212. Dibazolum — PharmSpravka

 

212. Dibazolum

Дибазол

Bendazoli Hydrochloridum *

2-Бензилбензимидазола гидрохлорид

C₁₄H₂₀N₂ * HC1                                                                                      M. в. 244,73

Описание. Белый или белый со слегка сероватым или желтоватым оттенком кристаллический порошок, горько-соленого вкуса. Гигроско­пичен.

Растворимость. Трудно растворим в воде и хлороформе, легко раство­рим в спирте, мало растворим в ацетоне, практически нерастворим в эфире.

Подлинность. 0.02 г препарата растворяют в 5 мл воды, прибавляют 3 капли разведенной соляной кислоты, 2-3 капли 0,1 н. раствора йода и взбалтывают; образуется красновато-серебристый осадок.

0.02 г препарата растворяют в 3 мл воды, прибавляют 1 мл раствора аммиака и образующийся осадок отфильтровывают. Фильтрат, подкис­ленный 2,5

мл разведенной азотной кислоты дает характерную реакцию на хлориды (стр. 747).

Температура плавления 182-186° (в пределах 3°).

Фенилендиамин. 0,5 г препарата растворяют в 10 мл воды при нагре­вании до 90^е, подкисляют 0,5 мл 1 н. раствора соляной кислоты, прибав­ляют 1 каплю 1 % раствора хлорида окисного железа; не должно по­являться розовое окрашивание.

Потеря в весе при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная на­веска) сушат при 70-80° до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 1,5%.

Органические примеси.

0,3 г препарата растворяют в 5 мл концентри­рованной серной кислоты. Окраска полученного раствора не должна быть интенсивнее эталонов № 5а или № 4в.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0.5 г пре­парата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Количественное определение. Около 0,15 г препарата (точная навеска), предварительно высушенного при 70-80^е до постоянного веса, раство­ряют в 10 мл безводной уксусной кислоты, прибавляют 5 мл раствора ацетата окисной ртути и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты до голубовато-зеленого окрашивания (индикатор — кристаллический фио­летовый).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,02447 г C₁₄H₁₂N₂ * НС1, которого в высушенном препарате должно быть не ме­нее 99,0%.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре.

Высшая разовая доза внутрь 0.05 г.

Высшая суточная доза внутрь 0,15 г.

Спазмолитическое, гипотензивное средство.

29.06.2015

Бендазол — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 14 января 2014; проверки требуют 17 правок. Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 14 января 2014; проверки требуют 17 правок.

Бендазол, дибазол (новолат. Bendazol) — Вазодилатирующее средство. Химическое название 2-(Фенилметил)-1H-бензимидазол.^[1] Обладает гипотензивным, сосудорасширяющим действием, стимулирует функцию спинного мозга. Оказывает непосредственное спазмолитическое действие на гладкие мышцы кровеносных сосудов и внутренних органов. Облегчает синаптическую передачу в спинном мозге.

• Обладает непродолжительным (2—3 ч) и умеренным гипотензивным эффектом, хорошо переносится. Вызывает расширение (непродолжительное) мозговых сосудов и поэтому особенно показан при формах артериальной гипертензии, обусловленных хронической гипоксией мозга из-за местных нарушений кровообращения (склероз церебральных артерий).

• Повышает синтез нуклеиновых кислот и белков, стимулирует иммунную систему (способствует образованию антител, фагоцитозу, синтезу интерферона). Иммуностимулирующая активность связана с регуляцией соотношения концентраций цГМФ и цАМФ в иммунных клетках (повышает содержание цГМФ), что приводит к пролиферации зрелых сенсибилизированных T- и B-лимфоцитов, секреции ими факторов взаимного регулирования, кооперативной реакции и активации конечной эффекторной функции клеток.

• Снижает содержание свободного кальция в гладких мышцах, вызывая их расслабление.

• Облегчает синаптическую передачу в спинном мозге.

Гиперчувствительность. Артериальная гипотония и склонность к пониженному давлению.

Не рекомендуется назначать для длительного лечения артериальной гипертензии, особенно пациентам пожилого возраста.

Дибазол не предназначен для назначения лечения без участия врача.

Предупреждает увеличение ОПСС, обусловленное неселективными бета-адреноблокаторами. Усиливает гипотензивное действие гипотензивных и диуретических ЛС. Фентоламин усиливает гипотензивное действие бендазола.

Бендазол не рекомендован к применению «Для лечения гастроэнтерологических заболеваний», согласно «Негативному перечню медицинских технологий» Формулярного комитета РАМН.^[2] В данном списке приводятся медицинские технологии, неэффективность или опасность которых при некоторых видах лечения считается доказанной.

Дибазол – инструкция, применение, отзывы. Дибазол от чего помогает инструкция по применению, противопоказания Дибазол физико химические свойства

БОРИСОВСКИЙ ЗАВОД МЕДПРЕПАРАТОВ, ОАО (Республика Беларусь)

Активное вещество:

Код ATX:

Пищеварительный тракт и обмен веществ (A) > Препараты для лечения функциональных нарушений со стороны ЖКТ (A03) > Препараты, применяемые при нарушениях функции кишечника (A03A) > Другие препараты, применяемые при нарушениях функции кишечника (A03AX)

Клинико-фармакологическая группа:

Миотропный спазмолитик

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту р-р д/инъекц. 10 мг/2 мл: амп. 10 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5№004439 от 25.01.2007 — Аннулированное
Раствор для инъекций 0.5% 1 мл 1 амп.
бендазол 5 мг 10 мг
2 мл — ампулы (10) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.

Описание активных компонентов препарата ДИБАЗОЛ. Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Фармакологическое действие

Спазмолитическое средство миотропного действия, производное бензимидазола. Оказывает спазмолитическое действие на гладкие мышцы кровеносных сосудов и внутренних органов. Понижает АД за счет уменьшения сердечного выброса и расширения периферических сосудов. Гипотензивная активность бендазола весьма умеренна, а эффект непродолжителен.
Вызывает непродолжительное расширение мозговых сосудов.
Облегчает синаптическую передачу в спинном мозге.
Иммуностимулирующая активность связана с регуляцией соотношения концентраций цГМФ и цАМФ в иммунных клетках (повышает содержание цГМФ), что приводит к пролиферации зрелых сенсибилизированных T- и B-лимфоцитов, секреции ими факторов взаимного регулирования, кооперативной реакции и активации конечной эффекторной функции клеток.

Показания к применению

— Артериальная гипертензия, гипертонический криз.
— Спазмы гладкой мускулатуры внутренних органов (в т.ч. желудка, кишечника).
— Остаточные явления полиомиелита, периферического паралича лицевого нерва.

Режим дозирования

Купирование гипертонического криза — в/в или в/м 30-40 мг. Обострение течения артериальной гипертензии со значительным повышением АД — в/м по 20-30 мг 2-3 раза/сут, курс лечения 8-14 дней.
Внутрь — по 20-50 мг 2-3 раза/сут 3-4 недели.
При лечении нервных болезней — взрослым в дозе 5 мг 1 раз/сут или через день в течение 5-10 дней, через 3-4 недели курс лечения повторяют. В дальнейшем курсы проводят с перерывом 1-2 мес.

Для детей в зависимости от возраста доза составляет 1-5 мг 1 раз/сут.

Побочное действие

Возможно : аллергические реакции.
При длительном применении : ухудшение показателей ЭКГ в связи с уменьшением сердечного выброса.
При применении в высоких дозах : чувство жара, повышенное потоотделение, головокружение, тошнота, головная боль.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к бендазолу.

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

Не рекомендуется применять для длительного лечения артериальной гипертензии, особенно у пациентов пожилого возраста.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с антигипертензивными средствами, диуретиками возможно усиление антигипертензивного действия.
Одновременный прием бендазола предупреждает обусловленное бета-адреноблокаторами увеличение ОПСС.
При одновременном применении фентоламин усиливает гипотензивное действие бендазола.

Спасибо

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

Латинское название: Дибазол / Dibazolum.

МНН (международное непатентованное название): Бендазол / Bendazolum.

Группа препаратов: Дибазол относится к миотропным спазмолитическим средствам.

Формы выпуска

1. Таблетки 2; 3; 4 мг для детей и 20 мг N10 для взрослых.
2. Ампулы 0,5% и 1% раствора по 1; 2 и 5 мл для парентерального введения.

Состав Дибазола

Действующее вещество: бендазол (2-Бензилбензимидазола гидрохлорид)
Вспомогательные компоненты: тальк, лактоза, картофельный крахмал, стеарат кальция, поливинилпирролидон.

Физико-химические свойства

Белого цвета кристаллический порошок с сероватым или желтоватым оттенком, горько-солёного вкуса. Трудно растворяется в воде, достаточно легко растворим в спирте. Гигроскопичен.

Фармакологическое действие

Обладает миотропным (воздействие на мышцы), спазмолитическим, сосудорасширяющим и умеренным, непродолжительным гипотензивным (снижающим давление) действием. Оказывает влияние на гладкую мускулатуру кровеносных сосудов (артериол и венул) и сосудов внутренних органов. Снижая тонус кровеносных сосудов, Дибазол тем самым уменьшает артериальное давление и увеличивает кровоснабжение участков ишемии миокарда, что наблюдается при ишемической болезни сердца . Способен стимулировать межнейронную передачу в синапсах спинного мозга, что нашло широкое применение в неврологии.

Дибазол обладает также умеренной иммуномодулирующей активностью, так как имеет сходство с левамизолом, который относится к препаратам, стимулирующим процессы иммунитета . Иммуностимулирующий эффект Дибазола обусловлен способностью усиливать выработку эндогенного

Дибазол свойства физические — Давление и всё о нём

Строение дибазола и физико-химические свойства

Дибазол — это гигроскопичный белый порошок, слегка с сероватым оттенком, горько-солёного вкуса. Температура плавления 182 -186 єC. Трудно растворим в воде, легко — в спирте, трудно или практически нерастворим в других органических растворителях, имеющий две формы:

1) 2-(Фенилметил)-1H-бензимидазол

2) В виде гидрохлорида

Дибазол является производным имидазола, с бензойным радикалом.

Имидазол обладает ароматическими свойствами. Атом N-1 обусловливает кислотность имидазола — способность образовывать соли щелочных и щелочно-земельных металлов. По атому N-1 легко образуются также N-алкил-, N-арил-, N-ацилпроизводные и другое. Атом N-3 — нуклеофильный центр, по которому протекают протонирование, кватернизация и комплексообразование. Наличие атомов N двух типов способствует электрофильному замещению в положения 4 и 5, нуклеофильному — в положение 2. Карбоксилирование имидазола протекает в положения 4 и 5, металлирование N-алкил- и N-аралкилпроизводных — в положение 2.

Имидазол устойчив к действию большинства окислителей и восстановителей: не окисляется HNO₃, Н₂СrО₄, КМnО₄, но расщепляется под действием пероксидов; не восстанавливается амальгамой Na, Zn/HCl, HI при 300°С. N-Ацетилимидазолы в присутствии Pd-катализаторов в уксусной кислоте гидрируются в тетрагидроимидазолы (имидазолидины), которые легко гидролизуются до диаминов [2, 3, 16]. Бензойный радикал проявляет все свойства ароматического соединения c реакциями электрофильного замещения.

Способы получения препарата Дибазола

Впервые 2-бензилбензимидазол был синтезирован в 1899 г. немецкими химиками Рихардом Вальтером и Т. Пулавски (R. Walther, Th. Pulawski) длительным нагреванием о-фенилендиамина с небольшим избытком фенилуксусной кислоты до 180°C. В конце 1940-х годов Оскар Фёдорович Гинзбург детально изучил кислотно катализируемую конденсацию о-фенилендиамина с карбоновыми кислотами, приводящую к образованию 2-алкил- и 2-арилбензимидазолов, и установил ее механизм.

2-Бензилбензимидазол был получен им нагреванием в запаянной трубке эквимолярной смеси о-фенилендиамина и фенилуксусной кислоты в 10% соляной кислоте в течение 40 мин при 180-185°C с выходом 98% [10].

Гидрохлорид был выделен кристаллизацией свободного основания из 5% соляной кислоты.

Этот способ получения 2-замещенных производных бензимидазола в 1947 г. был защищен авторским свидетельством. Гетероциклизацию о-фенилендиамина с фенилуксусной кислотой можно осуществить не только под давлением, но и при атмосферном давлении, а также в условиях микроволновой активации.

Предложенный в 1947 г. О.Ф. Гинзбургом, Л.С Эфросом и Б.А. Порай-Кошицем способ получения 2-бензилбензимидазола лег в основу промышленной технологии Дибазола: первый технологический регламент получения лекарственной субстанции Дибазола нагреванием о-фенилендиамина с фенилуксусной кислотой в солянокислой среде при атмосферном давлении. Промышленный выпуск Дибазола впервые был осуществлен на этом заводе несколько раньше, в 1950г. Впоследствии на этом производстве, вплоть до его остановки в 2004 г., вместо фенилуксусной кислоты использовали ее нитрил [7, 9].

В аппарат с мешалкой и приварной рубашкой загружают о-фенилендиамин и фенилуксусную кислоту из бункера. Реакционную массу нагревают до 200°C подачей дифенилметана в рубашку аппарата. Дифенилметан подогревается в нагревателе с электрической спиралью. Отработанный дифенилметан через кожухотрубчатый теплообменник возвращают в линию дифенилметана. В межтрубное пространство теплообменника подается охлаждающая вода, которая затем также возвращается в цикл насосом. Пары воды из реактора поступают в дефлегматор часть конденсата возвращают в аппарат, а другую часть сливают в канализацию. Дефлегматор охлаждают подачей воды в межтрубное пространство, которую затем возвращают в цикл насосом. Когда реакционная масса нагреется до 200°C, обогрев снимают (примерно через 3 часа) и ведут охлаждение реакционной массы. После охлаждения реакционной массы до 110°C (в течение 1,5 часов) охлаждение прекращают и в аппарат загружают воду из мерника и соляную кислоту из мерника. Реакция в аппарате идет примерно в течение часа при перемешивании и нагреве реакционной смеси до 96°C дифенилметаном.

По окончании реакции снимают обогрев и реакционную смесь из аппарата центробежным насосом перекачивают в кристаллизатор (снабженный рамной мешалкой и приварной рубашкой), загружают активированный уголь, соляную кислоту из мерника, 1% раствор двухромовокислого калия. Затем ведут процесс нагрева реакционной смеси до температуры кипения растворителя. После разогрева реакционной смеси до 100°C и протекания процесса растворения, обогрев снимают и реакционную массу перекачивают центробежным насосом, где происходит горячая фильтрация. После фильтрования реакционная масса самотеком поступает в кристаллизатор, где охлаждается подачей воды в рубашку аппарата. При охлаждении до 20°C выпадает осадок гидрохлорида 2-бензилбензимидазола. Процесс перекристаллизации проводят еще два раза с использованием для перекристаллизаций маточных растворов от предыдущих перекристаллизаций. Вторая и третья перекристаллизации ведутся только с осветлением углем. После перекристаллизации осадок гидрохлорида 2-бензилбензимидазола направляют направляют на фильтрацию в барабанный вакуум-фильтр . Дибазол после сушки направляют на таблетирование и упаковку [9].

В настоящее время в промышленном синтезе Дибазола в качестве предшественника бензильного фрагмента используют не только фенилуксусную кислоту или ее нитрил, но также и ее амид (фенилацетамид), при этом во всех случаях пятичленный цикл формируется комбинацией фрагментов [4,7,9]

В постперестроечные годы субстанцию и лекарственные формы Дибазола производили многочисленные предприятия России и ближнего зарубежья, некоторые из них продолжают выпуск этой продукции и в настоящее время.

Биологическая роль Дибазола

Обладает гипотензивным, сосудорасширяющим действием, стимулирует функцию спинного мозга. Оказывает непосредственное спазмолитическое действие на гладкие мышцы кровеносных сосудов и внутренних органов. Облегчает синаптическую передачу в спинном мозге [1, 2, 14].

Иммуностимулирующая активность связана с регуляцией соотношения концентраций цГМФ (Циклический гуанозинмонофосфат) и цАМФ (Циклический аденозинмонофосфат) в иммунных клетках (повышает содержание цГМФ), что приводит к пролиферации зрелых сенсибилизированных T- и B-лимфоцитов, секреции ими факторов взаимного регулирования, кооперативной реакции и активации конечной эффекторной функции клеток [13, 14,11]. Снижает содержание свободного кальция в гладких мышцах, вызывая их расслабление; повышает синтез нуклеиновых кислот и белков, стимулирует иммунную систему (способствует образованию антител, фагоцитозу, синтезу интерферона). Активирует межнейронные контакты в спинном мозге. Обладает непродолжительным (2-3ч) и умеренным гипотензивным эффектом, хорошо переносится. Вызывает расширение (непродолжительное) мозговых сосудов и поэтому особенно показан при формах артериальной гипертензии, обусловленных хронической гипоксией мозга из-за местных нарушений кровообращения (склероз церебральных артерий) [4, 12, 15].

Source: studbooks.net

Читайте также

Дибазол физико химические свойства. Дибазол – инструкция, применение, отзывы. Условия хранения и срок годности

• Лекарства
• ЛОР заболевания
• Лор операции
• Болезни носа
• Болезни уха

• Кашель
• Лекарства от простуды
• Лечение при беременности
• Детские лор заболевания
• Заболевания горла
• Таблетки от кашля
• Грипп, ОРВИ, ОРЗ
• Ангина
• Отит
• Лекарства

• Главная
• Грипп, ОРВИ, ОРЗ

21.06.2019

1.2. Строение дибазола и физико-химические свойства. Определение подлинности препарата дибазол в виде раствора для инъекций

Похожие главы из других работ:

Активные угли

1.1. Активные угли их строение, физико-химические свойства, проблемы прочности

В первые десятилетия ХХ века активный уголь принимали за аморфную разновидность углерода. Несмотря на то, что электронные микрофотографии позволяют различать рыхлую структуру, состоящую из мельчайших углеродных частиц диаметром около 3 нм…

Белки – основа жизни

1.2 Физико-химические свойства

— Амфотерность Белки обладают свойством амфотерности, то есть в зависимости от условий проявляют как кислотные, так и осномвные свойства. В белках присутствуют несколько типов химических группировок…

Биологическая роль азота

1.3.1 Химические свойства, строение молекулы

Азот в свободном состоянии существует в форме двухатомных молекул N2, электронная конфигурация которых описывается формулой уsІуs*2рx, y4уzІ, что соответствует тройной связи между молекулами азота N?N (длина связи dN?N = 0,1095 нм)…

Диоксины и безопасность продовольственного сырья и продуктов питания

2. Физико-химические свойства диоксинов

Диоксины обладают комплексом традиционных для галогенорганических веществ, а также необычных химических свойств. В свою очередь последние определяют поведение диоксинов в объектах живой и неживой природы, а также стратегию борьбы с ними…

Мазуты: технология получения и классификация

Физико-химические свойства мазута

Физико-химические свойства мазута зависят от химического состава исходной нефти и степени отгона дистиллятных фракций и характеризуются следующими данными: вязкость 8-80 мм2/с (при 100 °С), плотность 0,89-1 г/см3 (при 20 °С), температура застывания 10-40°С…

Наркотические и психотропные вещества

1.2 Физико-химические свойства

Чистое вещество — белый кристаллический порошок. Неочищенный продукт — горьковатый, серовато-коричневый порошок в виде мелких кристалликов с неприятным запахом. Нередко героин смешивают с сахаром, и тогда он имеет сладкий вкус…

Наркотические и психотропные вещества

3.2 Физико-химические свойства

Морфин принадлежит к группе морфинановых алкалоидов, к группе изохинолиновых алкалоидов. Химическая формула: C17h29NO3 Номенклатура ИЮПАК: 7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol Молекула морфина имеет 5 асимметричных атомов углерода…

Полимерно-битумные вяжущие

1.4 Физико-химические свойства битумов

Важнейшими свойствами дорожных битумов, характеризующими их качество, являются вязкость, пластичность, температуры размягчения и хрупкости, свойство адгезии…

Получение тетрахлороцинката аммония и изучение его свойств

1. Строение и физико-химические свойства тетрахлороцинката аммония

Комплексные (координационные) соединения чрезвычайно широко распространены в живой и неживой природе, применяются в промышленности, сельском хозяйстве, науке, медицине. Так, хлорофилл — это комплексное соединение магния с порфиринами…

Применение хлорофилла

1. Физико-химические свойства

Молекулярный вес хлорофилла a 893,52. В изолированном состоянии хлорофилл образует черно-голубые микрокристаллы, которые плавятся с образованием жидкости при 117-120°С. Хлорофилл а легко растворяется в диэтиловом эфире, этаноле, ацетоне, хлороформе…

Токсическое влияние таллия

1. Физико-химические свойства

Металл. Высоко пластичен, однако имеет низкую прочность. По физическим свойствам близок к свинцу. Существует в двух модификациях: б и в. Температура перехода 234 ?С. Т. легко взаимодействует с минеральными кислотами, кроме HCl…

Тригалогениды галлия

1.3 Физико-химические свойства

Все тригалогениды галлия при стандартных условиях — твердые кристаллические вещества. При этом все они, кроме трифторида галлия, летучи, что подтверждают температуры кипения и плавления (Табл. 2)…

Физико-химические свойства крахмала

4. Физико-химические свойства

Крахмал — порошок белого или слегка кремоватого цвета. Практически нерастворим в 95% спирте, растворим в кипящей воде с образованием прозрачного или слегка опалесцирующего раствора, не застывающего при охлаждении…

Характеристика субстанций, входящих в лекарственный препарат

1.1.5 Физико-химические свойства

1. Кодеина фосфат является оптически активным веществом за счет наличия в молекуле пяти асимметрических атомов углерода в 5, 6, 9, 13 и 14 положениях , обладает левым вращением. [1] 2…

Характеристика субстанций, входящих в лекарственный препарат

1.2.5 Физико-химические свойства [10]

Температура плавления 747 °C Температура кипения 1396 °C Проявляет хорошо выраженные восстановительные свойства за счет бромид ионна. [11] Е0 Br2/Br- = 1,087 Является сильным электролитом. [11] 1.2.6 Подлинность На бромид ион. Реакция осаждения…

Строение дибазола и физико-химические свойства — Мегаобучалка

Дибазол – это гигроскопичный белый порошок, слегка с сероватым оттенком, горько-солёного вкуса. Температура плавления 182 -186 ºC. Трудно растворим в воде, легко – в спирте, трудно или практически нерастворим в других органических растворителях, имеющий две формы:

1) 2-(Фенилметил)-1H-бензимидазол

2) В виде гидрохлорида

Дибазол является производным имидазола, с бензойным радикалом.

Имидазол обладает ароматическими свойствами. Атом N-1 обусловливает кислотность имидазола – способность образовывать соли щелочных и щелочно-земельных металлов. По атому N-1 легко образуются также N-алкил-, N-арил-, N-ацилпроизводные и другое. Атом N-3 – нуклеофильный центр, по которому протекают протонирование, кватернизация и комплексообразование. Наличие атомов N двух типов способствует электрофильному замещению в положения 4 и 5, нуклеофильному – в положение 2. Карбоксилирование имидазола протекает в положения 4 и 5, металлирование N-алкил- и N-аралкилпроизводных – в положение 2.

Имидазол устойчив к действию большинства окислителей и восстановителей: не окисляется HNO₃, Н₂СrО₄, КМnО₄, но расщепляется под действием пероксидов; не восстанавливается амальгамой Na, Zn/HCl, HI при 300 °С. N-Ацетилимидазолы в присутствии Pd-катализаторов в уксусной кислоте гидрируются в тетрагидроимидазолы (имидазолидины), которые легко гидролизуются до диаминов [2, 3, 16]. Бензойный радикал проявляет все свойства ароматического соединения c реакциями электрофильного замещения.

1.3. Способы получения препарата Дибазола

Впервые 2-бензилбензимидазол был синтезирован в 1899 г. немецкими химиками Рихардом Вальтером и Т. Пулавски (R. Walther, Th. Pulawski) длительным нагреванием о-фенилендиамина с небольшим избытком фенилуксусной кислоты до 180°C. В конце 1940-х годов Оскар Фёдорович Гинзбург детально изучил кислотно катализируемую конденсацию о-фенилендиамина с карбоновыми кислотами, приводящую к образованию 2-алкил- и 2-арилбензимидазолов, и установил ее механизм.

2-Бензилбензимидазол был получен им нагреванием в запаянной трубке эквимолярной смеси о-фенилендиамина и фенилуксусной кислоты в 10% соляной кислоте в течение 40 мин при 180-185°C с выходом 98% [10].

Гидрохлорид был выделен кристаллизацией свободного основания из 5% соляной кислоты.

Этот способ получения 2-замещенных производных бензимидазола в 1947 г. был защищен авторским свидетельством. Гетероциклизацию о-фенилендиамина с фенилуксусной кислотой можно осуществить не только под давлением, но и при атмосферном давлении, а также в условиях микроволновой активации.

Предложенный в 1947 г. О.Ф. Гинзбургом, Л.С Эфросом и Б.А. Порай-Кошицем способ получения 2-бензилбензимидазола лег в основу промышленной технологии Дибазола: первый технологический регламент получения лекарственной субстанции Дибазола нагреванием о-фенилендиамина с фенилуксусной кислотой в солянокислой среде при атмосферном давлении. Промышленный выпуск Дибазола впервые был осуществлен на этом заводе несколько раньше, в 1950г. Впоследствии на этом производстве, вплоть до его остановки в 2004 г., вместо фенилуксусной кислоты использовали ее нитрил [7, 9].

В аппарат с мешалкой и приварной рубашкой загружают о-фенилендиамин и фенилуксусную кислоту из бункера. Реакционную массу нагревают до 200°C подачей дифенилметана в рубашку аппарата. Дифенилметан подогревается в нагревателе с электрической спиралью. Отработанный дифенилметан через кожухотрубчатый теплообменник возвращают в линию дифенилметана. В межтрубное пространство теплообменника подается охлаждающая вода, которая затем также возвращается в цикл насосом. Пары воды из реактора поступают в дефлегматор часть конденсата возвращают в аппарат, а другую часть сливают в канализацию. Дефлегматор охлаждают подачей воды в межтрубное пространство, которую затем возвращают в цикл насосом. Когда реакционная масса нагреется до 200°C, обогрев снимают (примерно через 3 часа) и ведут охлаждение реакционной массы. После охлаждения реакционной массы до 110°C (в течение 1,5 часов) охлаждение прекращают и в аппарат загружают воду из мерника и соляную кислоту из мерника. Реакция в аппарате идет примерно в течение часа при перемешивании и нагреве реакционной смеси до 96°C дифенилметаном.

По окончании реакции снимают обогрев и реакционную смесь из аппарата центробежным насосом перекачивают в кристаллизатор (снабженный рамной мешалкой и приварной рубашкой), загружают активированный уголь, соляную кислоту из мерника, 1% раствор двухромовокислого калия. Затем ведут процесс нагрева реакционной смеси до температуры кипения растворителя. После разогрева реакционной смеси до 100°C и протекания процесса растворения, обогрев снимают и реакционную массу перекачивают центробежным насосом, где происходит горячая фильтрация. После фильтрования реакционная масса самотеком поступает в кристаллизатор, где охлаждается подачей воды в рубашку аппарата. При охлаждении до 20°C выпадает осадок гидрохлорида 2-бензилбензимидазола. Процесс перекристаллизации проводят еще два раза с использованием для перекристаллизаций маточных растворов от предыдущих перекристаллизаций. Вторая и третья перекристаллизации ведутся только с осветлением углем. После перекристаллизации осадок гидрохлорида 2-бензилбензимидазола направляют направляют на фильтрацию в барабанный вакуум-фильтр . Дибазол после сушки направляют на таблетирование и упаковку [9].

В настоящее время в промышленном синтезе Дибазола в качестве предшественника бензильного фрагмента используют не только фенилуксусную кислоту или ее нитрил, но также и ее амид (фенилацетамид), при этом во всех случаях пятичленный цикл формируется комбинацией фрагментов [4,7,9]

В постперестроечные годы субстанцию и лекарственные формы Дибазола производили многочисленные предприятия России и ближнего зарубежья, некоторые из них продолжают выпуск этой продукции и в настоящее время.

1.4. Биологическая роль Дибазола

Обладает гипотензивным, сосудорасширяющим действием, стимулирует функцию спинного мозга. Оказывает непосредственное спазмолитическое действие на гладкие мышцы кровеносных сосудов и внутренних органов. Облегчает синаптическую передачу в спинном мозге [1, 2, 14].

Иммуностимулирующая активность связана с регуляцией соотношения концентраций цГМФ (Циклический гуанозинмонофосфат) и цАМФ (Циклический аденозинмонофосфат) в иммунных клетках (повышает содержание цГМФ), что приводит к пролиферации зрелых сенсибилизированных T- и B-лимфоцитов, секреции ими факторов взаимного регулирования, кооперативной реакции и активации конечной эффекторной функции клеток [13, 14,11]. Снижает содержание свободного кальция в гладких мышцах, вызывая их расслабление; повышает синтез нуклеиновых кислот и белков, стимулирует иммунную систему (способствует образованию антител, фагоцитозу, синтезу интерферона). Активирует межнейронные контакты в спинном мозге. Обладает непродолжительным (2-3ч) и умеренным гипотензивным эффектом, хорошо переносится. Вызывает расширение (непродолжительное) мозговых сосудов и поэтому особенно показан при формах артериальной гипертензии, обусловленных хронической гипоксией мозга из-за местных нарушений кровообращения (склероз церебральных артерий) [4, 12, 15].

Глава 2. Методы определения препарата дибазол

2.1. Качественный анализ дибазола

Для качественного анализа Дибазола на подлинность, существует множество реакций. Наиболее практичной, дающей хороший аналитический эффект, считается реакция образования красно-серебристого осадка полийодида. Для начала определения подлинности препараты дибазола надо подготовить [17].

0,5 г порошка растертых таблеток и 10 мл воды. Порошок растворяют в воде и фильтруют. Фильтрат дает реакции подлинности. Для ампулированной формы препарата их раствор сразу применяем для анализа.

1.Образование полийодида

В 3-5 мл воды растворяют 0,01-0,02 г препарата, прибавляют 3 капли разведённой соляной кислоты, 2-3 капли 0,1 н. раствора йода и взбалтывают. Образуется красно-серебристый осадок полийодида состава:

Реакцию проводят при температуре не выше 25°.

2. Образование серебряной соли

Растворяют 0,05 г препарата в 5 мл воды и прибавляют 1,5 мл 25%-ного раствора аммиака. Образующийся осадок отфильтровывают, к фильтрату, подкисленному азотной кислотой, прибавляют 1 мл 2%-ного раствора нитрата серебра. Выпадает белый осадок.

 

3. Реакция окисления ванадатом аммония

В 1 мл хлороформа растворяют 0,01-0,02 г препарата, прибавляют 3-5 капель 1% раствора ванадата аммония в концентрированной серной кислоте и встряхивают. Слой хлороформа постепенно окрашивается в вишнёвый цвет.

4. Реакция с нитратом кобальта

К 0,01 г препарата прибавляют 3 капли 3% спиртового раствора нитрата кобальта. Образуется голубое окрашивание.

5. Реакция с концентрированной серной кислотой

К нескольким крупинкам препарата прибавляют 5-6 капель концентрированной серной кислоты. При этом образуется оксониевая соль, что вызывает появление ярко-жёлтого окрашивания, постепенно переходящего в кирпично-красное. От прибавления нескольких капель воды окраска исчезает.

6. Реакция с серной и азотной кислотами

Несколько крупинок препарата помещают в пробирку и прибавляют 2 мл смеси, состоящей из 1 мл концентрированной азотной кислоты и 9 мл концентрированной серной кислоты. Появляется красное окрашивание. Прибавляют по каплям при постоянном помешивании и охлаждении 5 мл воды. Окраска переходит в коричневую, жёлтую, а затем в оранжевую. При взбалтывании полученного раствора с 3 мл хлороформа хлороформный слой окрашивается в фиолетовый цвет.

7. Реакция с сульфатом меди и роданидом аммония

Крупинку препарата растворяют в капле воды и прибавляют по 1 капле 0,1н. раствора соляной кислоты, 3% раствора сульфата меди и 2% раствора роданида аммония. Появляется коричневый осадок.

8. Реакция осаждения основания дибазола

К водному раствору прибавляют раствор гидроксида аммония, выделяется основание дибазола, которое отделяют фильтрованием, а в фильтрате хлорид ион доказывают по реакции с нитратом серебра.

NH₄Cl+AgNO₃ = AgCl↓ + NH₄NO₃

AgCl + 2NH₃*H₂O = [Ag(NH₃)₂]Cl + 2H₂O