Гиперпролактинемия при первичном гипотиреозе — Ваше здоровье

Впервые взаимосвязь лактореи и гипотиреоза отметил W.Jackson (1956), который представил случай развития стойкой лактореи у больной после тиреоидэктомии. Автор высказал предположение, что удаление щитовидной железы стимулирует секрецию «лактот-ропного» гормона. J.Van Wyk и M.Grambach (1960) описали необыч­ный симптомокомплекс у 3 девочек с декомпенсированным первич­ным гипотиреозом (ПГ), у которых были выявлены макромастия, лакторея, преждевременная менархе и меноррагии. Проведенная за­местительная терапия тиреоидными препаратами привела к регрес­су признаков преждевременного развития и прекращению лактореи.

Сочетание первичного гипотиреоза с лактореей-аменореей из­вестно в литературе под названием синдрома Ван Вика—Росса—Ге-неса (1960).

M.Ahmed et al. (1989) показали, что существует два типа гипофи-зарной гиперплазии — изолированная гиперплазия тиреотрофов и гиперплазия тиреотрофов совместно с лактотрофами. Эти данные указывают на возможность существования двух механизмов ответа гипофиза на ПГ — изолированным повышением секреции ТТГ и со-четанным повышением концентрации ТТГ и ПРЛ.

Классическое объяснение патогенеза гиперпролактинемии при первичном гипотиреозе впервые дали L.Jacobs et al. (1971). Они вы­явили сниженный уровень тиреоидных гормонов при ПГ, который по принципу обратной связи приводит к гиперпродукции тиреоли-берина, повышающего секрецию не только ТТГ, но и ПРЛ.

Описаны случаи галактореи-аменореи и гипотиреоза с повыше­нием титра антител против тиреоглобулина, что заставляет предпо­лагать аутоиммунный генез заболевания (Edwards С. et al., 1971).

В литературе нет единого мнения о частоте развития гиперпро­лактинемии при первичном гипотиреозе. По данным P.Contreras et al. (1981), гиперпролактинемия выявлена у 88% больных со спонтанным и у 33% — с послеоперационным гипотиреозом. S.Franks et al. (1975) считают, что постоянное или транзиторное повышение уровня ПРЛ в крови встречается приблизительно у 57% больных ПГ. Однако K.Katevuo et al. (1985) приводят данные, что гиперпролактинемия у пациентов с ПГ встречается не более чем в 25% случаев, по утвер­ждению Т.В.Овсянниковой и соавт. (1990), — в 10% случаев. По дан­ным C.G.Semple et al. (1983), L.H.Fish (1988), M.Daniel et al. (1990), гиперпролактинемия может развиваться на фоне легких и даже суб­клинических форм гипотиреоза.

Данные о частоте развития лактореи при первичном гипотиреозе разноречивы. По мнению A.Boyd et al. (1979), лакторея как симптом ПГ встречается относительно редко, примерно в 5% случаев, а Н.Bonnet et al. (1979) считают лакторею частым, но редко выявляе­мым симптомом ПГ. В.Н.Прилепская и соавт. (1990) выявили лакто­рею у 64,3% больных со вторичной аменореей и бесплодием при первичном гипотиреозе.

Механизм повышения ПРЛ в крови на фоне дефицита тиреоид-ных гормонов В.В.Потин и соавт. (1989), В.А.Олейник и соавт. (1996) объясняют повышенной чувствительностью периферических тканей даже к незначительной гиперпролактинемии. В этих условиях, по мнению авторов, происходит нарушение обмена биогенных ами­нов в гипоталамусе, что приводит к снижению уровня ГнРГ, т.е. к на­рушению цикличности выделения гонадотропинов, с последующим нарушением менструальной (вплоть до аменореи) и репродуктивной функций — к бесплодию.

Клиническая картина синдрома лактореи-аменореи при ПГ ха­рактеризуется симптомами гипотиреоза и гиперпролактинемии, вы­раженность которых зависит от степени тиреоидной недостаточнос­ти, длительности и уровня повышения ПРЛ. При данном синдроме резко снижается содержание гормонов щитовидной железы (тирок­син ниже 60 нмоль/л, трийодтиронин ниже 12 нмоль/л при повыше­нии уровня ПРЛ более 610 мМЕ/мл), и вследствие недостаточности тиреоидных гормонов наблюдается гипотиреоидный статус (Зябли-цев СВ., Яковлева Э.Б., 1996).

Гиперпролактинемия — Википедия

Гиперпролактинемия — состояние, при котором повышен уровень гормона пролактина в крови.

Причины, приводящие к повышению уровня пролактина, подразделяют на физиологические, патологические и фармакологические^[1].

• Физиологическая гиперпролактинемия не связана с заболеваниями. Концентрация пролактина может увеличиваться во время глубокого сна, сильной физической нагрузки, кормления грудью, при беременности, половом акте, стрессе и др.
• Патологическую гиперпролактинемию классифицируют на органическую и функциональную.
• К фармакологическим средствам, вызывающим гиперпролактинемию, относятся нейролептики, противорвотные, антигистаминные препараты, эстрогены и некоторые другие лекарства.

Гиперпролактинемия может возникать также вследствие каких-либо операций на грудной клетке, частых выскабливаний матки, абортов.

Кроме того, выделяют идиопатическую форму гиперпролактинемии, при которой повышается функция гипофизарных клеток, а количество их почти не изменяется. Причины идиопатической гиперпролактинемии пока неизвестны.

Физиологические[править | править код]

Основной источник: ^[1]

У человека секреция пролактина имеет пульсирующий характер: выявлены отчётливые изменения секреции этого гормона в течение дня, которые не контролируются циркадным ритмом. Постоянное повышение концентрации пролактина отмечается во время сна, независимо от того, происходит ли это днём или ночью. Концентрация в крови возрастает через 60—90 минут после засыпания и не связана с той или иной стадией сна. После пробуждения концентрации пролактина резко уменьшаются, достигают наименьших значений в поздние утренние часы и имеют тенденцию увеличиваться после полудня. Колебания пролактина в течение дня в нестрессовых состояниях чаще всего находятся в пределах нормального диапазона.

При беременности повышенная секреция пролактина в гипофизе выявляется на 5—7-й неделе эмбрионального развития. С 20-й недели беременности содержание пролактина прогрессивно увеличивается. После родов концентрация пролактина в крови снижается и к 4—6-й неделе достигает нормальных значений. В период беременности и

у кормящей матери отмечается повышение концентрации пролактина до 200—320 нг/мл.

Хотя пролактин часто называют стрессовым гормоном, непосредственное воздействие психологического или нервно-психического стресса на уровень этого гормона не доказано. Концентрация пролактина увеличивается во время стресса, если он сопровождается такими состояниями, как гипотония, обморок, которые предположительно и ответственны за повышение секреции пролактина в этих случаях.

Уровень пролактина повышается также во время физической нагрузки, полового акта (у женщин), во второй фазе менструального цикла, во время кормления грудью (акта сосания), раздражения соска молочной железы, после приёма белковой пищи, при медицинских манипуляциях и хирургических вмешательствах, гипогликемии, у новорождённых в первую неделю жизни. У женщин до менопаузы концентрация пролактина в крови выше, чем у мужчин или у женщин после менопаузы.

Патологические[править | править код]

Основной источник: ^[1]

Заболевания гипоталамуса	Опухоли (краниофарингиома, герминома, гамартома, глиома, опухоль III желудочка мозга, метастазы) Инфильтративные заболевания (гистиоцитоз X, саркоидоз, туберкулёз) Псевдоопухоль мозга Артериовенозные пороки Облучение гипоталамической области Повреждение ножки гипофиза (синдром перерезки ножки гипофиза)
Заболевания гипофиза	Пролактинома Смешанная аденома (СТГ-, пролактин-секретирующая) Аденомы гипофиза (СТГ-, или АКТГ-, или ТТГ-, или гонадотропин-секретирующая, клинически гормонально-неактивная аденома) Синдром «пустого» турецкого седла Краниофарингиома Интраселлярная киста Киста кармана Ратке Интраселлярная герминома Интраселлярная менингиома
Другие заболевания	Первичный гипотиреоз Синдром поликистозных яичников Хронический простатит Хроническая почечная недостаточность Системная красная волчанка Цирроз печени Недостаточность коры надпочечников Врождённая дисфункция коры надпочечников Опухоли, продуцирующие эстрогены Повреждения грудной клетки: herpes zoster и пр. Эктопированная секреция гормонов (апудомами, лимфоцитами, эндометрием) Идиопатическая гиперпролактинемия

Пролактин-секретирующие аденомы гипофиза называются пролактиномами. Пролактиномы являются наиболее распространёнными опухолями гипофиза. В зависимости от размера выделяют микропролактиномы (<10 мм в диаметре) и макропролактиномы (>10 мм в диаметре). Как правило, пролактиномы представляют собой доброкачественные образования. В подавляющем большинстве случаев они не увеличиваются в размерах даже при отсутствии патогенетического лечения

[2].

Обычно уровни пролактина при этом заболевании чрезвычайно высоки и могут достигать более чем >200 нг/мл, 4000 , в среднем — в пределах от 40 до 250 нг/мл (800—5000 мЕд/л). Микроаденомы часто (в 25%) встречаются в популяции, хотя и не всегда вызывают повышение пролактина. Распространённость макропролактинемии в популяции составляет, по данным различных авторов, от 0,1% до 30%^[1].

Если опухоль (или другое объёмное образование) не является пролактинсекретирующей, в некоторых случаях она может приводить к вторичной гиперпролактинемии вследствие снижения продукции дофамина в гипоталамусе либо сдавления ножки гипофиза и нарушения транспорта дофамина, так как дофамин регулирует секрецию пролактина гипофизом

[3].

Фармакологические средства, приводящие к гиперпролактинемии[править | править код]

Основной источник: ^[1][4]

Фармакологическая группа	Препараты
Ингибиторы рецепторов дофамина	Нейролептики из групп фенотиазина (терален, тизерцин, неулептил, мажептил, сонапакс, аминазин, трифтазин), бутирофенона (бенперидол, дроперидол, галоперидол), тиоксантена (хлорпротиксен, флюанксол, клопиксол), бензамидов (сульпирид, амисульприд), дифенил бутилпиперидина (пимозид) Противорвотные средства (домперидон, метоклопрамид)
Исчерпывающие запасы дофамина	Резерпин
Ингибиторы синтеза дофамина	Метилдопа, карбидопа, леводопа, бенсеразид
Тормозящие метаболизм дофамина и его секрецию в срединном возвышении	Опиаты (морфин, героин), кокаин
Антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов	Циметидин, ранитидин, фамотидин
Трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминооксидазы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина	Амитриптилин, анафранил, доксепин, имипрамин, моклобемид, флуоксетин, пароксетин
Эстрогены	Гормональные контрацептивы
Стимуляторы серотонинергической системы	Амфетамины, галлюциногены
Антагонисты кальция	Верапамил

Поскольку нейротрансмиттер дофамин ингибирует (снижает) секрецию пролактина, все лекарственные средства, уменьшающие центральную дофаминовую нейропередачу, блокируя дофаминовые рецепторы (например, нейролептики), или исчерпывая центральные катехоламиновые запасы (например, резерпин), или влияя на остановку синтеза дофамина (например, метилдопа, ингибиторы декарбоксилазы), вызывают гиперпролактинемию^[1].

Приём нейролептиков (антипсихотиков) является наиболее частой причиной фармакологической гиперпролактинемии^[5]. Любые антипсихотики могут вызывать гиперпролактинемию^[6], но чаще всего её вызывают типичные антипсихотики (антипсихотики первого поколения — аминазин, трифтазин, галоперидол, клопиксол и др.), а также относящиеся к группе атипичных антипсихотиков амисульприд, рисперидон^[5][7], палиперидон и зотепин^[8]. При терапии рисперидоном, амисульпридом и сульпиридом могут наблюдаться показатели пролактина, в десятки раз превышающие нормативные^[9]. Фенотиазины приводят к повышению пролактина у мужчин в среднем в 3,2 раза, у женщин — в 3,8 раза по сравнению с исходным уровнем, а при терапии тиоридазином (сонапаксом) наблюдается изменение уровня пролактина вплоть до 5-кратного повышения^[10].

Эстрогены усиливают как синтез, так и секрецию пролактина, причём в зависимости от дозы. Воздействие эстрогенов на уровень пролактина обусловлено как прямым стимулирующим действием на лактотрофы (клетки, синтезирующие и секретирующие этот гормон), так и способностью эстрогенов снижать уровень дофамина и благодаря этому опосредованно воздействовать на секрецию пролактина^[1].

Н2-антагонисты, например циметидин, стимулируют секрецию пролактина только тогда, когда назначаются в больших парентеральных дозировках, что, вероятно, отражает недостаточную способность этих препаратов проникать через гематоэнцефалический барьер. Механизм воздействия этих препаратов на секрецию пролактина тоже может быть опосредован их влиянием на уровень дофамина в гипоталамусе^[1].

Клинические проявления гиперпролактинемии широко варьируются от случая к случаю. Возможно как отсутствие клинических нарушений, когда гиперпролактинемия выявляется случайно, так и наличие тех или иных симптомов, включающих в себя репродуктивные, сексуальные, метаболические и эмоционально-личностные нарушения, а при макропролактиноме — признаки наличия объёмного процесса в гипоталамо-гипофизарной области^[1].

Репродуктивные и сексуальные нарушения у женщин. Классический вариант клинической картины гиперпролактинемии представляет собой сочетание аменореи с галактореей и бесплодием у молодых женщин, хотя аменорея может возникать и без галактореи, как и галакторея — без аменореи^[11].

У женщин с гиперпролактинемией наблюдаются нарушения менструального цикла, которые могут проявляться аменореей (отсутствие менструации 6 мес. и более), олигоменореей (скудные менструации 1 раз в 2—3 мес.), опсоменореей (запаздывающие менструации с удлиненным интервалом 5—8 нед.), ановуляторными циклами (менструальные циклы без овуляции и образования жёлтого тела), менометроррагией (обильными менструациями), укорочением лютеиновой фазы и бесплодием^[12]. По некоторым данным, гиперпролактинемия служит причиной 1/3 случаев женского бесплодия. Гиперпролактинемия выявляется у 15—20% женщин с вторичной аменореей или олигоменореей; приблизительно у 30% из них отмечаются галакторея или бесплодие, у 70% — сочетание галактореи и бесплодия. У некоторых женщин с гиперпролактинемией менструальный цикл не нарушен^[11].

У 30—80% женщин с гиперпролактинемией выявляется галакторея^[11]. Её степень варьирует от обильной, спонтанной до единичных капель при сильном надавливании^[13]. Цвет отделяемого — белый, желтоватый, опалесцирующий; возможно и наличие серозного отделяемого^[14].

Другие клинические симптомы гиперпролактинемии у женщин могут включать в себя снижение либидо, утрату смазки влагалища, диспареунию^[11], отсутствие оргазма, фригидность^[2], атрофические изменения уретры и слизистой влагалища^[15], вирилизацию^[16], гирсутизм и акне^[1], себорею волосистой части головы, поредение волос, гиперсаливацию^[13]. Возможны и такие последствия гиперпролактинемии, как развитие гипоплазии матки, изменения молочных желез, фиброзно-кистозная мастопатия^[17], злокачественная опухоль молочной железы^[18], онкологические заболевания яичников^[19]. У беременных женщин нейролептическая гиперпролактинемия обусловливает повышенный риск потери беременности как на ранних, так и на поздних сроках и замедление внутриутробного роста плода^[20].

Иллюстрация, демонстрирующая нормальную осанку и осанку при остеопорозе

Во многих случаях имеет место не постоянное, а так называемое латентное, скрытое повышение уровня пролактина, которое происходит обычно в ночное время или кратковременно, в связи с чем не обнаруживается при стандартном гормональном обследовании. Такие нерегулярные всплески секреции гормона зачастую вызывают в молочных железах нагрубание, отёк (мастодинию), болезненность (масталгию)^[21].

Репродуктивные и сексуальные нарушения у мужчин. Снижение или отсутствие либидо и потенции (50—85%), уменьшение вторичных половых признаков (2—21%), бесплодие вследствие (3—15%), гинекомастия — (6—23%), галакторея (0,5—8%)^[1]. Снижается количество и подвижность сперматозоидов, возникают их патологические формы^[14]. Возможна также или болезненная эякуляция^[5]. По данным гистологических исследований, гиперпролактинемия у мужчин приводит к нарушению ультраструктуры стенок семенных канальцев и клеток Лейдига^[14]. Репродуктивные и сексуальные проявления гиперпролактинемии у мужчин встречаются в целом реже, чем у женщин^[1].

Частота гиперпролактинемии у мужчин с эректильной дисфункцией (импотенцией) составляет до 20%, при бесплодии — до 30%^[22].

Метаболические нарушения. Гиперпролактинемия нередко приводит к повышению массы тела и повышению аппетита^[19]. Характерны изменения в липидном обмене: гиперхолестеринемия, повышение концентрации липопротеинов низкой и очень низкой плотности с одновременным снижением концентрации липопротеинов высокой плотности. В результате этих изменений увеличивается риск ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии^[17]. У около 40—60% пациентов с гиперпролактинемией встречается различной степени ожирение, что нередко сопровождается инсулинорезистентностью. К инсулинорезистентности приводит и прямое стимулирующее действие пролактина на β-клетки поджелудочной железы^[1]. По некоторым данным, повышен риск сахарного диабета II типа^[15], хотя эти данные подтверждаются не всегда^[14].

Длительная гиперпролактинемия приводит к снижению минеральной плотности костной ткани с развитием и остеопороза. Ежегодные потери минеральной плотности костной ткани могут составлять до 3,8% (у здорового человека они составляют 0,3—0,5 % в год)^[17]. Наиболее характерные проявления остеопороза — частые переломы (переломы шейки бедра, костей предплечья и др.)^[15]. Как правило, у женщин с гиперпролактинемией выраженность потери костной массы прямо пропорциональна длительности аменореи. При сохранном менструальном цикле и нормальных концентрациях эстрогенов плотность костной ткани у женщин с гиперпролактинемией не изменена^[14].

Аутоиммунные заболевания. У женщин при нейролептической гиперпролактинемии отмечался повышенный риск развития аутоиммунных болезней, включая ^[20].

Психоэмоциональные нарушения. Эмоционально-личностные расстройства (склонность к депрессии, нарушения сна) наблюдаются у около 20—30% пациентов, жалобы неспецифического характера (повышенная утомляемость, слабость, снижение памяти, тянущие боли в области сердца без четкой локализации и иррадиации) — у 15—25% больных^[1]. Могут возникать раздражительность^[23], эмоциональная лабильность^[17], различные аффективные расстройства, тревожные и тревожно-фобические, соматоформные нарушения, патохарактерологические нарушения (включая нарушения влечений), развиваться сужение интересов, замедление ассоциативных процессов, нарушения концентрации внимания^[14]. Возможны и такие проявления, как , психосоциальная дезадаптация^[17], в некоторых случаях — развитие психоза^[5] или ухудшение его течения; возможно развитие резистентности к психотропным препаратам (нейролептикам и антидепрессантам)^[24].

При идиопатической гиперпролактинемии преобладают вегетативные расстройства, головная боль, головокружение, снижение остроты зрения, сужение полей зрения на белые и цветные метки^[21].

Гиперпролактинемия у детей и подростков. Пациентки с гиперпролактинемией, возникшей в детском или подростковом возрасте, имеют высокий риск патологии репродуктивной функции, в том числе развития бесплодия. К типичным признакам нарушения полового созревания у девочек, обусловленным гиперпролактинемией, относятся опсоменорея, иногда чередующаяся с , а также вторичная аменорея. Реже возникают галакторея, первичная аменорея, задержка полового развития, изолированное телархе. Эти признаки могут сочетаться с головной болью, ожирением, нарушением роста (чаще с высокорослостью), а также признаками (полосы растяжения, гиперпигментация и локтей и шеи, акроцианоз и др.)^[2].

У мальчиков при гиперпролактинемии в редких случаях может, как и у взрослых мужчин, встречаться гинекомастия и галакторея^[1].

В период полового созревания у подростков при гиперпролактинемии снижается плотность костной ткани (вследствие уменьшения уровня эстрогенов при аменорее), что приводит к нарушениям формирования . При нормализации менструального цикла плотность костной ткани улучшается, но так и не возвращается к норме. Чем дольше существует аменорея, тем больше вероятность безвозвратной потери пика костной массы^[16].

Клинические признаки при наличии опухоли гипофиза[править | править код]

Распространение опухоли гипофиза на соседние структуры приводит к возникновению тяжёлой симптоматики. Крупные аденомы, сдавливая окружающие ткани гипофиза либо гипоталамо-гипофизарной области, могут вызывать развитие гипопитуитаризма^[3]. Поражение/разрушение передней доли гипофиза может приводить к снижению остроты зрения, параличу и другим неврологическим симптомам, а также острой гипофизарной недостаточности. Компрессия хиазмы зрительных нервов — к ограничению полей зрения, а длительная компрессия — к необратимым зрительным нарушениям. Распространение опухоли в третий желудочек мозга — к повышению внутричерепного давления и отёку зрительного нерва, гидроцефалии. Изъязвление дна турецкого седла — к распространению опухоли в сфеноидальный синус и (ликворее — истечению спинномозговой жидкости). (параселлярное) распространение — к распространению опухоли в кавернозный синус и параличу III, IV, VI пар черепных нервов. Частым проявлением гиперпролактинемии опухолевого генеза также является головная боль, механизм возникновения которой пока не вполне ясен^[1]. В случае возникновения у пациента головных болей они носят, как правило, постоянный характер^[14].

Первым клиническим проявлением опухоли иногда бывает апоплексия гипофиза (острый геморрагический инфаркт), сопровождающаяся внезапной головной болью, тошнотой, рвотой, офтальмоплегией, нарушением зрения, острой гипофизарной недостаточностью, помрачением сознания. Из-за проникновения крови в ликвор наблюдаются менингеальные стигмы. При развитии апоплексии необходима консультация нейрохирурга для решения вопроса о необходимости срочного оперативного вмешательства^[14].

уровни пролактина в сыворотке крови у взрослых составляют в среднем 12 нг/мл (240 мЕд/л) у женщин и 7 нг/мл (140 мЕд/л) у мужчин. Большинство лабораторий верхний уровень в норме обозначают в пределах 20—27 нг/мл (400—540 мЕд/л)^[1].

Чтобы правильно установить наличие гиперпролактинемии, следует провести несколько определений пролактина в сыворотке крови. Проводится трёхкратный забор крови утром в различные дни, либо же три образца могут быть получены через постоянный катетер с 20-минутными интервалами^[1]. Забор крови рекомендуется проводить в 9—11 ч утра, поскольку в более ранние часы может сохраняться обусловленный сном повышенный уровень гормона. У менструирующих женщин определение пролактина показано проводить в первую фазу менструального цикла^[17].

Гиперпролактинемия диагностируется при наличии увеличенных концентраций пролактина в сыворотке крови в нескольких образцах (>20 нг/мл; 400 мЕд/л у мужчин и > 27 нг/мл; 550 мЕд/л у женщин)^[1]. Однако в этом вопросе нет единого мнения: по другим данным, у менструирующих женщин нормальные значения составляют 130—540 мЕд/л (или до 25 нг/мл), у женщин в менопаузе 107—290 мЕд/л, нормальные величины у мужчин — 80—265 мЕд/л (или до 20 нг/мл)^[17].

Исходный уровень пролактина в сыворотке крови в какой-то степени может помочь врачу судить о причине гиперпролактинемии:^[1]

• При уровне пролактина, превышающем 200 нг/мл (4000 мЕд/л), в гипофизе чаще всего имеется макроаденома^[1] (хотя сходные уровни пролактина могут наблюдаться и по другим причинам^[1]: например, при приёме таких препаратов, как метоклопрамид, нейролептики группы фенотиазина и рисперидон^[16]).
• При уровне пролактина менее 200 нг/мл (4000 мЕд/л) наиболее вероятные диагнозы — идиопатическая гиперпролактинемия или микроаденома гипофиза. При такой, например, патологии гипоталамуса, как краниофарингиома, уровень ПРЛ в сыворотке составляет обычно 28—85 нг/мл (550—1700 мЕд/л). Подобная же степень умеренной гиперпролактинемии наблюдается при гипотиреозе или в тех случаях, когда повышение уровня пролактина обусловлено приёмом лекарственных средств^[1].

Тем не менее нет строгой зависимости между объёмом опухоли и выработкой гормона, и в ряде ситуаций может наблюдаться расхождение между размерами аденомы и уровнем пролактина^[3].

Для уточнения диагноза могут также в различных случаях проводиться следующие обследования:^[1]

• Лабораторные. Исследования в крови уровня свободного тироксина, ТТГ, эстрадиола, тестостерона и гонадотропинов, при подозрении на заболевания почек, печени — клинические анализы крови, мочи, биохимическое исследование крови. Также могут проводиться фармакодинамические пробы: проба с тиролиберином, проба с метоклопрамидом, определение пролактина^[1].
• Рентгенологические. Рентгенография черепа, магнитно-резонансная томография или компьютерная томография гипоталамо-гипофизарной области^[1].
• Исследование глазного дна и полей зрения^[1].
• Гинекологическое обследование. УЗИ яичников и матки у женщин, УЗИ предстательной железы у мужчин^[1].
• Уточнение состояния костной системы для диагностики остеопороза (необходимо при длительной хронической гиперпролактинемии)^[1].

Если пациент принимает лекарственные препараты, способные вызвать гиперпролактинемию, следует определить, действительно ли повышение уровня пролактина связано с приёмом данных средств, для чего нужно отменить их минимум на 72 часа (в случаях, когда это безопасно для пациента). Необходимо тщательно оценить возможные риски со специалистом, назначившим данные препараты^[3].

Для подтверждения диагноза пролактиномы может использоваться лечение агонистами дофамина при динамическом контроле уровня пролактина и размеров аденомы. Нормализация уровня пролактина и значительное уменьшение размеров аденомы (на 75% и более) подтверждают диагноз пролактиномы. Нормализация уровня пролактина и отсутствие динамики либо минимальное уменьшение опухоли свидетельствуют о том, что аденома, по-видимому, не является пролактинсекретирующей. Отсутствие снижения уровня пролактина и уменьшения размеров объёмного образования указывают на наличие пролактиномы, к терапии^[3].

Направлено на восстановление нормальной концентрации биологически активного пролактина, восстановление овуляторных менструальных циклов, фертильности у женщин и мужчин и нарушенных половых функций у мужчин, а при наличии пролактиномы — также на уменьшение массы опухоли^[1].

При гиперпролактинемии, обусловленной физиологическими причинами, лечение не проводится. При лекарственной гиперпролактинемии после отмены препаратов, вызвавших повышение пролактина, для снижения его уровня обычно достаточно трёх дней^[25].

При всех формах патологической гиперпролактинемии основной метод лечения — медикаментозный, у пациентов с пролактиномой также применяются хирургический, лучевой и комбинированный методы. Препараты, снижающие уровень пролактина, начинают действовать быстро, и именно их предпочитают использовать в качестве начального средства лечения^[1].

Медикаментозная терапия[править | править код]

Для медикаментозного лечения используются агонисты дофамина (дофаминомиметики). Выделяют две группы этих препаратов: производные алкалоидов спорыньи (эрголиновые) и препараты, не относящиеся к производным алкалоидов спорыньи (неэрголиновые). К первым относятся, в частности, бромокриптин и каберголин (достинекс, кабазер, берголак), к неэрголиновым — хинаголид (норпролак)^[1].

«Золотым стандартом» среди дофаминомиметиков, с которым сравнивается действие новых лекарственных средств, является бромокриптин^[2]. Недостаток терапии бромокриптином — выраженность побочных действий, таких как, в частности, диспепсия, ортостатическая гипотония^[17], синкопальные состояния, тошнота и рвота, запоры, симптоматика рефлюкс-эзофагита, головные боли, бессонница^[14]. В связи с выраженностью побочных эффектов около 12% пациентов отказываются от лечения этим средством^[17]. Кроме того, у 5—17% пациентов наблюдается резистентность к бромокриптину^[14].

Каберголин и хинаголид отличаются от бромокриптина пролонгированным действием (7—14 дней и 24 часа, соответственно) и лучшей переносимостью^[17]. Они более избирательно, чем бромокриптин, взаимодействуют с D₂-рецепторами^[14]. Каберголин является высокоселективным (избирательно действует на D₂-рецепторы лактотрофов гипофиза) и мощным ингибитором секреции пролактина. Эффективен у 90 % пациенток, резистентных к лечению бромокриптином, и у 70 % — резистентных к лечению хинаголидом^[26]. Побочные эффекты каберголина и хинаголида частично сходны с побочными эффектами бромокриптина, но, как правило, выражены мягче^[14].

Терапия агонистами дофамина у больных с пролактиномой приводит не только к нормализации уровня пролактина, но и к уменьшению размеров опухоли. Лечение зачастую продолжают длительно, даже в течение всей жизни, поддерживающими минимальными дозами препарата. Поскольку от 5 до 10% опухолей спонтанно, каждые 2—3 года следует уменьшать дозировку или прекращать медикаментозное лечение на срок 1—3 месяца, чтобы оценить необходимость продолжения терапии^[1].

Как у мужчин, так и у женщин может применяться дополнительное лечение гормональными препаратами^[1][25].

При гиперпролактинемии, вызванной гипотиреозом, основным лечением является терапия тиреоидными гормонами^[25]. Она может использоваться также в случаях резистентности к дофаминомиметикам^[2].

При коррекции психических проявлений гиперпролактинемии возникают сложности с использованием психофармакологических препаратов, поскольку большинство психофармакологических средств обладает пролактин-стимулирующим действием. Так, при попытках использовать нейролептики для лечения психических проявлений гиперпролактинемии наблюдалось нарастание психотической симптоматики. Психические нарушения тревожного, депрессивного и психовегетативного характера, наблюдающиеся у пациенток с гиперпролактинемией, успешно поддаются коррекции агонистами дофамина — бромокриптином, каберголином и хинаголидом, причём положительные сдвиги наблюдались даже в случаях лабораторной неэффективности агонистов дофамина, то есть у пациентов с сохраняющимся избыточным содержанием пролактина. Однако не во всех случаях улучшение психического состояния пациентов, достигаемое при помощи агонистов дофамина, является устойчивым, и поэтому встаёт вопрос о применении других лекарственных средств (например, антидепрессантов — селективных агонистов дофаминовых рецепторов, таких как бупропион, или некоторых противосудорожных препаратов)^[14].

Существует точка зрения, что при отсутствии жалоб у больных с гиперпролактинемией постоянная терапия агонистами дофамина не является обязательной. Однако, поскольку состояние хронической некорригированной гиперпролактинемии предрасполагает к развитию остеопороза, а показатели костной плотности у больных, получающих лечение агонистами дофамина, существенно выше, чем у тех, кто лечения не получает, эта точка зрения подвергается сомнению^[14].

В тех случаях, когда повышение пролактина вызвано медикаментозными, в частности психотропными, средствами, возможны различные способы коррекции гормональных нарушений. Например, если гиперпролактинемия обусловлена приёмом нейролептиков, возможны следующие варианты: снижение дозы нейролептика, либо перевод пациента на нейролептик, незначительно влияющий на уровень пролактина (кветиапин, арипипразол, клозапин), либо добавление к принимаемому нейролептику агониста дофамина^[7][8] (бромокриптин, каберголин, амантадин^[8], хинаголид и др.^[12]).

Оперативное лечение[править | править код]

Хирургическое лечение пролактиномы является, по современным представлениям, «шагом отчаяния» и применяется при отсутствии эффекта от медикаментозной терапии^[16], а также при непереносимости агонистов дофамина^[1]. Кроме того, показаниями служат апоплексия макроаденомы с неврологическими проявлениями, кистозные макроаденомы с неврологическими осложнениями (которые, как правило, не уменьшаются, несмотря на проводимую терапию)^[3]. Положительный эффект операция, по некоторым данным, оказывает в 70% случаев^[1]. Показания к хирургическому лечению всё более сужаются, поскольку количество рецидивов после операции остаётся высоким (43—45%)^[16].

У пациентов, перенёсших операцию, следует оценивать необходимость заместительной гормональной терапии, определяя содержание тестостерона (у мужчин), свободного Т4 в сыворотке крови и исследуя состояние гипоталамо-гипофизарной системы. В случае частичного удаления аденомы показано комбинированное лечение: назначение агонистов дофамина или проведение лучевой терапии^[1].

Операция может приводить к повреждению соседних структур либо к таким осложнениям, как или постоянный гипопитуитаризм^[1] (19,4%), несахарный диабет (17,8%), ликворея (3,9%), повреждение внутренней сонной артерии, слепота, менингит, прободение носовой перегородки (каждый из этих эффектов — в среднем 1—2%)^[14], свищи^[11].

Лучевая терапия[править | править код]

Проводится у пациентов с пролактиномой в исключительных случаях — в случаях неэффективности, недостаточной эффективности или непереносимости других видов терапии^[3], а также при отказе больных с пролактиномой, которым не помогли агонисты дофамина, от оперативного лечения^[14]. Положительные эффекты после облучения аденомы гипофиза развиваются постепенно, и для развития полного терапевтического эффекта проходит до 12—18 месяцев^[3]; вероятность достижения нормопролактинемии при применении этого метода невысока. По данным анализа отдалённых эффектов лучевой терапии, частота полной клинико-лабораторной ремиссии составляет даже при комбинированном лечении не более 18%, лабораторной ремиссии — 37%^[14].

Осложнениями являются гипопитуитаризм, некроз мозговой ткани^[1], увеличение риска инсультов и вторичных опухолей головного мозга^[3], несахарный диабет, нарушения зрительной функции (некроз хиазмы, атрофия зрительного нерва, парез отводящего нерва, нарушение функции глазодвигательного нерва), постлучевая энцефалопатия. Возможно, что часто имеющее место отсутствие динамики со стороны пролактина, а в ряде случаев — и нарастание концентрации пролактина в отдалённом периоде обусловлены развитием склеротических процессов в области тубероинфундибулярной системы вследствие лучевой терапии^[14].

1. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39} Г.А. Мельниченко, Е.И. Марова, Л.К. Дзеранова, В.В. Вакс. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин: Пособие для врачей. — Москва: ГУ «Эндокринологический научный центр РАМН». Институт клинической эндокринологии, 2007. — 33 с. Архивная копия от 11 сентября 2014 на Wayback Machine
2. ↑ ^{1 2 3 4 5} Попова С.С. Гиперпролактинемия: от теории к практике // Здоров’я України. — Декабрь 2009. — С. 72—75.
3. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9} Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. и др. Гиперпролактинемия. Современные подходы и старые проблемы // Вестник репродуктивного здоровья. — 2009. — № 2.
4. ↑ Trenque T, Herlem E, Auriche P, Dramé M. Serotonin reuptake inhibitors and hyperprolactinaemia: a case/non-case study in the French pharmacovigilance database // Drug Saf. — 2011 Dec 1. — Т. 34, № 12. — С. 1161—1166. — DOI:10.2165/11595660-000000000-00000. — PMID 22077504.
5. ↑ ^{1 2 3 4} Torre D, Falorni A.

ПЕРВИЧНЫЙ ГИПОТИРЕОЗ

приводит к повышению высвобождения ПРЛ, чем объясняется умеренная гиперпролактинемия при различных опухолях и образованиях гипофиза, имеющих супраселлярное распространение. Чтобы отделить такие опухоли от пролактином, некоторыми авторами используется несколько неудачный термин — «псевдопролактинома». У 40% пациентов с акромегалией и СТГ-секретирующими опухолями гипофиза, у 25% пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и у 50% больных с синдромом Нельсона имеются увеличенные уровни ПРЛ в крови. Возможным объяснением гиперсекреции ПРЛ может быть наличие смешанной аденомы гипофиза, когда кроме последней имеется гиперсекреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) или гормона роста из кортикотропных и соматотропных клеток соответственно и/или при наличии супраселлярного распространения гиперсекреция ПРЛ обусловлена компрессией ножки гипофиза, что препятствует доставке ДА к лактотрофам. Подобные механизмы могут быть предложены для гиперпролактинемии, встречающейся при опухолях гипофиза, секретирующих ТТГ и гонадотропины. Гиперпролактинемия из-за перерезки ножки гипофиза встречается и при других патологических процессах в турецком седле — краниофарингиоме, «пустом» турецком седле, метастазах, интраселлярной кисте, кисте кармана Ратке, интраселлярной менингиоме.

Феномен макропролактинемии

Распространенность феномена макропролактинемии в популяции составляет, по данным различных авторов 0,1-30%. Наиболее часто данный феномен встречается у женщин, реже у мужчин, но описаны также единичные случаи его выявления у детей и подростков.

Причиной развития данного феномена могут быть аутоиммунные нарушения — синтез антител к ПРЛ и лактотрофам. Наличие антител к ПРЛ приводит к агрегации низкомолекулярных мономеров ПРЛ с иммуноглобулином G, что приводит к образованию комплексов с молекулярной массой свыше 100 кД — так называемый «макропролактин» — комплекс, образующийся за счет связывания ПРЛ с молекулярной массой 23 кД с иммуноглобулином G. Из-за больших размеров макропролактин имеет ограничения в связывании с рецептором, а также проникновении через капиллярную стенку, чем и объясняется низкая биоактивность и соответственно стертость или отсутствие клинической картины гиперпролактинемии при высоком содержании ПРЛ в крови. Мономерный ПРЛ обладает наибольшей биологической активностью, но иммунореактивность высокомолекулярных комплексов и низкомолекулярного ПРЛ сравнимы между собой. Поэтому в случае преобладания макропролактина над мономерной формой гормона может повышаться содержание общего иммунореактивного ПРЛ в сыворотке крови, что не сопровождается повышением его биологической активности. Считается, что высокомолекулярный ПРЛ (вмПРЛ) не оказывает непосредственного повреждающего действия на функцию репродуктивной системы. До сих пор вопрос о необходимости терапии при феномене макропролактинемии остается дискуссионным. Диагностика макропролактинемии осуществляется благодаря новейшим методам. Большинство лабораторных тест-систем, используемых в клинической практике, способны определять лишь общее количество ПРЛ, не учитывая его изоформ. Наиболее специфичным методом определения различных форм гормона является гель-фильтрационная хроматография, однако этот метод дорогостоящий и длительный, что ограничивает его применение в клинической практике. Более быстрые и дешевые методы — ультрафильтрация, иммуносепарация и полиэтиленгликолевая преципитация (ПЭГ), ПЭГ может широко использоваться в клинической практике. Полиэтиленгликоль — материал, используемый в радиоиммунологических методах, способен преципитировать с комплексом иммуноглобулина G, что позволяет использовать его для определения вмПРЛ. Если в сыворотке присутствует макропролактин, то он преципитирует с 12,5% полиэтиленгликоля и таким образом снижается уровень общего ПРЛ. До и после преципитации обычными методами (например, хемилюминесцентным) определяется уровень общего ПРЛ. Расчеты проводятся следующим образом: уровень общего ПРЛ после ПЭГ в мЕд/л делится на уровень общего ПРЛ в мЕд/л до ПЭГ и умножается на 100%. Если процент извлечения ПРЛ менее 40%, то принято говорить о преобладании вмПРЛ, если более — нмПРЛ.

Повышенные уровни ПРЛ и увеличенные ответы ПРЛ на стимуляцию присутствуют у пациентов с первичным гипотиреозом в 40% случаев. Эти нарушения обычно нормализуются соответствующей заместительной терапией тиреоидными гормонами.

В течение многих лет обсуждаются вопросы патогенеза гиперпролактинемии при гипотиреозе, и большинство исследователей придерживаются мнения, что это является следствием повышения уровня тиролиберина. В результате изучения суточной секреции ПРЛ и ТТГ было установлено, что ритм секреции этих двух гормонов различен и пики повышения их уровня в крови не совпадают, поэтому

предположили, что снижение уровня тиреоидных гормонов в крови приводит к увеличению чувствительности пролактотрофов к тиролиберину и соответственно к гиперпролактинемии. Возможными механизмами гиперпролактинемии при первичном гипотиреозе являются также снижение высвобождения гипоталамического ДА и снижение чувствительности, а возможно, и количества рецепторов к ДА на лактотрофах.

СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ (СПЯ) И ХРОНИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА

Выявление гиперпролактинемии у женщин с симптомами гиперандрогении и нарушением менструальной функции отмечается, по данным ряда авторов, в 30-60% случаев. Нередко умеренная гиперпролактинемия встречается при наружном генитальном эндометриозе, кистах яичников, миомах матки, хроническом сальпингоофорите, спаечном процессе в малом тазу. В настоящее время установление диагноза СПЯ требует исключения гиперпролактинемии (а также других этиологических факторов, таких как неклассическая гиперплазиия надпочечников или андроген-продуцирующие опухоли) у женщин с клинической и биохимической гиперандрогенией, нарушениями менструального цикла и поликистозными яичниками, визуализирующимися на УЗИ. Феномен макропролактинемии должен учитываться при диагностическом поиске и определении тактики лечения пациенток с гиперандрогенией. Взаимосвязь гиперандрогении и гиперпролактинемии обнаружена уже давно, однако механизмы, лежащие в основе этого явления, до сих пор не изучены. Среди прочих существует теория о повышенном уровне эстрона в крови пациенток с гиперандрогенией, который стимулирует секрецию пролактина; также не исключено влияние поломки на уровне опиоидной и дофаминергической регуляции гипоталамуса. В более поздних работах сделано предположение, что гиперандрогения и гиперпролактинемия являются независимыми явлениями и что в ранних исследованиях, вероятно, переоценивались масштабы наличия повышенного уровня пролактина у пациенток с гиперандрогенией.

В настоящее время ведение пациенток с сочетанием этих двух патологий представляет особую трудность, поскольку не существует четких рекомендаций по диагностике и лечению в данных случаях. У многих таких пациенток клиническая картина напоминает таковую при синдроме поликистозных яичников, однако в соответствии с современными критериями, постановка такого диагноза требует исключения гиперпролактинемии. Выявление макропролактинемии у женщин с гиперандрогенией и повышенным уровнем пролактина представляет особую важность, поскольку позволяет избежать ошибки при постановке диагноза и, как следствие, неоправданного использования диагностических процедур и назначения агонистов дофамина.

ХРОНИЧЕСКИЙ ПРОСТАТИТ

При хроническом простатите больные часто жалуются на снижение половых функций, в том числе и на снижение полового влечения, а при гормональном исследовании в крови определяется повышенный уровень ПРЛ. Генез гиперпролактинемии при хроническом простатите у мужчин остается дискуссионным. Известно, что в результате длительных воспалительных процессов в предстательной железе развивается атрофия железистой паренхимы и миоэпителиальных элементов железы, сопровождающаяся уменьшением в сперматической вене секретируемого тестостерона. Для больных с простатитом характерно также ингибирование превращения тестостерона в дигидротестостерон. Снижение секреции тестостерона и дигидротестостерона приводит к относительному увеличению концентрации эстрадиола. Сенсибилизация гипофиза эстрогенами в свою очередь приводит к гиперпролактинемии. Относительная гиперэстрогенемия отрицательно действует на сперматогенез, а гиперэстрогенемия и гиперпролактинемия приводят к нарушению всех составляющих копулятивного цикла больного. Снижение секреции ПРЛ при лечении агонистами ДА у данной группы больных не оказывает существенного влияния на показатели спермограммы.

ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ХПН)

Известно, что почки способны выводить 25% от общей концентрации ПРЛ в крови в физиологических условиях. При ХПН гиперпролактинемия встречается у 73-91% женщин и 25-57% мужчин с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, которые подвергаются проведению гемодиализа. Окончательный механизм гиперпролактинемии при ХПН полностью не ясен. Это не связано с торможением иммунореактивной деградации продуктов ПРЛ, но в 30% случаев может быть вторично к редукции клиренса ПРЛ. Степень продукции ПРЛ у этих пациентов увеличена приблизительно в 3 раза, что, вероятно, связано со снижением способности дофамина ингибировать секрецию ПРЛ, а также с присутствием недиализированных факторов, которые взаимодействуют с

Гиперпролактинемия: диагностика и современные методы лечения бромокриптином | Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М., Олейник Ч.Г.

МГМСУ им. Н.А. Семашко

Нарушение секреции пролактина является одной из частых причин нарушения менструальной функции и сопутствующего этому состоянию бесплодия. Для большинства гинекологов исследование уровня пролактина в крови стало одним из первых анализов, назначаемых женщинам, страдающим бесплодием. Тем не менее довольно часто неправильная интерпретация результатов этих анализов приводит к появлению диагностических ошибок, а неадекватное лечение – к формированию ложного и предвзятого отношения к применяемым лекарственным препаратам.

Пролактин представляет из себя полипептид, содержащий 198 аминокислот, и по своему составу сходен с соматотропным гормоном. Синтез и секреция пролактина осуществляются лактотрофами гипофиза, которые составляют в среднем 20% всей клеточной популяции гипофизарных клеток. Ряд клеток гипофиза способны секретировать, помимо пролактина, и соматотропный гормон. Предполагается, что это связано с существованием общих клеток предшественников лактотрофов и соматотрофов.

В плазме крови пролактин присутствует в различных формах:

• Малый пролактин – мономерная форма гормона с высоким аффинитетом к рецепторам и биологической активностью (ММ 22000)
• Большой пролактин – димерная или тримерная форма гормона (ММ 50000)
• Очень большой пролактин – молекулярная масса около 100000
• Гликолизированный пролактин – молекулярная масса 25000.

Это – гетерогенные формы пролактина, как в норме, так и при гиперпролактинемических состояниях, причем при определении уровня пролактина радиоиммунологическим методом дифференцировать различные его формы невозможно, так как показывается сразу весь объем пролактина. В связи с тем, что «большой» и «очень большой» пролактин имеют более низкий аффинитет к рецепторам, учет этих форм при оценке общей концентрации пролактина может объяснять отсутствие клинических проявлений при высоких значениях пролактина в результатах анализов. Кроме того, «большой» пролактин в плазме способен превращаться в «малый» за счет потери дисульфидных связей. Проблема гетерогенности пролактина осложняется еще и тем фактом, что лактотрофы, обладающие различной функциональной активностью, и структурное разнообразие тканевых рецепторов способны модулировать периферическое действие пролактина.

Секреция пролактина в значительной степени зависит от внешних воздействий, таких как акт сосания, эмоциональные и физические стрессы, от половой жизни, но в то же время подчиняется и внутренним физиологическим ритмам.

Контроль секреции пролактина осуществляется гипоталамусом, причем в отличие от других гормонов гипофиза гипоталамус оказывает в основном тоническое ингибирующее воздействие на продукцию пролактина. Существуют, как минимум, два основных гормона, синтезирующихся в гипоталамусе, которые контролируют секрецию пролактина – это дофамин, являющийся ингибитором, и ТТГ – стимулирующий продукцию пролактина.

Дофамин играет ключевую роль в секреции пролактина. Этот нейрогормон является продуктом нейронов, расположенных в аркуатных ядрах. Он секретируется непосредственно в портальную систему гипофиза и оказывает прямое ингибирующее воздействие на лактотрофы.

Центральная регуляция продукции пролактина также обеспечивается серотонином и эндорфинами, которые оказывают стимулирующее воздействие на продукцию пролактина.

Свою собственную продукцию пролактин регулирует через так называемую «короткую петлю». Суть ее заключается в том, что пролактин изменяет скорость своей секреции посредством регуляции уровня дофамина в гипоталамусе. Механизм отрицательной обратной связи для пролактина не существует.

На протяжении менструального цикла показатели пролактина в плазме крови варьируют от 5 до 27 нг/мл. Для получения наиболее адекватных значений пролактина забор крови не должен осуществляться сразу же после пробуждения пациента или после проведения каких–либо процедур. Пролактин секретируется импульсно с частотой от 14 импульсов в сутки в поздней фолликулярной фазе до 9 импульсов в сутки в поздней лютеиновой фазе. Кроме того, существуют суточные колебания секреции пролактина (так, наименьший уровень пролактина наблюдается сразу же после пробуждения). Увеличение секреции пролактина начинается через один час после засыпания и продолжает нарастать в процессе сна. Пик секреции приходится между 5 и 7 часами утра. В целом уровень пролактина в сыворотке крови очень чувствителен к самым разнообразным факторам, способным вызвать транзиторную гиперпролактинемию, в связи с чем, помимо адекватной подготовки пациентки к сдаче анализа крови, необходимо всегда проводить повторное определение уровня пролактина в случае выявления повышенных значений. Ниже приведены факторы, способствующие ингибированию и стимуляции выработки пролактина:

Ингибиторы выработки пролактина:

• Дофамин
• g-аминомасляная кислота
• Пироглютаминовая кислота
• Соматостатин

Стимуляторы выработки пролактина:

• b-эндорфин
• 17–b этрадиол
• Энкефалины
• ГнРГ
• Гистамин
• Серотонин
• Субстанция Р
• Тиреотропин–релизинг гормон
• Вазоактивный интестициальный пептид

Физиологические состояния:

• Анестезия
• Синдром пустого турецкого седла
• Идиопатическое повышение
• Половой акт
• Хирургическое вмешательство и повреждение грудной клетки (ожоги, герпес, перкуссия грудной клетки)
• Кормление грудью
• Стимуляция сосков
• Беременность
• Послеродовой период (от 1 до 7 дней)
• Сон
• Стресс

Гипоталамические нарушения:

• Опухоли различного гистогенеза
• Нейротуберкулез
• Саркоидоз

Гипофизарные нарушения:

• Акромегалия
• Болезнь Аддисона
• Краниофарингиома
• Синдром Кушинга
• Гипотироидизм
• Гистоцитоз
• Метастазирующие опухоли (особенно легких и молочной железы)
• Множественные эндокринные неоплазии
• Синдром Нельсона
• Аденома гипофиза
• Введение тиротропин–релизинг гормона

Метаболические нарушения:

• Эктопическая продукция (гипернефрома, бронхогенная саркома)
• Цирроз печени
• Почечная недостаточность

Лекарственные препараты:

• Метилдопа
• Антидепрессанты
• Циметидин
• Антагонисты дофамина (фенотиазины, тиоксантины, бутирофенон, метклопрамид и др.)
• Эстрогены
• Опиаты
• Резерпин
• Сульпирид
• Верапамил

Нарушение нормального овуляторного менструального цикла, обусловленного гиперпролактинемией, реализуется за счет воздействия пролактина на яичники и гипоталамо–гипофизарную систему, что проявляется уменьшением количества гранулезных клеток в фолликулах и снижением рецепции к ФСГ; ингибированием продукции 17–b эстрадиола гранулезными клетками; неадекватной лютеинизацией и преждевременным регрессом желтого тела и супрессией высвобождения ГнРГ.

Хотя наличие галактореи подразумевает гиперпролактинемию, у 50% женщин с выделениями из сосков показатели пролактина имеют нормальные значения. Вероятнее всего, у таких женщин имело место транзиторное повышение уровня пролактина, вызвавшее галакторею, которая продолжается несмотря на нормализацию показателей пролактина. Именно такая ситуация наблюдается у кормящих матерей, у которых после установления лактации продолжается выработка молока при нормальных значениях пролактина. Тем не менее для наиболее точного определения клинической ситуации настоятельно рекомендуется не пренебрегать проведением повторных анализов.

Приблизительно треть женщин с галактореей имеет нормальный менструальный цикл, в то же время в 66% случаев гиперпролактинемия не сопровождается галактореей, что может объясняться недостаточным воздействием на молочную железу эстрогенов или прогестерона.

Отмечено, что у пациенток с галактореей и аменореей более чем в 60% случаев выявляется гиперпролактинемия, а у трети женщин из этой группы диагностируется аденома гипофиза.

Уровень пролактина у пациентов с большими микроаденомами и макроаденомами гипофиза может быть больше 100 нг/мл. Вместе с тем показатели пролактина могут быть меньше при маленьких микроаденомах или других супраселлярных образованиях, которые часто не визуализируются при рентгенологических исследованиях.

Наиболее информативным методом диагностики аденом гипофиза является МРТ. Проведение этого метода особенно показано женщинам с подозрением на аденому гипофиза, которые планируют беременность, так как наличие макроаденом или других селлярных–супраселлярных образований может привести к осложнениям во время беременности.

Микроаденома. Микроаденому гипофиза также называют гиперплазией лактотрофов. Обычно ее размеры не превышают 1 см, она характеризуется доброкачественным течением и очень медленно растет.

Согласно различным гипотезам образованию микро– и макроаденом гипофиза способствует снижение концентрации дофамина в портальной системе гипофиза вследствие различных причин. Микроаденомы редко перерастают в макроаденомы, тем не менее пациентку необходимо предупредить, чтобы в случае появления частых головных болей и нарушения зрения она срочно обратилась к врачу.

Макроаденома. Макроаденомы гипофиза обычно бывают более 1 см в диаметре. При выявлении макроаденом необходимо обследование на наличие патологической секреции других тропных гормонов. Симптомами макроаденомы гипофиза чаще всего являются тяжелые головные боли, изменение полей зрения, редко – полная потеря зрения. В случае диагностики макроаденомы гипофиза пациентке необходимо получить консультацию нейрохирурга для решения вопроса о необходимости хирургического лечения.

Микроаденомы обычно не вызывают никаких осложнений во время беременности, в то время как женщины с макроаденомами гипофиза должны тщательно наблюдаться, поскольку в среднем в 20% случаев на фоне беременности макроаденомы гипофиза имеют тенденцию к росту.

Причиной гиперпролактинемии может быть гипотиреоз, развивающийся вследствие гиперплазии тиротропов. Заместительная терапия гормонами щитовидной железы обычно приводит к нормализации показателей пролактина у таких больных.

Гиперпролактинемия выявляется у 20–75% женщин с хронической почечной недостаточностью. На фоне проводимого гемодиализа уровень пролактина не нормализуется, однако трансплантация почки приводит к нормализации секреции пролактина.

На фоне гиперандрогенемии надпочечникового генеза может наблюдаться гиперпролактинемия. Предполагается, что это связано с повышенной секрецией адренокортикотропного гормона.

Терапия гиперпролактинемии преследует ряд целей: снижение уровня секреции пролактина, восстановление нормального ментруального цикла, уменьшение размеров опухоли при диагностике аденомы гипофиза и предотвращение остеопении вследствие индуцируемого гиперпролактинемией эстроген–дефицитного состояния.

Для лечения гиперпролактинемии применяются агонисты дофамина, одним из которых является бромокриптин. Бромокриптин (химическое название 2-бром-альфа-эргокриптин) является полусинтетическим производным алкалоида спорыньи эргокриптина, проявляющий сильное агонистическое действие на постсинаптические дофаминовые (Д₂) рецепторы. Бромокриптин — дериват лизергиновой кислоты, прототип так называемых эрголинов. Наличие атома брома в молекуле бромокриптина в значительной степени обеспечивает его сильное действие на дофаминовые (Д₂) рецепторы. Специфически стимулируя Д₂-рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе, бромокриптин выраженно подавляет секрецию пролактина гипофизом.

Эффекты бромокриптина клинически проявляются выраженным понижением уровня пролактина в крови пациентов, у которых имеется либо физиологическое, либо патологическое (при гиперпролактинемии) повышение концентрации пролактина в крови. Ингибирование секреции пролактина бромокриптином не сопровождается изменением секреции других гормонов передней доли гипофиза, за исключением соматотропного гормона (гормон роста) — уменьшается повышенный уровень этого гормона у большинства больных акромегалией.

В подавляющем большинстве случаев (60-75%) синдрома галактореи, сопровождаемой аменореей, бромокриптин полностью или почти полностью угнетает галакторею и восстанавливает менструальный цикл, причем менструальный цикл восстанавливается раньше, чем прекращается галакторея: примерно через 6-8 недель, иногда через 8 месяцев после начала лечения, а у некоторых больных — через несколько дней. Галакторея устраняется бромокриптином в течение 8-12 месяцев, как правило, более чем в 70% случаев. В этом случае эффективность бромокриптина зависит от причины, вызвавшей галакторею и от степени предшествующей стимуляции лактации. Так, когда бромокриптин назначается сразу после родов для предотвращения физиологической лактации, его действие проявляется в течение 2-3 недель лечения.

После приема препарата внутрь степень абсорбции из ЖКТ составляет 28%. Максимальная концентрация бромокриптина в плазме крови после его введения внутрь выявляется через 1-3 ч. Примерно 90% связывается с альбуминами. Препарат в организме полностью метаболизируется, и не исключено, что его метаболиты имеют определенную активность. Метаболиты бромокриптина выводятся из организма желчью, только 5,5% от их количества выводятся с мочой. Практически вся введенная доза бромокриптина в виде метаболитов выводится из организма в течение 120 часов.

Показания к назначению бромокриптина в гинекологии:

• Женское бесплодие, обусловленное или сочетающееся с гиперпролактинемией; женское бесплодие, не обусловленное гиперпролактинемией: синдром склерокистозных яичников, ановуляторные циклы (в качестве дополнения к терапии антиэстрогенами).
• Нарушения менструального цикла, обусловленные или сочетающиеся с гиперпролактинемией, в т.ч. олиго- и аменорея с галактореей и без нее, недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла.
• Микро- и макроаденомы гипофиза, продуцирующие пролактин — пролактиномы (перед удалением опухоли — обычно для уменьшения ее объема и для облегчения проведения операции; после хирургического вмешательства — в случае сохранения повышенной концентрации пролактина в плазме крови).
• Состояния, требующие предупреждения, уменьшения или прекращения лактации по медицинским показаниям.
• Некоторые заболевания молочных желез (масталгия при предменструальном синдроме, доброкачественные узловые или кистозные изменения).

Дозирование препарата определяют главным образом характером и степенью тяжести болезни. Для восстановления менструального цикла бромокриптин обычно назначают в дозе 2,5-3,75 мг/сут (по 1/2 таб. 2-3 р/сут), в случае необходимости дозу можно увеличить в 2 раза. Лечение продолжают до нормализации менструального цикла. Для предупреждения рецидивов лечение продолжают на протяжении нескольких менструальных циклов.

Помимо снижения уровня пролактина в крови, бромокриптин способен вызвать регрессию аденом гипофиза в среднем на 73%. Обычно для этого требуется длительный срок терапии. В ряде случаев после отмены препарата наблюдается рецидивирование роста опухоли.

Наиболее распространенными побочными эффектами терапии бромокриптином являются: тошнота, рвота, сухость во рту, запор, головная боль, головокружение, утомляемость. В редких случаях отмечается ортостатическая гипотензия.

Кроме бромокриптина, для лечения гиперпролактинемии возможно применение других лекарственных препаратов, таких как перголид, каберголин, метерголин и др.

Таким образом, проблема гиперпролактинемии в основном заключается в правильной диагностике повышенной продукции пролактина и выявлении истинных причин этого повышения. Знание механизмов регулирования продукции пролактина позволило создать лекарственные препараты, способные эффективно снижать уровень пролактина в плазме и нивелировать клинические симптомы, будь то нарушение менструального цикла, бесплодие или нарушение зрения при наличии аденом гипофиза. Одним из эффективных и в то же время доступных препаратов для лечения гиперпролактинемии является бромокриптин.

Симптомы и лечение. Журнал Медикал

Гиперпролактинемия – состояние, при котором повышено содержание гормона пролактина в крови.  Возникновение такой ситуации возможно как в норме (физиологическая гиперпролактинемия), так и при патологии, которая в иных случаях может оказаться предвестником тяжелых заболеваний.

Для понимания проблемы стоит в первую очередь обратиться к нормальной физиологии и разобраться что такое пролактин, откуда он берется и какова его роль в организме женщины?

Человеческий пролактин – это белковый гормон, состоящий из 198 аминокислот, вырабатываемый в трех формах: малой – в самом большом количестве, средней и большой (моно-, поли- и димеры). Основной функцией этого гормона является регуляция лактации.

Пролактин выделяется аденогипофизом, а точнее заднебоковой его частью. Гипофиз (или питуитарная железа) представляет собой как бы нижний «придаток» головного мозга, располагаясь на его основании, и вместе с гипоталамусом играет роль главной регулятора эндокринной системы (или главного эндокринного органа). Гипофиз тесно связан с гипоталамусом и контролируется им.  В нем разделяют две части – адено- и нейрогипофиз.

В нейрогипофизе вырабатываются такие вещества как: вазопрессин – гормон, регулирующий обратное всасывание жидкости в почках; окситоцин – необходим для нормального месячного цикла, беременности, родов.

В аденогипофизе вырабатываются: соматотропный гормон – гормон роста; тириотропный гормон – регулирует деятельность щитовидной железы и т.д. В том числе, здесь же формируется и пролактин.

Контроль выделения пролактина осуществляется за счет действия дофамина – вещества вырабатываемого гипоталамусом. Оно способно подавлять секрецию пролактина, и контролировать его на определенном уровне.

Норма пролактина

В норме в крови среднее содержание пролактина не больше 15 нг/мл, секретируется импульсами, в среднем бывает до 14 выбросов в сутки. Максимальных значений он достигает между 5:00 и 7:00 утра, минимальных – через несколько часов после пробуждения (именно в это время берут кровь для исследования). Когда женщина начинает кормить грудью, раздражение рецепторов в области соска передается в головной мозг, гипоталамус начинает выделение пролактин-рилизинг факторов, которые в свою очередь способствуют выделению большого количества пролактина гипофизом (больше обычной нормы в 15 нг/мл). Кроме того, на секрецию пролактина влияют уровни эстрогенов, тиреоидных гормонов и некоторые другие. Нарушение на любом из уровней регуляции может повлечь к повышенному выделению пролактина. Уровень гормона может повышать также физическое и эмоциональное напряжение, исследование, прием препаратов.

Нормы содержания пролактина в крови определяются в нг/л (нанограмм/литр) и в мМЕ/л (международные мили-единицы/литр). Однако, чаще встречаются измерение в нг/л. Наиболее распространены следующие нормы:
Взрослые женщины       64 – 395 мМЕ/л           или       от 1* до 27-29 нг/мл
Взрослые мужчины       78 – 380 мМЕ/л            или       от 1* до 18 нг/мл
* — По данным других авторов уровень пролактина должен быть не ниже 10 нг/мл.
Кроме того, уровень пролактина у женщин считают и по фазам цикла:
Фолликулярная     252 – 504  мМЕ/л                                4,5 – 33 нг/л
Периовуляторная  361  — 619  мМЕ/л                                5 – 42 нг/л
Лютеиновая          299 – 612  мМЕ/л                                4,9 – 40 нг/л

Все эти нормы очень относительны.

К основной функции пролактина, как уже говорилось выше, относится обеспечение нормального процесса кормления ребенка материнским молоком. Кроме того, пролактин необходим для торможения овуляторного цикла и «удлинения жизни» желтого тела – способ организма женщины предохраняться от беременности в момент кормления;  способствует росту молочных желез; имеет обезболивающий эффект; способствует наступлению оргазма и т.д. Есть даже предположение о его участии в иммунном контроле.  

Причины гиперпролактинемии:

К основным причинам гиперпролактинемии относятся:

1. Физиологические
     А. Новорожденность
     Б. Раздражение сосков
     В. Беременность, весь послеродовый период (у некормящих матерей – от 1 до 7 суток)
     Г. Прием пищи, сон, стресс, половой акт.

2. Патологические
     А. Патология гипоталамуса и ножки гипофиза (синдром пустого  турецкого седла, кисты, опухолевые поражения, нейросифилис, гистиоцитоз Х, саркоидоз, туберкулез, механические повреждения)
     Б. Патология гипофиза
       • Аденома гипофиза (пролактинома, соматотропинома, кортикотропинома, гормонально неактивная аденома)
       • Краниофарингиома
       • Гипотиреоз первичный
       • Метастазы злокачественных опухолей
       • Саркоидоз, туберкулез
     В. Большие операции, общая анестезия
     Г. Патология грудной клетки (ожог, опоясывающий лишай)
     Д. Цирроз печени
     Е. Хроническая почечная недостаточность – у 20-75% женщин. Уровень нормализуется при трансплантации почки.

3. Прием лекарственных препаратов
     А. Блокаторы дофаминовых рецепторов
     Б. Средства, снижающие уровень дофамина (метилдофа, резерпин, эстрогены, верапамил и т.д.)
     В. Фенотиазины (тиоксантены, бутирофеноны, амоксапин и т.д.)
     Г. Оральные контрацептивы

Функциональная гиперпролактинемия нередко наблюдается у женщин с различными гинекологическими заболеваниями, в частности при эндометриозе, миоме матки, воспалительных процессах. Это объясняется постоянным раздражением интерорецепторов при патологическом процессе и импульсацией в ЦНС, как бы состоянием хронического эндогенного стресса.

В последние годы выделяют так называемую транзиторную гиперпролактинемию, часто сопутствующую бесплодию, что проявляется лютеолитическим эффектом пролактина на желтое тело. Функциональная гиперпролактинемия отмечается примерно у трети женщин с СПКЯ, что обусловлено нарушением дофаминергического контроля не только синтеза и выделения ГнРГ, но и ПРЛ. Кроме того, хроническая гиперэстрогения при СПКЯ оказывает стимулирующий эффект на синтез пролактина. И, наконец, хорошо известен факт клинического эффекта терапии бромкриптином при нормопролактинемии, что связано с повышением уровня биологически активного иммунонереактивного пролактина.

Механизм нарушения репродуктивной функции на фоне гиперпролактинемии:

• в гипоталамусе под влиянием пролактина уменьшается синтез и выделение ГнРГ и, соответственно, ЛГ и ФСГ за счет снижения чувствительности гипоталамуса к эстрогенам;
• в яичниках пролактин тормозит гонадотропинзависимый синтез стероидов, снижает чувствительность яичников к экзогенным гонадотропинам, снижает секрецию прогестерона желтым телом.

Описанные выше причины показывают то, насколько велик ряд причин, вызывающих гиперпролактинемию. Самыми частыми причинами остаются микропролактиномы (доброкачественная опухоль гипофиза, размером менее 1 см) и гиперплазии гипофиза. Микропролактиномы редко растут и превращаются в макропролактиному. Рационально разобрать их. В большинстве остальных случаев гиперпролактинэмия играет второстепенную роль и устраняется вместе с устранение основной патологии. Так, отмена лекарственного препарата при лекарственной гиперпролатинемии или нормализация функции щитовидной железы при гипотиреозе, как правило, сразу же способствует нормализации ситуации.

Симптомы гиперпролактинемии:

К основным симптомам  гиперпролактинемии относятся:

1. Аменорея (нет месячных) – примерно в 15% случаев. Наблюдается ановуляция и прекращение менструаций и, как следствие, проблемы с зачатием. Пациентки жалуются на то, что не могут забеременеть длительное время.
2. Галакторея – патологическое самопроизвольное истечение молока из молочных желёз вне связи с процессом кормления ребёнка. Несмотря на то, что данный симптом считается наиболее характерным, уровень пролактины у половины пациенток с галактореей оказывается нормальным и количество отделяемого из груди (от капель молозива при надавливании до самопроизвольного истечения молока) не напрямую зависит от цифр пролактина. Это может быть связано с тем фактом, что гиперпролактинемия была преходящей, но привела к стойкой галакторее.
3. Сухость влагалища, диспареуния (болезненный половой акт), снижение либидо. При длительном течении возможно развитие остеопороза.
4. Ухудшение зрения – является следствием увеличения в размерах опухоли гипофиза, сдавливающей зрительные нервы.
5. Задержка полового развития — необходимо так же проверять уровень ТТГ.
6. Возможно сочетание гиперпролактинемии с гиперандрогенией – в следствие усиления выделения пролактина усиливается деятельность ткани надпочечников.
7. Кроме того, гиперпролактинэмия может возникать и у мужчин. Она ведет к снижению либидо и импотенции.

Галакторея – наиболее характерный симптом гиперпролактинемии.

В последние годы показано, что у 30-40% женщин с гиперпролактинемией повышен уровень надпочечниковых андрогенов — ДЭА и ДЭА-С. Доказано, что их уровень снижается на фоне лечения бромкриптином. В сетчатой зоне коры надпочечников были найдены рецепторы к пролактину; кроме того, гиперпродукцию андрогенов можно объяснить общностью гипоталамической регуляции пролактин-секретирующей и АКТГ-секретирующей функции гипофиза. Снижение уровня ПССГ объясняют непосредственным влиянием пролактина на печень, где они синтезируются.

Из других эффектов пролактина интерес представляет его диабетогенное действие, связанное с непосредственным стимулирующим влиянием пролактина на β-клетки поджелудочной железы, что может привести к развитию периферической инсулинорезистентности, яичниковой гиперандрогении и формированию СПКЯ. Кроме того, пролактин способствует деминерализации костной ткани путем подавления секреции кальцитонина, а также снижения синтеза эстрогенов в яичниках. Поэтому у женщин с гиперпролактинемией имеется риск развития остеопороза.

Диагностика гиперпролактинемии:

После сбора анамнеза и детального выяснения жалоб пациентки врач, как правило, проводит следующие диагностические мероприятия:

1. Забор крови на определение уровня гормона в крови – осуществляется на 5-8 день цикла, с 9 до 12 часов утра натощак, после полового воздержания накануне. При обнаружении повешенного уровня – берут 3х кратно, для исключения ошибки. Верхней границей нормы может служить показатели от 15 до 25 нг/мл (в разных лабораториях по разному). 

2. Определение уровня гормонов щитовидной железы – изменение их уровня может говорить о наличии патологии в той области гипофиза, где продуцируется пролактин. Как говорилось выше, формирование тириотропного гормона происходит на уровне аденогипофиза. Для гипотиреоза характерно изменение поведенческих реакций (апатия, безразличие, ухудшение памяти), что связано с резким снижением обменных процессов в ЦНС, являющимся результатом уменьшения концентрации тиреоидных гормонов. Отмечается также резкая слабость, утомляемость с нарушением трудоспособности, отеки, сухость кожных покровов, ломкость ногтей и выпадение волос, запоры. Иногда первым проявлением гипотиреоза является спонтанная галакторея с различными нарушениями менструального цикла, по поводу которых пациентки обращаются к гинекологу. Решающая роль принадлежит исследованию гормонов крови, при котором отмечается повышение ТТГ и снижение тиреоидных гормонов — Т₃ и Т₄ на фоне повышенного или нормального уровня ПРЛ.

3. Пробы с метоклопромидом и тиролиберином (антагонисты дофамина).

При введении метоклопромида (10мкг в кровь с определением уровня пролактина на 0, 15, 30, 60 и 120й минутах исследования) уровень пролактина в норме увеличивается в 10-15 раз, тогда как при патологии он стабилен. При физиологической гиперпролактинемии  уровень продолжает расти.

При введении тиролиберина (200-250 мкг одномоментно с измерением уровня пролактина на 0, 15, 30, 60, 120й минутах исследования) так же можно уточнить характер гиперпролактинемии, так как в случае вызванной другими (не гипофизарными) факторами уровень пролактина значительно выше, чем при пролактиноме, при которой после введения тиролиберина уровень пролактина ниже. 

Следует заметить, что эти пробы утратили свою важность в связи с появлением более совершенных методов компьютерной диагностики.

4. Краниограмма (рентгеновский снимок черепа в 2-х проекциях) – благодаря этому возможна диагностика турецкого седла (область расположения гипофиза в клиновидной кости черепа).

5. Исследование глазного дна и полей зрения обязательно в комплексе обследования женщин с гиперпролактинемией, особенно при наличии олиго-, аменореи. Изменение сосудов глазного дна и/или битемпоральное сужение полей зрения на белый, красный, зеленый и синий цвета может указывать на наличие опухоли гипофиза, располагающейся над турецким седлом, супраселлярно.

6. Компьютерная томография (КТ) и магниторезонансная томография (МРТ) – на сегодняшний день МРТ является методом выбора для диагностики патологии гипофиза. КТ не показана женщинам, планирующим беременность.  

 

Пролактинома на томограмме     

Размеры турецкого седла при микроаденомах нормальные. При небольших аденомах размеры турецкого седла составляют: 12-15 мм. сагиттальный и 10-12 мм. вертикальный, а при макроаденомах размеры увеличиваются до 15-17 и 12-14 мм. соответственно. Выявляется «пустое» турецкое седло.

Важно подчеркнуть, что проведения КТ и МРТ, равно как и краниографии имеет смысл только в том случае, если нет ранее диагностированной патологии со стороны других систем органов, одним из симптомов которой является гипрепролактинемия. Тоже справедливо и для приема медицинских препаратов – очевидно, что назначение дорогостоящих процедур не имеет смысла при наличии у пациента в анамнезе данных о приеме лекарственных препаратов, вызывающих гиперпролактинемию. Следовательно, в диагностике данного состояния значительную роль играет квалификация врача. Предпочтительнее всего посещение гинеколога-эндокринолога или эндокринолога, который в свою очередь может направить пациента к квалифицированному врачу-рентгенологу для качественной оценки снимков.

Трасвагинальная эхография, проводящаяся помимо специальных методов диагностики, помогает в дифференциальной диагностике с СПКЯ. Гиперпролактинемии свойственны МФЯ, которые характеризуются нормальными размерами и объемом с множеством фолликулов диаметром 4-8 мм., диффузно расположенных в строме.

Лапароскопия проводится женщинам с гиперпролактинемией и бесплодием при регулярном овуляторном менструальном цикле, так как у данного контингента женщин повышение ПРЛ не является причиной бесплодия и возникает вторично на фоне различной гинекологической патологии. При лапароскопии наиболее частой патологией является наружный эндометриоз, хронический сальпингит, спаечный процесс в малом тазе.

Клинико-диагностические критерии отдельных форм гиперпролактинемии

Функциональная гиперпролактинемияхарактеризуется отсутствием изменений турецкого седла на рентгенограмме и КТ при повышении уровня ПРЛ до 2000 мМЕ/л и положительных функциональных пробах. Менструальный цикл регулярный у 32% женщин, олигоменорея — у 64%. Галакторея выявляется примерно у 30% пациенток. Гиперпластические процессы эндометрия и молочных желез в 2 раза чаще, чем при опухолевом генезе гиперпролактинемии. У 80% пациенток выявляются сопутствующие патологические процессы: СПКЯ, наружный эндометриоз, воспалительные заболевания и спаечный процесс в малом тазе.

Для микроаденомы гипофиза характерно отсутствие изменений на рентгенограмме и наличие объемного образования в области гипофиза по данным КТ. Уровень ПРЛ — 2500-10000 мМЕ/л, функциональные пробы отрицательные. Нарушение менструального цикла по типу аменореи у 80% женщин, олигоменореи — у 20%. Частота галактореи доходит до 70%. Сопутствующая гинекологическая патология встречается в 15% случаев. Эффект терапии бромкриптином — до 85%.

Для макроаденомы гипофиза характерны патологические изменения на рентгенограмме: увеличение размеров, двухконтурное дно, признаки склерозирования, нарушения целостности контуров и/или расширение входа в турецкое седло. На КТ участки повышенной плотности в области гипофиза. Уровень ПРЛ выше 5000 мМЕ/л. Функциональные пробы отрицательные. Аменорея у 100% женщин, галакторея в 96% случаев.

При «пустом» турецком седле имеет место несовпадение клинико-рентгенологических и гормональных параметров. При уровне ПРЛ до 3000 мМЕ/л турецкое седло на рентгенограмме не изменено, а на КТ типичная картина «пустого» турецкого седла. Функциональные пробы отрицательные. Нарушение менструального цикла от олигоменореи до аменореи с галактореей или без таковой.

Лечение гиперпролактинемии

Медикаментозное лечение гиперпролактинемии

В первую очередь необходимо исключить первичный гипотиреоз, лечение которого проводится тиреоидными препаратами под наблюдением общего эндокринолога, на фоне такого лечения уровень пролактина, как правило, снижается.

При гиперпролактинемии, обусловленной микропролактинэмией или гиперплазией гипофиза, у больных, не планирующих в дальнейшем иметь детей, в отсутствие нарушений менструального цикла ограничиваются наблюдением. При нарушении менструального цикла у таких женщин показана заместительная гормональная терапия. 

Основным препаратом для лечения гиперпролактинемии является полусинтетическое производное одного из алкалоидов спорыньи – бромкриптин (парлодел). Он подавляет секрецию пролактина, активизируюя дофаминовые рецепторы и выделение дофамина. Как правило, назначают по 1,25 мг/сут, затем каждую третью неделю добавляют по 1,25 мг/на ночь, и каждую 4 неделю 1,25 мг/утром под контролем пролактина в крови. Противопоказано при заболеваниях печени. Отмена препарата возможна через 2-3 года. Обязательно контроль УЗИ (6-12 мес. после нормализации уровня пролактина). Овуляция восстанавливается, как правило, на 4-8-й неделе лечения. Отсутствие беременности при восстановлении овуляторных менструальных циклов требует исключения перитонеальных факторов бесплодия при ГСГ или лапароскопии. Из побочных эффектов лечения парлоделом отмечаются слабость, головокружения, обмороки, запоры, заложенность носа, тошнота.

Кроме того, предложены схемы лечения следующими препаратами: лизурид, тергурид, каберголин (1 мг в неделю) – более длительное действие, метерголин и дигидроэргокриптин – меньше побочных эффектов, но и более низкая эффективность. Назначение препаратов проводится квалифицированным врачом-эндокринологом.

При макропролактиноме бромкриптин может значительно уменьшить размер опухоли (до 30% от исходного). МРТ при этом каждые 6 мес., т.к. образование может вновь увеличиться.

Применение бромкриптина при беременности короткими курсами, кормление грудью при этом не противопоказано. Установлено, что беременность на фоне лечения парлоделом у больных с микроаденомой гипофиза протекает благополучно. В период беременности обязательно наблюдение невропатолога и окулиста. Риска развития опухоли на фоне беременности можно избежать предварительным лечением парлоделом в течение года и более. Доказано, что лечение парлоделом на фоне беременности безопасно для матери и ребенка.

При функциональной гиперпролактинемии на фоне различных гинекологических заболеваний у женщин с бесплодием первоочередным должно быть лечение основного заболевания. После этого, при планировании беременности, можно назначать небольшие дозы парлодела (1,25-2,5 мг в день) под контролем ПРЛ крови и базальной температуры. У женщин с СПКЯ лечение парлоделом проводится на фоне стимуляции овуляции в дозе 1,25-2,5 мг в день и отменяется при наступлении беременности.

Лечение первичного гипотиреоза проводится совместно с эндокринологом; назначаются тиреоидные препараты: тиреоидин, L -тироксин или тиреокомб. Лечение, как правило, длительное и под контролем гормонов крови и общего самочувствия пациентки. Появление типичных признаков передозировки препаратов (сердцебиение, возбудимость, плаксивость, раздражительность, тремор и т. д.) требует снижения их дозы. На фоне лечения улучшается общее самочувствие, прекращается лактация и нормализуется овуляторный менструальный цикл. На фоне беременности обязательно продолжение приема тиреоидных препаратов, так как гипотиреоз является причиной неразвивающихся беременностей и пороков развития плода.

Хирургическое лечение при гиперпролактинемии

При неэффективности бромкриптина, а так же при стойком прогрессировании процесса (например, нарушение полей зрения) показано хирургическое лечение, которое, к сожалению, не исключает рецидивов заболевания. Оперативный доступ как правило осуществляется через носовые пазухи, с удаление патологической ткани. Операция проводиться в специализированном стационаре, квалифицированной бригадой хирургов, так как возможны серьезные осложнения: ранение внутренней сонной артерии, менингит, паралич глазодвигательного нерва и т.д. При этом, если принято решение о проведении операции, лечение бромкриптином прекращают, т.к. после него ткань уплотняется и это осложняет вмешательство.

Положительным эффектом хирургического лечения считают нормализацию уровня пролактина уже через 2 ч после операции и то, что в течение 40 дней тестируется овуляция.

Осложнения гипрепролактинемии:

1. Возможно развитие гипофизарной недостаточности, и как следствия, недостаточности органов эндокринной системы – при этом может понадобиться применение гормональной терапии, направленной на коррекцию недостаточности того или иного эндокринного органа – надпочечников, щитовидной железы и т.д.
2. Сдавление зрительного нерва – проявляется уменьшением полей зрения, резким ухудшением и потерей зрения до устранения сдавливающего воздействия опухоли.
3. Остеопороз – при длительном некорегированном процессе.
4. Возможное озлакочествление доброкачественных опухолей гипофиза – требует госпитализации в онкологический стационар, лучевого и оперативного (по возможности) лечения

Гиперпролактинэмия – это состояние, которое требует немедленного обращения к квалифицированному специалисту. Ни в коем случае не следует заниматься самолечением, самостоятельно назначать себе препараты и отменять их. Как указывалось выше, данное состояние может быть маркером большого количества патологических процессов, следовательно несвоевременное обращение к врачу может привести к плачевны последствиям.

Профилактика гиперпролактинемии

Мер специфической профилактики нет. Само состояние не требует каких-либо реабилитационных мероприятий и санаторно-курортного лечения.

Специфической диеты и правил питания нет. Образ жизни женщина может и должна вести обычный, любое психоэмоциональное и физическое перенапряжение недопустимо (см. выше).

Трудности представляет выбор метода контрацепции у женщин, прошедших лечение гиперпролактинемии и выполнивших генеративную функцию, поскольку наиболее популярные эстрогенсодержащие комбинированные оральные контрацептивы, повышающие пролактин, им противопоказаны. Кроме того, имеются данные, что на фоне внутриматочной спирали также наблюдается повышение пролактина, что связывают с постоянным раздражением рецепторов эндометрия. Исходя из указанного, методом выбора являются лапароскопическая стерилизация или оральные контрацептивы, содержащие чистые гестагены, а также пролонгированные — депо-провера, популярность которого невысока из-за побочных эффектов в виде ациклических кровянистых выделений.

Гиперопролактинемия у мужчин

 Следует в двух словах коснуться и этого состояния. Гиперопролактинемия встречается у мужчин значительно реже, однако у мужчин причиной чаще всего служат макроаденомы гипофиза довольно «больших» размеров. Повышение уровня пролактина в крови, как правило, не намного выше 25-30 нг/мл. Когда цифры достигают 200 можно с уверенностью говорить об опухолевом процессе.

Наиболее частыми клиническими проявлениями гиперпролактинемии у мужчин служат: снижение либидо и импотенция, причиной которого сначала считают «психогенные факторы». Дифференцировать позволяет размягчение яичек, гинекомастия (припухлость груди). Кроме того, реже чем у женщин, однако все же возможен остеопороз. Лакторея бывает в 20-25% случаев. Грозным признаком является выпадение полей зрения – может говорить о росте опухоли.

Диагностика чаще всего та же, что была описана выше, с учетом особенностей мужского организма и данных анамнеза. Лечение, как правило, так же схоже, с оглядкой на вышеописанные особенности.

Прогноз при гиперпролактинемии

Прогноз при современных методах диагностики и лечения гиперпролактинемии благоприятный как для здоровья, так и для выполнения генеративной функции. Необходимо диспансерное наблюдение, особенно при пролактиномах гипофиза, для профилактики рецидива заболевания. С этой целью рекомендуют раз в год проводить компьютерную томографию, осмотр окулиста, два раза в год определять пролактин в крови.

Врач гинеколог-эндокринолог Купатадзе Д.Д