49 (a, b, c, d, e, f) CD50
51-100	CD51 CD52 CD53 CD54 CD55 CD56 CD57 CD58 CD59 CD61 CD62 (E, L, P) CD63 CD64 (A, B, C) CD66 (a, b, c, d, e, f) CD68 CD69 CD70 CD71 CD72 CD73 CD74 CD78 CD79 (a, b) CD80 CD81 CD82 CD83 CD84 CD85 (a, d, e, h, j, k) CD86 CD87 CD88 CD89 CD90 CD91 CD92 CD93 CD94 CD95 CD96 CD97 CD98 CD99 CD100
101-150
151-200	CD151 CD152 CD153 CD154 CD155 CD156 (a, b, c) CD157 CD158 (a, d, e, i, k) CD159 (a, c) CD160 CD161 CD162 CD163 CD164 CD166 CD167 (a, b) CD168 CD169 CD170 CD171 CD172 (a, b, g) CD174 CD177 CD178 CD179 (a, b) CD181 CD182 CD183 CD184 CD185 CD186 CD191 CD192 CD193 CD194 CD195 CD196 CD197 CDw198 CDw199 CD200
201-250
251-300
301-350
351-400

Ингибитор АПФ третьего поколения фозиноприл в лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями | Ермолаева А.С., Дралова О.В., Максимов М.Л.

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти вЕвропе исоставляют более 4,3млн смертей ежегодно. Артериальная гипертензия (АГ) относится кчислу наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний (около 40% взрослого населения РФимеют повышенный уровень АД) иявляется важнейшим фактором риска развития основных сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда иострое нарушение мозгового кровообращения, определяющих высокую смертность виндустриально развитых странах [1–4].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) рассматривается как основной фактор регуляции АД и гомеостаза, играет центральную роль в возникновении АГ и ее последствий, выступает в качестве непременного участника сердечно-сосудистого континуума, начиная с этапа воздействия факторов риска, потенциирования развития атеросклероза, эндотелиальной дисфункции, ишемической болезни сердца (ИБС), гипертрофии ЛЖ, ремоделирования миокарда и завершая финальной сердечной недостаточностью, а также развитием хронической болезни почек (ХБП) [5–9].

В настоящее время для лечения АГ рекомендованы 5 основных классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), b-адреноблокаторы (БАБ), диуретики [1, 10]. На фоне антигипертензивной терапии возможно изменение активности РААС. Одним из путей снижения ее активности является подавление синтеза ангиотензина II [11, 12].

иАПФ представляют собой высокоэффективные препараты, широко используемые в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: АГ, ИБС, хронической сердечной недостаточности (ХСН). Актуальность их применения в практике лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы обусловлена эффектами блокады нейрогуморальных систем, вазо-, кардио- и нефропротективными свойствами [11, 13, 14].

В течение последних лет неуклонно растет количество иАПФ, дифференцирующихся по фармакокинетическим свойствам, продолжительности действия, активности исходного препарата и степени тканевой биодоступности. По химическому строению препараты различаются по тому, какая химическая группа (сульфгидрильная, карбоксиалкильная, фосфинильная или гидроксамовая) в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензинпревращающего фермента [12, 14].

В основе клинически значимых фармакологических эффектов иАПФ лежит их способность подавлять активность фермента (АПФ или кининаза II), превращающего ангиотензин I в. ангиотензин II, и таким образом влиять на функционирование РААС. Ангиотензин II считается основным эффекторным звеном РААС [15, 16]. Ангиотензин II, активируя АТ1-рецепторы, обладает мощным вазоконстрикторным действием. Под воздействием ангиотензина II происходит сокращение гладкомышечных клеток, усиливается сократимость миокарда, повышается продукция альдостерона, а также экскреция катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и симпатических нервных окончаний. Ангиотензин II также регулирует транспорт натрия с помощью эпителиоцитов кишечника и почек. В дополнение к физиологическим функциям локально продуцированный ангиотензин II вызывает воспаление, пролиферацию клеток, митоз, апоптоз, миграцию и дифференцирование клеток, регулирует генную экспрессию биоактивных веществ и активирует множественные внутриклеточные сигнальные пути, многие из которых способствуют повреждению тканей [9, 11, 17].

иАПФ снижают секрецию альдостерона и вазопрессина, препятствуют разрушению брадикинина. Брадикинин, накапливаясь в эндотелии, действуя через β2-рецепторы брадикинина, вызывает релаксацию гладких мышц сосудов и способствует высвобождению зависимого от эндотелия релаксирующего фактора и вазоактивных простагландинов (простациклина и простагландина Е2). Кроме того, под влиянием иАПФ снижается синтез других сосудосуживающих и антинатрийуретических веществ (норадреналина, аргинина-вазопрессина, эндотелина-1), участвующих в патогенезе кардиальной дисфункции и АГ. Основные органопротективные эффекты иАПФ обусловлены блокадой АПФ в различных тканях (например, сосудах, почках, сердце) [17, 18].

Различают следующие основные фармакологические эффекты иАПФ: гемодинамические, нейрогуморальные, антипролиферативные, почечные и др. [11, 17, 18].

Гемодинамический эффект иАПФ реализуется через их способность снижать общее периферическое сосудистое сопротивление, вызывать натрийурез, однако влияние на ЧСС невелико. Уменьшение тонуса периферических сосудов также происходит в результате блокады тканевого АПФ, что приводит к уменьшению содержания ангиотензина II в. органах-мишенях (например, сосудистой стенке). У пациентов с нормальным и повышенным АД без сердечной недостаточности иАПФ практически не влияют на минутный объем сердца и ударный объем. В отличие от других вазодилататоров иАПФ не вызывают рефлекторной тахикардии, по-видимому, за счет воздействия на барорецепторы, усиления парасимпатической активности и, возможно, уменьшения симпатической активности. Также не происходит изменений ЧСС во время физической нагрузки. Применение иАПФ улучшает способность кардиомиоцитов к релаксации. иАПФ уменьшают гипертрофию левых отделов сердца у пациентов с ИБС, АГ, страдающих инсулинонезависимым сахарным диабетом (СД) и сердечной недостаточностью. Также иАПФ уменьшают эндотелиальную дисфункцию. Данное свойство связывают с ослаблением вазоконстрикции и усилением выработки оксида азота в результате увеличения образования брадикинина при блокаде АПФ [5, 11, 16, 19].

У пациентов с ХСН иАПФ улучшают клиническую симптоматику, качество жизни, замедляют прогрессирование болезни и улучшают прогноз, а также предотвращают наступление клинически выраженной декомпенсации. Это обусловлено их способностью вызывать как артериальную, так и венозную вазодилатацию. Венозная вазодилатация повышает емкость венул, уменьшает нагрузку на правое предсердие, вследствие этого уменьшается давление в легочной вене, снижается нагрузка объемом левого желудочка и уменьшается застой по малому кругу кровообращения [12, 17, 20, 21].

Артериальная вазодилатация приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и увеличению сердечного выброса. Короткий курс приема иАПФ сопровождается уменьшением содержания ангиотензина II, однако по механизму отрицательной обратной связи увеличивается выброс ренина и уровень ангиотензина I. Ангиотензин II обладает мощным вазоконстрикторным действием на мускулатуру гладкомышечных клеток, усиливает сократимость миокарда, стимулирует продукцию альдостерона, активирует экскрецию катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и из симпатических нервных окончаний, стимулирует симпатическую нервную систему, усиливает жажду и желание употреблять соленую пищу. Также ангиотензин II регулирует транспорт натрия с помощью эпителиоцитов кишечника и почек. Кроме того, иАПФ уменьшают содержание в плазме эпинефрина, норэпинефрина и вазопрессина [22, 23].

Помимо этого, к повышению уровня ангиотензина I приводит увеличение концентрации брадикинина, а также активация альтернативных путей превращения ангиотензина I в. ангиотензин II. Таким образом, применение иАПФ повышает уровень кининов, простациклина и окиси азота. При длительном применении иАПФ уменьшается выработка альдостерона, в норме стимулируемая гиперкалиемией, гипермагниемией и АКТГ, что приводит к усилению выведения натрия и воды [17, 22, 23].

При длительном применении иАПФ возникает антипролиферативный эффект: снижение гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки и миокарда, уменьшение пролиферации внеклеточного матрикса. Возможными механизмами действия иАПФ на уменьшение гипертрофии миокарда считаются: механическая причина за счет уменьшения преднагрузки и постнагрузки, а также уменьшение симпатической активности и снижение стимуляции роста. Кроме того, иАПФ уменьшают образование коллагена за счет уменьшения содержания ангиотензина II, который действует как непосредственно на фибробласты, так и косвенно за счет стимуляции секреции альдостерона. Торможение роста и пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов в медии артерий приводит к увеличению их просвета, а также восстановлению и улучшению эластичности артериальной стенки. Таким образом, нормализуется центральная гемодинамика и снижается периферическое сосудистое сопротивление [23, 24].

Известны относительно новые данные по объяснению антифибротического действия иАПФ на миокард при АГ. Исследователи считают, что этот эффект иАПФ является результатом блокады гидролиза N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролина, приводящей к уменьшению пролиферации фибробластов, воспалительных клеток, экспрессии трансформирующего фактора роста и отложению коллагена. Помимо этого, иАПФ препятствуют апоптозу кардиомиоцитов [25].

иАПФ оказывают благоприятный эффект на почки, т. к. расширяют преимущественно эфферентные артериолы и меньше влияют на афферентные. Таким образом снижается внутриклубочковое давление, уменьшается протеинурия, увеличивается почечный кровоток с незначительным изменением скорости клубочковой фильтрации. Несмотря на уменьшение сосудистого сопротивления в клубочках, скорость клубочковой фильтрации остается неизмененной или увеличивается вместе с фильтрационной фракцией. В результате улучшения почечной гемодинамики возрастает натрийурез, уменьшается выработка альдостерона, что приводит к замедлению прогрессирования нефропатии [14, 25].

РААС играет важную роль в патогенезе и прогрессировании атеросклероза. Таким образом, при назначении иАПФ замедляется развитие атеросклероза вследствие блокады образования ангиотензина II и увеличения концентрации брадикинина и оксида азота, которые улучшают эндотелиальную функцию [16, 24, 26, 27].

В опубликованном сравнительном анализе трех исследований (HOPE, EUROPA, PEACE) по влиянию иАПФ у 29 805 пациентов с наличием атеросклероза, но без дисфункции левого желудочка, на показатели общей смертности, фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий показано, что назначение иАПФ приводит к достоверному снижению общей (7,8 против 8,9%, p=0,0004) и сердечно-сосудистой (4,3 против 5,2%, p=0,0002) смертности, нефатальных инфарктов миокарда (5,3 против 6,4%, p=0,0001), мозговых инсультов (2,2 против 2,8%, p=0,0004), сердечной недостаточности (2,1 против 2,7%, p=0,0007) и проведению аортокоронарного шунтирования (6,0 против 6,9%, p=0,0036). Авторы заключили, что назначение иАПФ должно быть рассмотрено у всех пациентов с промежуточным риском при наличии атеросклеротического процесса [28].

Таким образом, иАПФ показаны для лечения АГ (класс IA). У больных АГ первичной целью лечения является контроль АД, который может быть достигнут с помощью различных препаратов, снижающих риск сердечно-сосудистых осложнений при длительной терапии. иАПФ рассматривают также в качестве средств первой линии у больных с сердечной недостаточностью, систолической дисфункцией левого желудочка или СД, перенесших ИМ или инсульт, а также у пациентов группы высокого риска коронарной болезни сердца [1, 10, 11, 24, 28, 30].

За последние десятилетия исследованы более 30 химических соединений, относящихся к классу иАПФ. Одним из наиболее эффективных, безопасных и экономичных иАПФ является фозиноприл натрия (Моноприл). Клинически важным отличием фозиноприла от многих других иАПФ является наличие в его химической формуле остатков фосфинильной кислоты. Эта особенность структуры придает препарату ряд уникальных свойств, отличающих его от других препаратов данного класса, и позволяет отнести его к третьей, наиболее современной, генерации иАПФ [31, 32].

Фозиноприл является пролекарством и действует после всасывания и трансформации (в печени, слизистой ЖКТ, почках, кровяном русле) в активный метаболит — фозиноприлат, который связывается с белками плазмы крови (95–98%). Период полувыведения фозиноприла составляет 12–15 ч, что обусловливает его длительное антигипертензивное действие и прием 1 р./сут. Препарат отличается чрезвычайно высокой липофильностью — индекс липофильности фозиноприлата составляет более 2,0 ЕД, тогда как у эналаприлата — 0,108 ЕД. Это облегчает проникновение фозиноприлата через клеточные мембраны и позволяет подавлять активность не только циркулирующей, но и тканевой РААС в сердце, легких, почках и головном мозге. Экспериментально показано, что фозиноприлат ингибирует АПФ в сердечной мышце в большей степени, чем рамиприлат и эналаприлат, что лежит в основе более выраженного (по сравнению с другими иАПФ) гипотензивного и кардиопротективного эффектов. В отличие от других иАПФ (каптоприла, эналаприла, лизиноприла и др.), которые выводятся из организма преимущественно почками, для фозиноприла характерны два основных пути элиминации — почечный и печеночный (с желчью) в соотношении 1:1. Причем при снижении функции почек увеличивается выведение активного метаболита с желчью и, наоборот, при печеночной недостаточности возрастает его экскреция с мочой [33–36]. Это делает препарат наиболее эффективным у пожилых, а также у пациентов с патологией печени и почек.

Клинически значимым преимуществом фозиноприла, отличающим его от большинства других иАПФ, является хорошая переносимость. Так, у больных с ХСН II–IV функционального класса по классификации NYHA частота побочных эффектов при применении фозиноприла и плацебо практически не отличалась. Отмечается крайне низкая частота возникновения сухого кашля. Отмечено, что сухой кашель, вызываемый другими иАПФ, ослабевает или даже полностью исчезает при переходе на фозиноприл. Так, в двойном слепом сравнительном исследовании с эналаприлом показано достоверно более редкое возникновение кашля при назначении фозиноприла. В это исследование были включены 179 больных, уже прекративших прием иАПФ из-за развития кашля. Попытка возобновления лечения была гораздо более успешной при выборе фозиноприла — повторное развитие кашля наблюдалось более чем вдвое реже по сравнению с эналаприлом. Также при его применении наблюдается меньшее число клинических и биохимических побочных эффектов, особенно в «группах риска» — у пожилых гипертоников или больных СД. Фозиноприл отличает и удобный режим дозирования — однократный прием обеспечивает 24-часовой контроль АД (соотношение остаточного к пиковому эффекту — 64%) и предотвращает его повышение в ранние утренние часы. Начальная суточная доза фозиноприла при АГ составляет 10 мг однократно с возможным последующим увеличением до 20–40 мг. При ХСН начальная суточная доза — 5–10 мг (у больных с гипотонией — 2,5–5 мг), средняя терапевтическая — 10–20 мг, максимальная — 20–40 мг [33, 34, 37–41].

В исследовании FOPS (757 больных старше 60 лет) целевой уровень АД за 12 нед. лечения фозиноприлом был достигнут у 80% пациентов, причем части из них дополнительно назначали 12,5 мг гидрохлоротиазида для достижения лучшего терапевтического результата. В исследовании FLIGHT (19 432 больных с АГ, 989 из них — старше 75 лет) через 12 нед. от начала лечения целевое АД было достигнуто у 79,8% пациентов. Отмечено, что антигипертензивная активность фозиноприла постепенно возрастает в первые несколько недель лечения, АД чаще достигает целевых уровней без проявления элементов компенсаторных нарушений сердечного ритма, а отмена препарата не приводит к быстрому подъему АД. Действие фозиноприла, как правило, не зависит от возрастно-половых особенностей и массы тела больных [42–44].

При проведении российской программы ФЛАГ (Фозиноприл при Лечении Артериальной Гипертонии) оценивалась вероятность достижения целевых уровней АД у больных с мягкой и умеренной АГ в амбулаторных условиях при монотерапии фозиноприлом (10–20 мг/сут) или его сочетании с гидрохлоротиазидом. Всего в исследование были включены 2557 пациентов, из которых 26,7% составили лица старше 60 лет. Целевое АД достигнуто у 62,1% пациентов. Побочные эффекты отмечены у 8,3% больных, причем только у 5,2% потребовалась отмена препаратов [45].

В исследование ФАГОТ (Фармакоэкономическая оценка использования иАПФ фозиноприла в амбулаторном лечении больных Артериальной Гипертензией Осложненного Течения) были включены 2596 пациентов с мягкой или умеренной АГ и наличием двух факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. Сравнивалась эффективность монотерапии фозиноприлом или его сочетания с гидрохлоротиазидом и общепринятой терапии (диуретиками, БАБ, антагонистами кальция) у пациентов разного возраста. Целевое АД при приеме фозиноприла и гидрохлоротиазида достигнуто у 67,8% пациентов. Показано, что скорость достижения гипотензивного эффекта и его выраженность при применении фозиноприла не различаются у пациентов пожилого и молодого возраста, но выше, чем при использовании традиционной схемы лечения. По сравнению с другими препаратами фозиноприл выгодно отличала простота приема и затратная экономичность [46].

Фозиноприл является эффективным в предупреждении и обратном развитии гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) при АГ, т. е. он не только снижает АД, но и способствует регрессу структурного ремоделирования камер сердца. В течение 9 мес. масса миокарда ЛЖ снижается у лиц с выраженной гипертрофией на 5 г, а в группе сравнения — нарастает. Подобное наблюдение очень важно, поскольку гипертрофия стенки ЛЖ — один из ключевых предикторов сердечно-сосудистых катастроф. Препарат также благоприятно воздействует на течение атеросклероза сонных артерий. Показано, что толщина комплекса интима-медиа в этом участке сосудистого русла через 36 нед. регулярного приема препарата снижается на 0,0278±0,03 мм, в то время как вне приема фозиноприла данный показатель только увеличивается.

Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования PHYLLIS продемонстрировали тормозящий эффект терапии фозиноприлом (20 мг/сут) на прогрессирование атеросклероза сосудов каротидного бассейна, т. е. антиатерогенное действие. В исследовании участвовали 508 больных АГ с бессимптомным атеросклеротическим поражением сонных артерий и их крупных ветвей. Средний срок наблюдения составил 2,6 года. Толщина комплекса интима-медиа, как и зона атеросклеротического поражения, у больных, принимавших фозиноприл, достоверно и сходно уменьшалась. Таким образом, уже в нескольких исследованиях продемонстрировано, что фозиноприл оказывает антиатерогенное действие у больных АГ, по крайней мере на отдельных участках сосудистого русла [42, 47, 48].

Фозиноприл также способен улучшать диастолическую функцию ЛЖ у молодых лиц с мягкой АГ без гипертрофии стенки ЛЖ. В исследовании приняли участие 66 молодых людей (средний возраст 36 лет) со средней продолжительностью АГ, согласно медицинской документации, 5,4 года. Доза фозиноприла составила 20 мг/сут. Группа контроля получала комбинацию гидрохлоротиазида и гидралазина. Монотерапия фозиноприлом продемонстрировала неоспоримые преимущества в нормализации диастолической функции ЛЖ и профилактике гипертрофии ЛЖ [49].

Для подтверждения собственного нефропротективного эффекта фозиноприла, не связанного со снижением АД, проведено исследование PREVEND IT (Prevention of Renal Vascular End-Stage Disease Intervention Trial). Исследование включало 854 пациента с микроальбуминурией, которым назначали 2 препарата в течение 46 мес.: правастатин и фозиноприл, каждый из которых имел плацебо-контроль. Основной целью данного исследования была оценка влияния фозиноприла и правастатина на сердечно-сосудистые осложнения и почечную недостаточность у больных с микроальбуминурией, нормальным уровнем АД и общего холестерина. За первые 3 мес. уровень альбуминурии существенно снизился у больных, получавших фозиноприл, что сохранялось на протяжении 4 лет наблюдения. Применение правастатина не сопровождалось изменением микроальбуминурии. В сравнении с плацебо фозиноприл уменьшил риск инсульта, но не влиял на риск инфаркта миокарда [30, 33, 34].

Применение фозиноприла — длительно действующего иАПФ, характеризующегося взаимно компенсирующимися путями экскреции с мочой и желчью, — сопряжено с минимальным риском кумуляции при хронической почечной недостаточности, в т. ч. выраженной (клиренс эндогенного креатинина <30 мл/мин). Аргументом в пользу выбора именно этого препарата у больных ХСН с исходными гиперкреатининемией и/или снижением СКФ является установленный в клинических исследованиях минимальный по сравнению с другими иАПФ риск нарастания сывороточных концентраций креатинина и калия. У пожилых больных с изолированной систолической АГ (исследование FOPS), у которых вероятность провокации ухудшения функции почек иАПФ максимальна, применение фозиноприла не было сопряжено с появлением признаков почечной недостаточности. Безопасность фозиноприла с точки зрения влияния на функцию почек установлена и в крупных отечественных контролируемых исследованиях (проект «Три Ф») [37, 50–53].

При сравнении фозиноприла и нифедипина в виде длительно действующей гастроинтестинальной терапевтической системы (ГИТС) у 241 больных с паренхиматозными заболеваниями почек и хронической почечной недостаточностью, у которых за предшествующий год наблюдалось удвоение уровня креатинина плазмы крови, проводилось лечение фозиноприлом 10–20 мг/сут в сравнении с нифедипином продленного действия 30–60 мг/сут. Конечными точками в исследовании выступали удвоение уровня креатинина и необходимость в гемодиализе. Через 3 года наблюдения 36% больных в группе, получавшей нифедипин, и 21% пациентов (p<0,05) в группе, получавшей фозиноприл, достигли конечной точки. При этом уровень протеинурии на фоне лечения фозиноприлом уменьшился на 57% от исходного, в группе терапии нифедипином — возрос на 7% [5, 45].

Заключение. иАПФ фозиноприл (Моноприл) — эффективный современный препарат, который позволяет не только достичь целевого уровня АД у пациентов с АГ, но также имеет доказанные кардио-, вазо- и нефропротективные эффекты и способен тормозить атеросклеротический процесс. Фозиноприл (Моноприл) может служить препаратом выбора в качестве гипотензивной терапии АГ у лиц всех возрастных групп. Для обеспечения оптимального органопротективного эффекта фозиноприл может с успехом применяться как в монотерапии, так и в комбинации, в т. ч. с тиазидными диуретиками или антагонистами кальция. Соединяя в себе разностороннюю эффективность, хорошую переносимость и простоту использования, фозиноприл может быть рекомендован для терапии пациентов с АГ, в т. ч. в сочетании с ХБП, ИБС и ХСН.

Литература

1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии: Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 5–26.
2. Чазова И.Е., Ратова Л. Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: Руководство по артериальной гипертонии / Под ред. Е. И. Чазова, И. Е. Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005. С. 784.
3. Остроумова О.Д., Максимов М. Л. Выбор комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков в лечении артериальной гипертензии в новой редакции российских рекомендаций: фокус на лечение пожилых пациентов // Фарматека. 2011. № 8. С. 42–49.
4. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев В. С. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению: Серия «Библиотека врача-специалиста». М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 864 с.
5. Карпов Ю. А. Лечение больных сердечно-сосудистыми заболеваниями: роль блокады ренин-ангиотензиновой системы с помощью сартанов // РМЖ. 2009. № 23. С. 1548–1554.
6. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. и др. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек // Тер. архив. 2004. № 6. С. 39–47.
7. Медведев И.Н., Кумова Т.А., Гамолина О. В. Рольренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии артериальной гипертонии // Российский кардиологический журнал. 2009. № 4. С. 82–84.
8. Jacoby D.S., Rader D. J. Renin-angiotensin system and atherothrombotic disease: from genes to treatment // Arch. Intern. Med. 2003. Vol. 163(10). P. 1155–1164.
9. Остроумова О.Д., Максимов М. Л. Место ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в лечении артериальной гипертонии у различных групп пациентов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010. № 9 (7). С. 90–96.
10. ESH-ESC Guidelines Committee. 2013 guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. 2013. Vol. 31. P. 1281–1357.
11. Клиническая фармакология / Под ред. В. Г. Кукеса. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 1056 с.
12. Чазов Е.И., Чазова И. Е. Руководство по артериальной гипертонии. М., 2005. 734 с.
13. Арутюнов Г.П., Чернявская Т. К. Проблемы нефропротекции у пациентов с артериальной гипертонией. Значение показателя микроальбуминурии для врача общей практики // Качество жизни. Медицина. 2005. № 3. С. 22–27.
14. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практикующих врачей / Под общ. ред. Е. И. Чазова, Ю. Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2005. 972 с. (Рациональная фармакотерапия: Сер. рук. для практикующих врачей; Т. 6).
15. Таяновская Ю.В., Лелюк В.Г., Кутузова А.Б. и др. Методология и прикладное значение исследования функции эндотелия в общеклинической практике и клинике радиационной медицины // Эхография. 2001. Т. 2, № 4. С. 384–396.
16. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф. Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 2001. № 5. С. 100–104.
17. Метелица В. И. Клиническая фармакология сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: Миа, 2005. 926 с.
18. Клиническая фармакология: национальное руководство (Серия «Национальные руководства»). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 976 с.
19. Stella A., Zanchetti A. Control of renal renin release // Kidney Int. 1987. Vol. 31 (Suppl. 20). P. 89–94.
20. Диагностика и лечение в кардиологии: учебн. пособие для студ. медвузов / Под ред. Майкла Х. Кроуфорда; пер. с англ. яз.; под общ. ред. акад. РАМН Р. Г. Оганова. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 800 с.
21. Алмазов В.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте // Кардиология. 2001. № 5. С. 26–29.
22. Griendling K.K. et al. Angiotensin II signaling in vascular smooth muscle // New concepts — Hypertension. 1997. Vol. 29. P. 366–373.
23. Карпов Ю. А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в моно- и комбинированной терапии артериальной гипертонии // РМЖ. 2009. № 18. С. 1122–1127.
24. Taddei S., Virdis A., Chiadoni L., Salvetti A. The role of endothelium in human hypertension // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1998. № 7. Р. 20–39.
25. Ратманова А. Ингибиторы РААС в нефропротекции. Целесообразна ли комбинация ингибиторов АПФ и БРА? // Med. Review. 2008. № 3 (03). С. 74–80.
26. Freedman J.E., Loscalzo J. Nitric oxide and its relationship to thrombotic disorders // J. Thromb. Haemost. 2003. Vol. 1(6). Р. 1183–1188.
27. Шишкин А.Н., Лындина М. Л. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия // Артериальная гипертензия. 2008. Т. 14. № 4. С. 315–319.
28. Преображенский Д.В., Маревич А.В., Романова Е.И. и др. Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение (часть вторая) // Российский кардиологический журнал. 2000. № 4. С. 78–85.
29. С. А. Бойцов, А. М. Уринский, Р. Л. Кузнецов, Ю. М. Поздняков Структура факторов риска, поражений органов-мишеней и метаболических изменений у больных артериальной гипертензией в различных возрастных группах — Кардиология. — 2009. — № 4. — С. 19–24.
30. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Тарасов А.В. и др. Оценка органопротективных эффектов современных антигипертензивных препаратов // Вестник РГМУ. 2006. № 4 (51). С. 22–27.
31. Преображенский Д.В., Савченко М.В., Кектев В.Г., Сидоренко Б. А. Фозиноприл — первый представитель нового поколения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 2000. № 5. C. 75–81.
32. Краснова Е. А. Фозиноприл в лечении артериальной гипертензии // РМЖ. 2006. № 4.
33. Отрохова Е. В. Фозиноприл в лечении и профилактике хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертензией: проблема оптимального выбора ингибитора ангиотензинпревращающего фермента // Фарматека. 2006. № 20. С. 28–32.
34. Агеев Ф.Т., Мареев В. Ю. Моноприл (фозиноприл) в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. 2000. Т. 8. С. 11–16.
35. Geluk C.A., Asselbergs F.W., Hillege H.L. et at. Impact of statins in microalbuminuric subjects with the metabolic syndrome: a substudy of the PREVEND Intervention Trial // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26(13). P. 1314–1320.
36. Huang K., Dai G. The effect and mechanism of forsinopril on ventricular hypertrophy of SHR and left ventricular pressure overloading rat // J. Huazriong. Univ. Sci Technolog. Med. Sci. 2002. Vol. 22. P. 17–20.
37. Hui K.K., Duchin K.L., Kripalani K. et al. Pharmacokinetics of fosinopril in patients with various degrees of renal function // Clin. Pharmacol. Ther. 1991. Vol. 49. P. 457–467.
38. Ford N.F. et al. Single-dose and steady-state pharmacokinetics of fosinopril and fosinoprilat in patients with hepatic impairment // J. Clin. Pharmacol. 1995. Vol.35. P. 145–150.
39. Deedwania P. C. Clinical profile of fosinopril, a novel phosphinic acid ACE inhibitor, for the treatment of heart failure // Heart Failure. 1995. Vol. 11. P. 3.
40. Levinson B., Graney W.F., DeVault A.R. et al. Age is not reason for dose adjustment for fosinopril in hypertension. [abstract 1029] // Am. J. Hypertens. 1989. Vol. 2 (pt2). 8A.
41. Tatti P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcome results of the fosinipril vs amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care. 1998. Vol. 21. P. 597–603.
42. Стуров Н. В. Место ингибитора АПФ фозиноприла в лечении артериальной гипертонии // Трудный пациент. 2007. № 2.
43. Vetter W. Treatment of senile hypertension: the Fosinopril in Old Patients Study (FOPS) // AJH. 1997. Vol. 10. S. 255–261.
44. Berdah J., Guest M., Salvador M. Study of the efficacy and safety of fosinopril in general practice in 19,435 hypertensive patients (FLIGHT Study) // Ann. Cardiol. Angiol. 1998. Vol. 47(3). P. 169–175.
45. Карпов Ю. А. Фозиноприл при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ): российская программа оценки практической достижимости целевых уровней артериального давления // РМЖ. 2001. Т. 9. № 10. С. 406–410.
46. Чазова И. Е. Первые результаты исследования ФАГОТ // Consihum Medicum. 2002. Т. 4. № 11. С. 596–598.
47. Tasic I.S., Mijalkovic D., Djordjevic D. et al. Effect of fosinopril on progression of the asymptomatic carotid atherosclerosis and left ventricular hypertrophy in hypertensive patients // Srp. Arh. Celok. Lek. 2006. Vol. 134(3–4). P. 106–113.
48. Zanchetti A., Crepaldi G., Bond M.G. et al. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS- a randomized double-blind trial // Stroke. 2004. Vol. 35(12). P. 2807–2812.
49. Chang N.C., Shih C.M., Bi W.F. et al. Fosinopril improves left ventricular diastolic function in young mildly hypertensive patients without hypertrophy // Cardiovasc. Drugs Ther. 2002. Vol. 16(2). P. 141–147.
50. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В., Хамхоева М. С. Хроническая сердечная недостаточность и поражение почек: перспективы лечения // Consilium Medicum. 2008. № 09.
51. Sica D.A., Cutler R.E., Parmer R.J. et al. Comparison of the steady-state pharmacokinetics of fosinopril, lisinopril and enalapril in patients with chronic hepatic and renal insufficiency // Clin. Pharmacokinet. 1991. Vol. 20. P. 420–427.
52. Vetter W. Treatment of senile hypertension. The Fosinopril in Old Patiets Study (FOPS) // Am. J. Hypertens. 1997. Vol. 10. S. 255–261.
53. Карпов Ю.А., Мареев В.Ю., Чазова И. Е. Российские программы оценки эффективности лечения фозиноприлом больных с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью. Проект Три Ф (ФЛАГ, ФАСОН, ФАГОТ) // Сердечная недостаточность. 2003. № 4 (5). С. 2–6.