Антагонисты ангиотензина 2 препараты список — Давление и всё о нём

Общие сведения

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (АРА) – новый класс препаратов, которые регулируют и нормализуют артериальное давление. Не уступают по эффективности препаратам с аналогичным спектром действия, но в отличие от них имеют один неоспоримый плюс – практически не имеют побочных эффектов.

Наиболее распространенные группы лекарств:

• сартаны;
• антагонисты рецепторов ангиотензина;
• блокаторы рецепторов ангиотензина.

Исследования этих препаратов, на данный момент, находятся пока ещё только в начальной стадии и будут продолжаться на протяжении ещё, как минимум, 4 лет. Существуют некоторые противопоказания к применению блокаторов рецепторов ангиотензина 2.

Применение препаратов недопустимо при беременности и во время кормления грудью, при гиперкалиемии, а также пациентам с тяжёлой формой почечной недостаточности и двухсторонним стенозом почечных артерий. Нельзя применять эти препараты детям.

Классификация препаратов

Блокаторы рецепторов ангиотензина по химическим составляющим можно разделить на 4 группы:

• Телмисартан. Небифиниловое производное тетразола.
• Эпросартан. Небифениловый нететразол.
• Валсартан. Нециклическое соединение.
• Лозартан, Кандесартан, Ирбесартан. Эта группа относится к бифениловым производным тетразола.

Валсартан	Валсафорс, Валаар, Вальсакор, Валз, Тарег, Тантордио, Нортиван, Диован
Лозасартан	Лозартан, Лотор, Лосакор, Лозап, Лориста, Лозарел, Вазотенз, Блоктран, Зисакар, Козаар, Карзатан
Телмисартан	Прайтор, Микардис
Эпросартан	Теветен
Иберсартан	Ирсан, Ибертан, Фирмаста, Апровель
Олмесартан	Олиместра, Кардосал
Кандесартан	Кандесар, Кандекор, Атаканд, Ангиаканд, Гипосарт, Ордисс
Азилсартан	Эдарби

Попытки достичь блокады ренин-ангиотензиновой системы на уровне рецепторов предпринимались давно. В 1972 г. был синтезирован пептидный антагонист ангиотензина II саралазин, однако он не нашел терапевтического применения из-за короткого периода полувыведения, частичной агонистической активности и необходимости внутривенного введения.

Основой для создания первого непептидного блокатора ангиотензиновых рецепторов явились исследования японских ученых, которые в 1982 г. получили данные о наличии у производных имидазола способности блокировать АТ1-рецепторы. В 1988 г. группой исследователей во главе с Р. Timmermans был синтезирован непептидный антагонист ангиотензина II лосартан, ставший прототипом новой группы антигипертензивных средств. Применяется в клинике с 1994 г.

В дальнейшем был синтезирован ряд блокаторов АТ1-рецепторов, однако в настоящее время клиническое применение нашли только несколько препаратов. Они различаются между собой по биодоступности, уровню абсорбции, распределению в тканях, скорости элиминации, наличию или отсутствию активных метаболитов.

Показания к применению блокаторов АТ1-рецепторов и побочные эффекты

Применение блокаторов рецепторов ангиотензина 2 рекомендовано пациентам со следующими патологиями:

• Артериальная гипертензия. Гипертоническая болезнь – главное показание к применению сартанов. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов хорошо переносятся пациентами, этот эффект можно сравнить с плацебо. Практически не вызывают неконтролируемую гипотензию. Также эти препараты, в отличие от бета-блокаторов, не влияют на обменные процессы и на половую функцию, отсутствует аритмогенный эффект. В сравнение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, АРА практически не вызывают кашель и ангионевротический отёк, не повышают концентрацию калия в крови. Блокаторы рецепторов ангиотензина редко вызывают толерантность к препарату у пациентов. Максимальный и стойкий эффект от приёма препарата наблюдается через две–четыре недели.
• Поражение почек (нефропатия). Эта патология является осложнением гипертонии и/или сахарного диабета. На улучшение прогноза влияет уменьшение выделенного белка в моче, что замедляет процесс развития почечной недостаточности. Согласно последним исследованиям АРА уменьшают протеинурию (выделение белка с мочой), защищая почки, но эти результаты ещё не до конца доказаны.
• Сердечная недостаточность. Развитие этой патологии обусловлено активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В самом начале заболевания это улучшает деятельность сердца, выполняя компенсаторную функцию. В ходе развития болезни происходит ремоделирование миокарда, что, в конечном счете, приводит к его дисфункции. Лечение при помощи блокаторов ангиотензиновых рецепторов при сердечной недостаточности обусловлено тем, что они способны избирательно подавлять активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Кроме того, среди показаний к применению блокаторов ангиотензиновых рецепторов являются такие заболевания:

• инфаркт миокарда;
• диабетическая нефропатия;
• метаболический синдром;
• фибрилляция предсердий;
• непереносимость ингибиторов АПФ.

В настоящее время единственным показанием к применению блокаторов АТ1-рецепторов является АГ. Целесообразность их применения у пациентов с ГЛЖ, хронической сердечной недостаточностью, диабетической нефропатией уточняется в процессе клинических испытаний.

Отличительной особенностью нового класса антигипертензивных препаратов является хорошая, сравнимая с плацебо, переносимость. Побочные эффекты при их применении наблюдаются значительно реже, чем при использовании ингибиторов АПФ. В отличие от последних, применение антагонистов ангиотензина II не сопровождается накоплением брадикинина и появлением обусловленного этим кашля. Значительно реже наблюдается также ангионевротический отек.

Подобно ингибиторам АПФ, эти средства могут вызывать достаточно быстрое снижение АД при ренинзависимых формах АГ. У больных с двусторонним сужением почечных артерий почек возможно ухудшение функции почек. У пациентов с ХПН существует риск развития гиперкалиемии в связи с угнетением высвобождения альдостерона в процессе лечения.

Применение блокаторов АТ1-рецепторов в период беременности противопоказано, в связи с возможностью нарушений развития плода и его гибели.

Несмотря на вышеупомянутые нежелательные эффекты, блокаторы АТ1-рецепторов являются наиболее хорошо переносимой больными группой антигипертензивных препаратов с наименьшей частотой развития побочных реакций.

Антагонисты АТ1-рецепторов хорошо сочетаются практически со всеми группами антигипертензивных средств. Особенно эффективно их сочетание с диуретиками.

Лосартан

Представляет собой первый непептидный блокатор АТ1-рецепторов, ставший прототипом этого класса антигипертензивных препаратов. Он является производным бензилимидазола, не имеет агонистической активности к АТ1-рецепторам, которые блокирует в 30 000 раз активнее,чем АТ2-рецепторы. Период полувыведения лосартана короткий — 1,5— 2,5 ч.

При первом прохождении через печень лосартан подвергается метаболизму с образованием активного метаболита ЕРХ3174, который в 15— 30 раз активнее лосартана и имеет более длительный период полувыведения — от 6 до 9 ч. Основные биологические эффекты лосартана обусловлены этим метаболитом. Как и лосартан, он характеризуется высокой селективностью к АТ1-рецепторам и отсутствием агонистической активности.

Биодоступность лосартана при приеме внутрь составляет только 33%. Его выведение осуществляется с желчью (65%) и мочой (35%). Нарушение функции почек незначительно влияет на фармакокинетику препарата, тогда как при дисфункции печени клиренс обоих действующих агентов уменьшается, а концентрация их в крови повышается.

Некоторые авторы полагают, что повышение дозы препарата более 50 мг в сутки не дает дополнительного антигипертензивного эффекта, тогда как другие наблюдали более существенное снижение АД при повышении дозы до 100 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы не приводит к повышению эффективности препарата.

Большие надежды связывали с применением лосартана у больных с хронической сердечной недостаточностью. Основанием послужили данные исследования ELITE (1997), в котором терапия лосартаном (50 мг/сут) в течение 48 нед способствовала снижению риска смерти на 46% у больных с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с каптоприлом, назначавшимся по 50 мг 3 раза в сутки.

Поскольку это исследование было проведено на сравнительно небольшом контингенте (722) больных, было предпринято более масштабное исследование ELITE II (1992), включившее 3152 пациента. Целью явилось изучение влияния лосартана на прогноз больных с хронической сердечной недостаточностью. Однако результаты этого исследования не подтвердили оптимистический прогноз — смертность больных на фоне лечения каптоприлом и лосартаном была практически одинаковой.

Ирбесартан

Ирбесартан представляет собой высокоспецифический блокатор АТ1-рецепторов. По химической структуре он относится к производным имидазола. Обладает высоким сродством к АТ1-рецепторам, в 10 раз превосходя по селективности лосартан.

При сравнении антигипертензивного эффекта ирбесартана в дозе 150— 300 мг/сут и лосартана в дозе 50— 100 мг/сут отмечено, что через 24 ч после приема ирбесартан более значительно снижал ДАД, чем лосартан. Через 4 нед терапии повышать дозу для достижения целевого уровня ДАД ({amp}lt;90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

В многочисленных исследованиях установлено, что блокада активности ренин-ангиотензиновой системы оказывает защитное действие на почки у больных с АГ, диабетической нефропатией и протеинурией. В основе этого эффекта лежит инактивирующее действие препаратов на внутри почечное и системное действие ангиотензина II.

Наряду с системным снижением АД, что само по себе оказывает защитное действие, нейтрализация эффектов ангиотензина II на органном уровне способствует снижению сопротивления эфферентных артериол. Это приводит к снижению внутриклубочкового давления с последующим уменьшением протеинурии. Можно ожидать, что ренопротекторный эффект блокаторов АТ1-рецепторов может оказаться более значимым, чем эффект ингибиторов АПФ.

В нескольких исследованиях изучали ренопротекторное действие ирбесартана у больных с АГ и сахарным диабетом II типа с протеинурией. Препарат уменьшал протеинурию и замедлял процессы гломерулосклероза.

В настоящее время проводятся клинические исследования по изучению ренопротекторного действия ирбесартана у больных с диабетической нефропатией и АГ. В одном из них, IDNT, изучается сравнительная эффективность ирбесартана и амлодипина у больных с АГ на фоне диабетической нефропатии.

Телмисартан

Телмисартан оказывает ингибирующее действие на АТ1-рецепторы, в 6 раз превосходящее таковое лосартана. Является липофильным препаратом, благодаря чему хорошо проникает в ткани.

Сравнение антигипертензивной эффективности телмисартана с другими современными средствами показывает, что он не уступает ни одному из них.

Эффект телмисартана является дозозависимым. Повышение суточной дозы с 20 мг до 80 мг сопровождается двукратным усилением действия на САД, а также более существенным уменьшением ДАД. Повышение дозы более 80 мг в сутки не дает дополнительного снижения АД.

Валсартан

Стойкое снижение САД и ДАД наступает через 2—4 нед регулярного приема, как и других блокаторов АТ1-рецепторов. Усиление эффекта наблюдается через 8 нед. Суточное мониторирование АД свидетельствует, что валсартан не нарушает нормальный циркадный ритм, а показатель Т/Р составляет, по разным данным, 60—68%.

В исследовании VALUE, которое начато в 1999 г. и включает 14 400 больных с АГ из 31 страны, сравнительная оценка эффективности влияния валсартана и амлодипина на конечные точки позволит решить вопрос о наличии у них, как у сравнительно новых препаратов, преимуществ по влиянию на риск развития осложнений у больных с АГ по сравнению с диуретиками и бета-адреноблокаторами.

Дополнительные эффекты

Сартаны обладают следующими дополнительными клиническими эффектами:

• аритмический эффект;
• защита клеток нервной системы;
• метаболические эффекты.

Побочные эффекты от приема блокаторов

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 отличаются хорошей переносимостью организмом больного. В принципе, эти препараты не имеют специфических побочных эффектов, в отличие от других групп препаратов аналогичного действия, но могут вызывать аллергические реакции, как и любой другой препарат.

Среди немногочисленных побочных эффектов можно отметить следующие:

• головокружение;
• головная боль;
• бессонница;
• боль в животе;
• тошнота;
• рвота;
• запор.

В редких случаях пациент может наблюдать у себя такие расстройства:

• болезненные ощущения в мышцах;
• боли в суставах;
• повышение температуры тела;
• проявление симптомов ОРВИ (насморк, кашель, боль в горле).

Иногда отмечаются побочные эффекты со стороны мочеполовой и сердечно-сосудистой систем.

Особенности применения

Как правило, препараты, блокирующие ангиотензиновые рецепторы, выпускают форме таблеток, пить которые можно не зависимо от приёма пищи. Максимально устойчивая концентрация препарата достигается спустя две недели регулярного приёма. Срок выведения из организма – минимум 9 часов.

Сартаны рекомендованы пациентам, у которых есть противопоказания к применению ингибиторов АПФ. Дозу подбирает врач исходя из индивидуальных особенностей организма больного.

Блокаторы ангиотензина 2 могут отличаться между собой по спектру действия.

Курс лечения гипертензии составляет 3 недели и более, в зависимости от индивидуальных особенностей.

Кроме того, этот препарат снижает концентрацию мочевой кислоты в крови и выводит воды натрия из организма. Дозировка корректируется лечащим врачом исходя из следующих показателей:

• Комбинированное лечение, включающее применение этого препарата с диуретиками, предполагает употребление не более 25 мг. в сутки.
• При возникновении побочных эффектов, таких как головная боль, головокружение, снижение артериального давления дозировку препарата необходимо снизить.
• У пациентов с печёночной и почечной недостаточностью препарат назначают с осторожностью и в малых дозах.

Препарат воздействует только на рецепторы АТ-1, блокируя их. Эффект от однократного приёма достигается спустя 2 часа. Назначается только лечащим врачом, так как существует риск того, что препарат может навредить.

С осторожностью подходить к использованию препарата следует пациентам, у которых наблюдаются такие патологии:

• Непроходимость жёлчных путей. Препарат выводится из организма с желчью, поэтому больным, у которых наблюдаются нарушения в работе этого органа, не рекомендуется применение валсартана.
• Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с этим диагнозом необходим контроль уровня мочевины сыворотке крови, а также креатинина.
• Дисбаланс водно-солевого обмена. В этом случае в обязательном порядке требуется коррекция этого нарушения.

Важно! При использовании Валсартана у пациента могут наблюдаться такие симптомы, как кашель, отёки, диарея, бессонница, снижение половой функции. Во время приёма препарата появляется риск развития различных вирусных инфекций.

С осторожностью следует принимать препарат во время выполнения работ, требующих максимальной концентрации внимания.

Эффект от приема этого препарата достигается по истечении 3 часов. После завершения курса приёма Иберсартана артериальное давление планомерно возвращается к своей исходной величине.

Иберсартан не предотвращает развитие атеросклероза, в отличие от большинства антагонистов рецепторов ангиотензина, так как не влияет на липидный обмен.

Важно! Препарат предполагает ежедневный приём в одно и то же время. При пропуске приёма удваивать дозу категорически не рекомендуется.

Побочные реакции при приёме Иберсартана:

• головная боль;
• тошнота;
• головокружение;
• слабость.

При лечении гипертензии оказывает мягкий и стойкий эффект на протяжении суток. При прекращении приёма не наблюдается резких скачков давления. Эпросартан назначают даже при сахарном диабете, так как он не влияет на уровень сахара в крови. Препарат также можно принимать пациентам с почечной недостаточностью.

Эпросартан имеет следующие побочные эффекты:

• кашель;
• насморк;
• головокружение;
• головная боль;
• диарея;
• боль за грудиной;
• одышка.

Побочные реакции, как правило, носят кратковременный характер и не требуют корректировки дозы или полной отмены препарата.

Препарат не назначают беременным, во время кормления грудью и детям. Не назначают Эпросартан пациентам со стенозом почечных артерий, а также при первичном гиперальдостеронизме.

Наиболее сильный препарат среди сартанов. Вытесняет ангиотензин 2 из связи с рецепторами АТ-1. Может назначаться пациентам с нарушением в работе почек, при этом дозировка не меняется. Однако в некоторых случаях может вызывать гипотонию даже в малых дозах.

Телмисартан противопоказан пациентам с такими нарушениями:

• первичный альдостеронизм;
• тяжёлые нарушения функции печени и почек.

Не назначают препарат во время беременности и в период лактации, а также детям и подросткам.

Среди побочных эффектов применения Телмисартана можно отметить:

• диспепсию;
• диарею;
• ангионевротический отёк;
• боли в пояснице;
• боли в мышцах;
• развитие инфекционных заболеваний.

Телмисартан относится к группе препаратов, которые действуют по накоплению. Максимальный эффект от применения может быть достигнут спустя месяц регулярного приёма препарата. Поэтому важно не корректировать самостоятельно дозировку в первые недели приёма.

Несмотря на то, что препараты, блокирующие ангиотензиновые рецепторы имеют минимум противопоказаний и побочных эффектов принимать их следует с осторожностью ввиду того, что эти средства находятся ещё на стадии изучения. Корректную дозу для лечения повышенного артериального давления у больного может назначать исключительно лечащий врач, так как самолечение может привести к нежелательным последствиям.

Лечение гипертонии с помощью блокаторов рецепторов ангиотензина-II

Первоначально сартаны были разработаны как лекарства от гипертонии. Многочисленные исследования показали, что они снижают давление примерно так же мощно, как и другие основные классы таблеток от гипертонии. Блокаторы рецепторов ангиотензина-II при приеме 1 раз в сутки равномерно понижают артериальное давление на протяжении 24 часов.

Читайте о лечении заболеваний, сопутствующих гипертонии:

• 
  Ишемическая болезнь сердца
• 
  Инфаркт миокарда
• 
  Сердечная недостаточность
• 
  Сахарный диабет

Эффективность снижения кровяного давления с помощью лекарств из этой группы зависит от исходной активности ренин-ангиотензинной системы. Наиболее сильно они действуют на больных с высокой активностью ренина в плазме крови. Проверить ее можно, сдав анализ крови. Все блокаторов рецепторов ангиотензина II оказывают длительный эффект снижения артериального давления, который продолжается в течение 24 ч.

Имеющиеся клинические наблюдения свидетельствуют о том, что при длительном применении блокаторов ангиотензиновых рецепторов (в течение двух лет и более) не происходите привыкание к их действию. Отмена лечения не приводит к «рикошетному» повышению артериального давления. Блокаторов рецепторов ангиотензина II не снижают уровень кровяного давления, если он находится в пределах нормальных значений.

Антагонисты рецепторов ангиотензина не только понижают давление, но также улучшают почечную функцию при диабетической нефропатии, вызывают регрессию гипертрофии левого желудочка сердца, улучшают показатели при сердечной недостаточности. В последние годы в литературе развернулась дискуссия относительно способности этих таблеток повышать риск развития фатального инфаркта миокарда.

Если больным назначать только одно лекарство из группы сартанов, то эффективность будет 56-70%, а если комбинировать с другими препаратами, чаще всего с мочегонными дихлотиазид (гидрохлотиазид, гипотиазид) или индапамид, то эффективность повышается до 80-85%. Укажем, что тиазидные диуретики не только усиливают, но еще и удлиняют действие блокаторов рецепторов ангиотензина-II по снижению артериального давления.

Антагонисты рецепторов ангиотензина, которые зарегистрированы и используются в России (апрель 2010 года)

Препарат	Торговое название	Производитель	Дозировки таблеток, мг
Лозартан	Козаар	Merck	50, 100
Лозартан гипотиазид	Гизаар		50 12,5
Лозартан гипотиазид	Гизаар форте		100 12,5
Лозартан	Лориста	KRKA	12,5, 25, 50, 100
Лозартан гипотиазид	Лориста Н		50 12,5
Лозартан гипотиазид	Лориста НД		100 12,5
Лозартан	Лозап	Zentiva	12,5, 50
Лозартан гипотиазид	Лозап плюс		50 12,5
Лозартан	Презартан	ИПКА	25, 50
Лозартан	Вазотенз	Actavis	50, 100
Валсартан	Диован	Novartis	40, 80, 160, 320
Валсартан гипотиазид	Ко-Диован		80 12,5, 160 12,5,
Амлодипин валсартан	Эксфорж		5(10) 80(160)
Амлодипин валсартан гидрохлотиазид	Ко-Эксфорж		5 160 12,5, 10 160 12,5
Валсартан	Вальсакор	KRKA	40, 80, 160
Кандесартан	Атаканд	АстраЗенека	8, 16, 32
Кандесартан гипотиазид	Атаканд плюс		16 12,5
Эпросартан	Теветен	Solvay Pharmaceuticals	400, 600
Эпросартан гипотиазид	Теветен плюс		600 12,5
Ирберсартан	Апровель	Sanofi	150, 300
Ирбесартан гипотиазид	Коапровель		150 12,5, 300 12,5
Телмисартан	Микардис	Boehringer Ingelheim	40, 80
Телмисарнат гипотиазид	Микардис плюс		40 12,5, 80 12,5

Сартаны различаются по химической структуре и своему действию на организм пациента. В зависимости от наличия активного метаболита они делятся на пролекарства (лосартан, кандесартан) и активные вещества (валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан).

	Влияние пищи	Вывод из организма почками/печенью, %	Дозировки, мг в таблетке	Стартовая доза, мг	Поддерживающая доза, мг
Валсартан	40-50%	30/70	80-160	80	80-160
Ирбесартан	нет	25/75	75, 150, 300	75-150	150-300
Кандесартан	нет	60/40	4, 8, 16, 32	16	8-16
Лозартан	минимально	35/65	25, 50, 100	25-50	50-100
Телмисартан	нет	1/99	40, 80	40	40-80
Эпросартан	нет	30/70	200, 300, 400	60	600-800

Согласно Европейским рекомендациям по лечению гипертонии (2007) основными показаниями к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II являются:

• сердечная недостаточность;
• перенесенный инфаркт миокарда;
• диабетическая нефропатия;
• протеинурия/микроальбуминурия;
• гипертрофия левого желудочка сердца;
• фибрилляция предсердий;
• метаболический синдром;
• непереносимость ингибиторов АПФ.

Отличие сартанов от ингибиторов АПФ заключается также в том, что при их применении в крови не повышается уровень белков, связанных с воспалительными реакциями. Это позволяет избежать таких нежелательных побочных реакций, как кашель и ангионевротический шок.

В 2000-х годах завершились серьезные исследования, которые подтвердили наличие у антагонистов рецепторов ангиотензина мощного действия по защите внутренних органов от повреждений из-за гипертонии. Соответственно, у пациентов улучшается сердечно-сосудистый прогноз. У больных, которые имеют высокий риск инфаркта и инсульта, снижается вероятность сердечно-сосудистой катастрофы.

С 2001 по 2008 годы постоянно расширялись показания к применению блокаторов рецепторов ангиотензина-II в Европейских клинических рекомендациях по лечению артериальной гипертензии. Сухой кашель и непереносимость ингибиторов АПФ давно уже не являются единственным показанием для их назначения. Исследования LIFE, SCOPE и VALUE подтвердили целесообразность назначения сартанов при сердечно-сосудистых заболеваниях, а исследования IDNT и RENAAL — при проблемах с функцией почек.

Комбинация сартанов с мочегонными лекарствами

Блокаторы рецепторов ангиотензина-II часто назначают вместе с мочегонными лекарствами, особенно с дихлотиазидом (гидрохлотиазидом). Официально признано, что такая комбинация хорошо понижает давление, и ее целесообразно использовать. Сартаны в комбинации с диуретиками действуют равномерно и долго. Целевого уровня артериального давления удается достигнуть у 80-90% пациентов.

Примеры таблеток, содержащих фиксированные комбинации сартанов с мочегонными препаратами:

• Атаканд плюс — кандесартан 16 мг гидрохлотиазид 12,5 мг;
• Ко-диован — валсартан 80 мг гидрохлотиазид 12,5 мг;
• Лориста Н/НД — лозартан 50/100 мг гидрохлотиазид 12,5 мг;
• Микардис плюс — телмисартан 80 мг гидрохлотиазид 12,5 мг;
• Теветен плюс — эпросартан 600 мг гидрохлотиазид 12,5 мг.

Практика показывает, что все эти препараты эффективно понижают артериальное давление, а также защищают внутренние органы пациентов, снижая вероятность инфаркта, инсульта и почечной недостаточности. Причем побочные эффекты развиваются весьма редко. Однако, нужно учитывать, что эффект от приема таблеток нарастает медленно, постепенно.

В 2000 году были опубликованы результаты исследования CARLOS (Candesartan/HCTZ versus Losartan/HCTZ). В нем принимали участие 160 пациентов с гипертонией 2-3 степени. 81 из них принимали кандесартант дихлотиазид, 79 — лозартан дихлотиазид. В результате, обнаружили, что комбинация с кандесартаном сильнее понижает давление и действует дольше.

Как блокаторы рецепторов ангиотензина II действуют на сердечную мышцу

Снижение уровня артериального давления при применении блокаторов рецепторов ангиотензина II не сопровождается увеличением частоты сердечных сокращений. Особо важное значение имеет блокада активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон непосредственно в миокарде и сосудистой стенке, что способствует регрессии гипертрофии сердца и сосудов.

Влияние блокаторов рецепторов ангиотензина II на процессы гипертрофии и ремоделирования миокарда имеет терапевтическое значение в лечении ишемической и гипертонической кардиомиопатии, а также кардиосклероза у пациентов с ишемической болезнью сердца. Блокаторы рецепторов ангиотензина II также нейтрализуют участие ангиотензина II в процессах атерогенеза, уменьшая атеросклеротическое поражение сосудов сердца.

Показания к применению блокаторов рецепторов ангиотензина-II (2009 год)

Показатель	Лозартан	Валсартан	Кандесартан	Ирбесартан	Олмесартан	Эпросартан	Телмисартан
Артериальная гипертония
Пациенты с гипертонией и гипертрофией миокарда левого желудочка сердца
Нефропатия (поражение почек) у пациентов с диабетом 2 типа
Хроническая сердечная недостаточность
Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда

Как эти таблетки действуют на почки

Почки — орган-мишень при гипертонии, на функцию которого блокаторы рецепторов ангиотензина II оказывают существенное влияние. Они обычно уменьшают выделение белка с мочой (протеинурию) у больных с гипертонической и диабетической нефропатией (поражением почек). Однако необходимо помнить, что у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии эти лекарства могут вызывать повышение уровня креатинина плазмы и острую почечную недостаточность.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II оказывает умеренное натрийуретическое действие (заставляют организм избавляться от соли с мочой) посредством подавления обратного всасывания натрия в проксимальном канальце, а также вследствие угнетения синтеза и высвобождения альдостерона. Снижение обусловленного альдостероном обратного всасывания натрия в кровь в дистальном канальце способствует некоторому диуретическому эффекту.

Лекарства от гипертонии из другой группы — ингибиторы АПФ — обладают доказанным свойством защищать почки и тормозить развитие почечной недостаточности у больных. Однако, по мере накопления опыта применения, стали очевидны и проблемы, которые связаны с их назначением. У 5-25% пациентов развивается сухой кашель, который может оказаться настолько мучительным, что потребовать отмены лекарства. Изредка случаются ангионевротические отеки.

Также врачи-нефрологи придают особое значение специфических почечным осложнениям, которые иногда развиваются на фоне приема ингибиторов АПФ. Это резкое падение скорости клубочковой фильтрации, которое сопровождается повышением уровня креатинина и калия в крови. Риск таких осложнений повышен для больных, у которых диагностирован атеросклероз почечных артерий, застойная сердечная недостаточность, гипотония и уменьшение объема циркулирующей крови (гиповолемия).

Почему выбирают блокаторы рецепторов ангиотензина-II

Как известно, для лечения гипертонии существуют 5 основных классов лекарств, которые примерно одинаково снижают артериальное давление. Подробнее читайте статью “Лекарства от гипертонии: какие они бывают”. Поскольку мощность у препаратов отличается незначительно, то врач выбирает лекарство, в зависимости от того, как оно влияет на обмен веществ, насколько хорошо снижает риск инфаркта, инсульта, почечной недостаточности и других осложнений гипертонии.

https://www.youtube.com/watch?v=I7E1RJSbYXE

Блокаторы рецепторов ангиотензина-II имеют уникально низкую частоту развития побочных эффектов, сравнимую с плацебо. Их “родственникам” — ингибиторам АПФ — свойственны такие нежелательные эффекты, как сухой кашель, а то и даже ангионевротический отек. При назначении сартанов риск этих проблем является минимальным. Упомянем также, что способность снижать концентрацию мочевой кислоты в крови выгодно отличает лозартан от других сартанов.

Блокаторы рецепторов ангиотензина – особенности, представители

Блокаторы рецепторов ангиотензина (аббревиатура БРА) представляют обширную группу препаратов, которые используются для нормализации артериального давления в комплексном лечении сердечно-сосудистой патологии.

Разработка медикаментов группы блокаторы ангиотензиновых рецепторов активно началась в 80-х года XXвека. Это связано с рядом открытий в области физиологии и гуморальной регуляции тонуса артериальных сосудов, в частности ренин-ангиотензиновой системы.

Как действуют

Регуляция уровня системного артериального давления осуществляется несколькими механизмами. Одним из звеньев гуморальной регуляции тонуса артерий является ренин-акнгиотензиновая система. Она включает выработку и химическое превращение нескольких биологически активных соединений:

• Синтез ангиотензиногена (предшественник ангиотензинаI) в периферических тканях.
• Превращение ангиотензиногена в ангиотензин Iпод действием ренина, который вырабатывается клетками юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почек.
• Превращение ангитензина Iв ангиотензин IIпод действием ангитензинпревращающего фермента (АПФ), который продуцируется в клетках альвеол легких.

Ангиотензин IIпредставляет собой биологически активное соединение, которое воздействует на специфические рецепторы артериальных сосудов. В результате повышается тонус гладких мышц стенок с последующим сужением просвета и повышением артериального давления. Препараты группы БРА блокируют соответствующие рецепторы, в результате чего они перестают реагировать на воздействие ангиотензина II.

Какие особенности

Блокаторы рецепторов к ангиотензину были разработаны относительно недавно. Они относятся к «молодым, перспективным» медикаментам и имеют несколько особенностей:

• Высокий профиль безопасности – препараты могут назначаться пожилым людям длительным курсом (при необходимости постоянного контроля артериального давления при гипертонической болезни антигипертензивные средства обычно назначаются пожизненно).
• Действующее вещество препарата сохраняет терапевтическую активность в организме в течение 24 часов после приема капсулы или таблетки.
• Блокаторы снижают только повышенное артериальное давление и не оказывают влияния на нормальные показатели гемодинамики.
• Препараты хорошо переносятся, так как практически не вступают в метаболизм и выводятся в неизмененном виде с мочой.
• Стойкий терапевтический результат развивается не сразу, а спустя 2-4 недели после начала приема лекарств группы БРА. Максимальный результат регистрируется через 6-8 недель.
• Лекарства блокаторы рецепторов ангиотензина хорошо совмещаются с антигипертензивными средствами других групп, поэтому часто назначаются в комбинации с бета-блокаторами или блокаторами кальциевых каналов.

Знание особенностей медикаментов БРА позволяет назначить адекватное и эффективное лечение гипертонической болезни. Препараты нельзя использовать самостоятельно, они назначаются лечащим врачом.

Когда назначается

Основным медицинским показанием для использования препаратов группы блокаторы рецепторов ангиотензина является снижение повышенного артериального давления при гипертонической болезни. Препарат также назначается в ходе комплексного лечения сердечной недостаточности в комбинации с нарушениями гемодинамики.

Когда нельзя использовать

Выделяется несколько противопоказаний, при наличии которых исключается применение препаратов группы БРА, к ним относятся:

• Индивидуальная непереносимость.
• Беременность на любом сроке течения.
• Период грудного вскармливания (лактация) у женщин.

Какие побочные эффекты

Медикаменты группы БРА переносятся хорошо. В небольшом количестве случаев на фоне их использования возможно развитие следующих негативных реакций:

• Головокружение различной степени выраженности, которое обычно связано с процессом адаптации головного мозга к снижению артериального давления.
• Чрезмерное снижение уровня давления, оно обычно имеет место при сочетанном применении блокаторов ангиотензиновых рецепторов и мочегонных средств.

При появлении признаков развития негативных реакций применение лекарства следует прекратить и обратиться к врачу за помощью. Он определит возможность и целесообразность дальнейшего использования препаратов, а также при необходимости проведет коррекцию дозировки.

Основные представители

Несмотря на относительно недавнее применение блокаторов рецепторов ангиотензина в клинической практике, на современном фармацевтическом рынке они представлены значительным количеством препаратов. Наиболее распространенными из них являются:

• Лозартан (Блоктран, Лозап, Лозартан, Презартан) – используется чаще всего, обладает способностью повышать выведение мочевой кислоты из организма, поэтому рекомендуется пациентам с сопутствующей подагрой. Также медикамент оказывает положительное влияние на потенцию у мужчин, улучшает функциональное состояние головного мозга, а также не оказывает негативного влияния на почки.
• Кандесартан (Атаканд) – оказывает длительное антигипертензивное действие, которое может сохраняться в течение суток и более. Оказывает благоприятное влияние на почки, предотвращает развитие инсульта.
• Ирбесартан (Апровель) – предпочительно используется при артериальной гипертонии с сопутствующей хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом.
• Эпросартан (Теветен) – оказывает мощное антигипертензивное действие, так как обладает способностью дополнительно расширять периферические сосуды.
• Телмисартан (Микардис) – оказывает защитное влияние на почки, в особенности при сопутствующем сахарном диабете, предотвращает развитие инфаркта миокарда и инсульта головного мозга.
• Валсартан (Валз, Вальсакор, Нортиван) – предназначен для пациентов с повышенным давлением после перенесенного инфаркта миокарда. Оказывает влияние на функциональное состояние кор

Место блокаторов ангиотензина II в терапии артериальной гипертонии | #09/00

Практическому врачу необходимо помнить о том, что пока нет убедительных данных, свидетельствующих о преимуществе одного класса антигипертензивных препаратов над другими. Все они в равной степени эффективны в плане снижения АД. Каждый класс имеет свою определенную нишу применения.
Вместе с тем, учитывая механизм действия блокаторов ангиотензина II и ожидаемые результаты многочисленных клинических исследований, можно надеяться на более эффективный кнтроль АГ и предупреждение сердечно-сосудистых осложнений с помощью указанного класса препаратов

Внастоящее время для терапии артериальной гипертонии в качестве первоначального средства снижения артериального давления (АД) экспертами ВОЗ и международного общества по изучению артериальной гипертонии (АГ) рекомендовано шесть классов препаратов [17]. Впервые в этот список наряду с хорошо известными антигипертензивными препаратами (β-блокаторами, диуретиками, антагонистами кальция, ингибиторами АПФ, α-блокаторами) включен и новый класс — блокаторы рецепторов ангиотензина II. Их механизм действия заключается в конкурентном ингибировании рецепторов ангиотензина II, следствием чего является предотвращение неблагоприятных эффектов этого пептида, в том числе и повышение АД. Как известно, ангиотензин II — основной гормон ренинангиотензиновой системы — вызывает вазоконстрикцию, способствует задержке соли и воды в организме и ремоделированию сосудистой стенки и миокарда. Важнейшим негативным эффектом ангиотензина является также снижение образования оксида азота (NO) вследствие инактивации брадикинина [2]. В результате происходит существенное ослабление эффектов, связанных с NO: вазодилятация, антипролиферативные процессы, агрегация тромбоцитов [9, 10].

Все эффекты ангиотензина II реализуются через специфические рецепторы. Обнаружены два основных подтипа рецепторов ангиотензина II: АТ₁ и АТ₂. АТ₁ являются наиболее распространенным подклассом рецепторов, они опосредуют большинство перечисленных выше эффектов ангиотензина: вазоконстрикцию, задержку соли и воды и процессы ремоделирования. Блокаторы рецепторов ангиотензина II замещают ангиотензин II на рецепторе АТ

1 и благодаря этому препятствуют развитию указанных выше эффектов.

По механизму действия блокаторы рецепторов ангиотензина II принципиально отличаются от ингибиторов АПФ, поскольку уровень ангиотензина II при этом в крови не меняется, а иногда даже повышается. Кроме того, при применении ингибиторов АПФ, несмотря на блокирование образования ангиотензина II, с течением времени уровень этого пептида может вернуться к норме из-за альтернативного пути его образования с помощью других ферментов, катализирующих превращение ангиотензина I в ангиотензин II [13]. К числу таких ферментов относятся, к примеру, сердечная химаза и трипсин. Блокаторы же ангиотензина II, ингибируя рецепторы АТ

1, предотвращают негативные эффекты этого пептида независимо от пути его образования. Кроме того, как свидетельствует ряд экспериментальных работ, стимуляция ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ₂ может сыграть дополнительную положительную роль, поскольку происходит увеличение NO как через брадикинин-зависимый, так и брадикинин-независимый механизмы [1, 14]. Таким образом, теоретически применение блокаторов рецепторов ангиотензина II может иметь двойной положительный эффект — как через блокаду рецепторов АТ₁, так и через стимуляцию ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ ₂. Все сказанное выше представлено на схеме.

Первым блокатором рецепторов ангиотензина II был лозартан, зарегистрированный в 1994 г. в Швеции для лечения АГ. В настоящее время широко используются такие препараты данного класса, как лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан и недавно зарегистрированный в России эпросартан.

Эпросартан является высокоселективным конкурентным блокатором рецепторов ангиотензина II. В клинических исследованиях была показана эффективность эпросартана в плане снижения АД. В частности, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании была выявлена антигипертензивная эффективность эпросартана при назначении его 364 пациентам с эссенциальной гипертонией (диастолическое АД 95 — 114 мм рт. ст.). При этом процент эффективно леченных лиц (снижение диастолического АД до 90 мм рт. ст. и ниже или его уменьшение на 10 мм рт. ст. от исходного уровня) возрастал по мере увеличения дозы препарата от 400 мг до 1200 мг на один прием, а переносимость и безопасность препарата были сравнимы с плацебо и не зависели от дозы препарата. В целом же авторы исследования считают эффективной стартовой дозой 600 мг эпросартана на один прием в день [16]. В другом плацебо-контролируемом исследовании сравнивалась эффективность эпросартана при однократном и двукратном приеме в сутки. Титрование дозы при указанных режимах лечения проводилось в пределах 400—600 мг. И в том и в другом случае достигнуто значительное снижение как систолического, так и диастолического АД по сравнению с плацебо. При этом препарат даже при однократном приеме обеспечивал 24-часовой контроль АД с достаточно высоким процентом отношения остаточного снижения АД к пиковому снижению — 67% [7]. В целом же эпросартан дает клинически значимое снижение АД при всех степенях его повышения (от мягкого до тяжелого) независимо от возраста и пола [16].

Антигипертензивная эффективность эпросартана сравнивалась с представителем класса ингибиторов АПФ — эналаприлом. 528 пациентов с мягкой и умеренной АГ были рандомизированы на две группы, получавшие либо эпросартан 400 — 600 мг в день, либо 5 — 20 мг эналаприла в день в течение 12 недель. Титрование дозы проводилось до достижения целевого снижения диастолического АД — 90 мм рт. ст. и ниже. Оба препарата достоверно снизили как систолическое, так и диастолическое давление, однако процент эффективно леченных лиц (диастолическое АД 90 мм рт. ст. и ниже или его снижение на 10 мм от исходного) при лечении эпросартаном был выше, чем при приеме эналаприла — 81,7 и 73,4% соответственно

(р<0,018). Важно отметить, что частота кашля при приеме эпросартана была значительно меньше чем при приеме эналаприла [5].

Эффективность эпросартана сравнивалась с другим представителем блокаторов рецепторов ангиотензина II. 60 пациентов с мягкой и умеренной АГ после отмывочного периода были рандомизированы либо для приема 600 мг эпросартана в сутки, либо для приема 50 мг лозартана. В конце 4-недельного лечения с помощью этих препаратов было достигнуто достоверное снижение как систолического, так и диастолического давления, однако процент эффективно леченных лиц (по тем же критериям) при приеме эпросартана был выше 73% и 53% соответственно [12].

Клинические исследования свидетельствуют о том, что для повышения эффективности эпросартан можно комбинировать с другими антигипертензивными препаратами такими как гидрохлортиазид и нифедипин пролонгированного действия [6].

Анализ клинических исследований с использованием эпросартана свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности препарата. Плацебо-контролируемые исследования свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов при применении эпросартана такая же, как и на плацебо [7, 15]. Наиболее частым побочным эффектом является головная боль (примерно у 10% пациентов). Такие часто встречаемые явления, как гипотония, холодные конечности, нарушения сексуальной функции, бронхоспазм — при применении эпросартана встречаются менее чем в 1% случаев. Как уже было сказано, значительно реже наблюдается распространенный при приеме ингибиторов АПФ кашель. При оценке параметров безопасности выяснилось, что этот препарат не вызывает негативных биохимических изменений. Не отмечается также отрицательной динамики пульса и ЭКГ [7]. Очень важной характеристикой эпросартана является его метаболическая нейтральность: при его использовании не отмечено изменений липидного профиля и электролитов (8).

В экспериментальных исследованиях выявлено важнейшее отличие эпросартана от других представителей этого класса препаратов. Эпросартан блокирует прессорный ответ на стимуляцию спинного мозга у крыс, в то время как лозартан, валсартан и ирбесартан не обладают таким эффектом [3, 4, 11]. Исходя из этого было выдвинуто предположение, что из всех известных блокаторов рецепторов ангиотензина II только эпросартан обладает симпатолитическим действием. Именно поэтому эпросартан был выбран для контроля стресс-индуцированной артериальной гипертонии (артериальная гипертония на рабочем месте) в крупномасштабном исследовании STARLET. Это исследование, в котором участвуют 4500 сотрудников крупных компаний (из них 1500 имеют гипертонию на рабочем месте), рассчитано на пять лет и должно ответить на вопрос, имеет ли эпросартан преимущество в сравнении с обычной антигипертензивной терапией для контроля стресс-индуцированной гипертонии и профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Гипотеза о симпатолитической активности эпросартана проверяется и в другом клиническом исследовании MOSES, в котором участвуют 2000 пациентов с АГ, перенесших мозговые инсульты. В данном исследовании будет оцениваться эффективность эпросартана в сравнении с нитрендипином в плане вторичной профилактики инсульта. Ранее в экспериментальном исследовании было установлено, что эпросартан обеспечивает абсолютную профилактику инсульта мозга у предрасположенных к нему крыс со спонтанной гипертонией даже в дозах, не снижающих АД. Считается, что повышение симпатической активности приводит к поражению рецепторов, одним из осложнений которого является развитие инсульта, и ангиотензин II принимает в этом процессе активное участие.

Таким образом, учитывая антигипертензивную эффективность, метаболическую нейтральность, хорошую переносимость и безопасность, эпросартан можно отнести к современным средствам выбора для лечения артериальной гипертонии всех степеней тяжести независимо от возраста и пола.

Однако практическому врачу необходимо помнить о том, что пока нет убедительных свидетельств преимущества одного класса антигипертензивных препаратов над другими. Все они в равной степени эффективны в плане снижения АД. Иное дело,что каждый класс имеет свою определенную нишу применения. Блокаторы рецепторов ангиотензина II назначаются в случае возникновения кашля при применении ингибиторов АПФ (см. табл.). Однако учитывая механизм действия данного класса препаратов, а также ожидаемые результаты многочисленных исследований, посвященных изучению дополнительных (кроме снижения АД) эффектов, возможно расширение ниши использования блокаторов рецепторов ангиотензина II и в частности эпросартана.

Независимо от первоначального выбора препарата главной задачей лечения АГ является максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистых заболеваний, что предполагает не только снижение АД, но устранение модифицирумых факторов риска, таких как курение, гиперхолестеринемия, избыточная масса тела, а также лечение сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний.

У людей молодого и среднего возраста, а также больных диабетом следует добиваться оптимального или нормального АД (менее 130/85 мм рт. ст.), а у больных пожилого возраста по крайней мере 140/90 мм рт. ст. и менее.

Кроме того, врач должен постоянно снабжать пациентов адекватной информацией о повышенном АД, факторах риска, осложнениях АГ, прогнозе, о преимуществе и недостатках того или иного лечения. Поэтому важно установить доверительные отношения с пациентом. Это очень важно, поскольку лечение АГ проводится пожизненно. Повышение образовательного уровня пациентов несомненно будет способствовать более эффективному контролю АГ.

---

РИСУНОК. Механизм действия блокаторов рецепторов AT₁

---

Литература

1. Buser P. T., Zhu P., Hornstein P.,
2. Allegrini P. R., Zaugg C. E. Cardioprotection by the AT1-receptor blocker losartan is dependent on bradykinin receptor activation//J. Am. Coll. Cardiol. 1997, 29: 267A.
3. Cody R. J. The integrated effects of angiotensin II//Am. J. Cardiol. 1997, 79: 9-11.
4. Cox S. L., Story D. F., Ziogas J. Multiple prejunctional actions of angiotensin II on noradrenergic transmission in the caudal artery of the rat// Br. J. Pharmacol. 1996, 119: 976-84.
5. Criscione L., de Gasparo M., Buhlmayer P. et al. Pharmacological profile of valsartan: a potent, orally active, nonpeptide antagonist of the fngiotensin II AT, reseptor sybtype//Br. J. Pharmacol. 1993, 110: 761-71.
6. Elliott W. J., for the Eprosartan Study Group. Double-blind comparison of eprosartan and enalapril on cough and blood pressure in unselected hypertensive patients//J. Hum. Hypertens. 1999, 13: 413-417.
7. Eprosartcn Monograph Ed. by Bjager et al, 2000 Royal Society of Medicine.
8. Hedner T., Himmelmann A., for the Eprosartan Multinational Study Group. The efficacy and tolerance of one and two daily doses of eprosartan in essential hypertension//J. Hypertens. 1999; 17 (1): 129-36.
9. Ilson B. Drug interaction studies with eprosartan, a novel angiotensin II receptor antagonist. Am. J. Hypertens. 1998; 11(4 pt 2): 108A, E051 abstract.
10. Kumar K. V., Das U. N. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension? Free Radic Res Commun 1993; 19: 59-66.
11. Lyons D. Impairment and restoration of nitric oxide-dependent vasodilation in cardiovascular disease//Int. J. Cardiol, 1997; 62 (Suppl 2): S 101-9.
12. Ohlstein E. H., Brooks D. P., Feuerstein G. Z., Ruffolo R. R. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, but not by losartan, valsartan or irbesartan; relationship to differences in prejunctional angiotensin II reseptor blockade//Pharmacology. 1997; 55(5): 244-51.
13. Puig J. C., Mateos F., Buno A. et. al. Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential hypertynsion//
14. J. Hypertens 1999; 17: 1033-9.
15. Urata H., Healey B., Stewart R. W., Bumpus F. M., Husain A., Angiotensin II-Forming Pathways in Normal and Failing Human Hearts// Cirs Res. 1990; 66: 883-90.
16. Wiemer G., Scholkens B. A., Wagner A., Heitsch H., Lins W. The possible role of angiotensim II subtype AT2 receptors in endothelial cells and isolated ischaemic rat hearts//
17. J. Hypertens 1993; 11 (Suppl 5): S 234-5.
18. Weber M. Efficacy and safely of eprosartan in patients with essential hypertension: results of an 8 week, double blind, placebo-controlled, multicenter trial. J. Hypertens 1998; 16(suppl 2): S 245, abstract P31.075.
19. Weber M. Clinical efficacy of Eprosartan Pharmacotherapy. 1999 (4 Pt2): 995-1015.
20. 1999 World Health Organisation-Internatioal Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. 1999. 17, 151-183.

Библейский Израиль — Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Блокаторы рецепторов ангиотензина II — общая информация

Блокаторы рецепторов ангиотензина II — один из новых классов препаратов для нормализации артериального давления. Названия препаратов этой группы заканчиваются на “-артан”. Их синтезировали в начале 90-х годов двадцатого столетия. Блокаторы рецепторов ангиотензина II подавляют активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, способствуя тем самым целому ряду положительных эффектов. Не уступая по эффективности другим классам препаратов для лечения гипертонии, они эффективно защищают сердце, почки и мозг от поражений и улучшают прогноз больных гипертонией.

Особенностью блокаторов рецепторов ангиотензина II, выделяющей их в ряду препаратов, снижающих артериальное давление, являются их свойства защищать мозг. Особенно значимые доказательства в пользу кардио- и церебропротекторных свойств блокаторов рецепторов ангиотензина II были получены в исследовании 2002 года, в котором лосартан при одинаковом, в сравнении с атенололом, снижении артериального давления превосходил его по эффективности уменьшения частоты смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта.

В исследовании 2007 года эпросартан также существенно снижал риск развития повторного инсульта наряду с уменьшением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II улучшают почечную функцию при диабетической нефропатии, вызывают регрессию гипертрофии левого желудочка сердца, улучшают показатели при сердечной недостаточности. В последние годы в литературе развернулась дискуссия относительно способности блокаторов рецепторов ангиотензина II повышать риск развития фатального инфаркта миокарда. Несколько исследований, утверждающих о негативном влиянии блокаторов рецепторов ангиотензина II на частоту развития инфаркта миокарда, проведены недостаточно корректно. В настоящее время считается, что способность блокаторов рецепторов ангиотензина II повышать риск развития фатального инфаркта миокарда не является доказанной.

Представители блокаторов рецепторов ангиотензина II различаются по химической структуре и своему действию на организм пациента. В зависимости от наличия активного метаболита они делятся на пролекарства (лосартан, кандесартан) и активные вещества (валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан).

	Влия- ние пищи	Вывод из организма почками/ печенью, %	Дозировки, мг в таблетке	Стар- товая доза, мг	Поддер- живаю- щая доза, мг
Валсартан	40-50%	30/70	80-160	80	80-160
Ирбесартан	нет	25/75	75, 150, 300	75-150	150-300
Кандесартан	нет	60/40	4, 8, 16, 32	16	8-16
Лозартан	мини- мально	35/65	25, 50, 100	25-50	50-100
Телмисартан	нет	1/99	40, 80	40	40-80
Эпросартан	нет	30/70	200, 300, 400	60	600-800

Согласно Европейским рекомендациям по лечению гипертонии (2007) основными показаниями к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II являются:

• сердечная недостаточность;
• перенесенный инфаркт миокарда;
• диабетическая нефропатия;
• протеинурия/микроальбуминурия;
• гипертрофия левого желудочка сердца;
• фибрилляция предсердий;
• метаболический синдром;
• непереносимость ингибиторов АПФ.

Отличие блокаторов рецепторов ангиотензина II от ингибиторов АПФ заключается также в том, что при их применении в крови не повышается уровень белков, связанных с воспалительными реакциями. Это позволяет избежать таких нежелательных побочных реакций, как кашель и ангионевротический шок.

Эффективность блокаторов рецепторов ангиотензина II для снижения кровяного давления зависит от исходной активности ренин-ангиотензинной системы: у больных с высокой активностью ренина они действуют более сильно. Все блокаторов рецепторов ангиотензина II оказывают длительный эффект снижения артериального давления, который продолжается в течение 24 ч. Этот эффект проявляется через 2-4 недели терапии и усиливается к 6-8-й неделе лечения. Большинство препаратов вызывают дозозависимое снижение артериального давдения. Они не нарушают его нормальный суточный ритм.

Имеющиеся клинические наблюдения свидетельствуют о том, что при длительном применении блокаторов ангиотензиновых рецепторов (в течение двух лет и более) не происходите привыкание к их действию. Отмена лечения не приводит к “рикошетному” повышению артериального давления. Блокаторов рецепторов ангиотензина II не снижают уровень кровяного давления, если он находится в пределах нормальных значений.

При сравнении с антигипертензивными препаратами других классов отмечено, что блокаторы рецепторов ангиотензина II, оказывая аналогичный мощный эффект по снижению кровяного давления, вызывают меньше побочных явлений и лучше переносятся больными.

Как блокаторы рецепторов ангиотензина II действуют на сердечную мышцу

Снижение уровня артериального давления при применении блокаторов рецепторов ангиотензина II не сопровождается увеличением частоты сердечных сокращений. Особо важное значение имеет блокада активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон непосредственно в миокарде и сосудистой стенке, что способствует регрессии гипертрофии сердца и сосудов. Влияние блокаторов рецепторов ангиотензина II на процессы гипертрофии и ремоделирования миокарда имеет терапевтическое значение в лечении ишемической и гипертонической кардиомиопатии, а также кардиосклероза у пациентов с ишемической болезнью сердца. Блокаторы рецепторов ангиотензина II также нейтрализуют участие ангиотензина II в процессах атерогенеза, уменьшая атеросклеротическое поражение сосудов сердца.

Как блокаторы рецепторов ангиотензина II действуют на почки

Почки — орган-мишень при гипертонии, на функцию которого блокаторы рецепторов ангиотензина II оказывают существенное влияние. Они обычно уменьшают выделение белка с мочой (протеинурию) у больных с гипертонической и диабетической нефропатией. Однако необходимо помнить, что у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии блокаторы рецепторов ангиотензина II могут вызывать повышение уровня креатинина плазмы и острую почечную недостаточность.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II оказывает умеренное натрийуретическое действие (заставляют организм избавляться от соли с мочой) посредством подавления обратного всасывания натрия в проксимальном канальце, а также вследствие угнетения синтеза и высвобождения альдостерона. Снижение обусловленной альдостероном реабсорбции натрия в дистальном канальце способствует некоторому диуретическому эффекту.

Побочные эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина II

Отличительная особенность блокаторов рецепторов ангиотензина II заключается в хорошей, сравнимой с плацебо, переносимости. Побочные эффекты при их приеме наблюдаются значительно реже, чем при использовании ингибиторов АПФ. В отличие от последних, применение блокаторов ангиотензина II не сопровождается появлением сухого кашля. Значительно реже развивается также ангионевротический отек.

Подобно ингибиторам АПФ, эти средства могут вызывать достаточно быстрое снижение артериального давления при ренинзависимых формах гипертонии. У больных с двусторонним сужением почечных артерий возможно ухудшение функции почек. Применение блокаторов рецепторов ангиотензина II у беременных противопоказано, из-за большого риска нарушений развития плода и его гибели.

Несмотря на все эти нежелательные эффекты, блокаторы рецепторов ангиотензина II считаются наиболее хорошо переносимой больными группой препаратов для снижения артериального давления, с наименьшей частотой развития побочных реакций.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II хорошо сочетаются практически со всеми группами средств, нормализующих кровяное давление, особенно с диуретиками.

Источник информации:
Сайт http://lechenie-gipertonii.info

---

Место блокаторов ангиотензина II в терапии артериальной гипертонии | #09/00

Практическому врачу необходимо помнить о том, что пока нет убедительных данных, свидетельствующих о преимуществе одного класса антигипертензивных препаратов над другими. Все они в равной степени эффективны в плане снижения АД. Каждый класс имеет свою определенную нишу применения.
Вместе с тем, учитывая механизм действия блокаторов ангиотензина II и ожидаемые результаты многочисленных клинических исследований, можно надеяться на более эффективный кнтроль АГ и предупреждение сердечно-сосудистых осложнений с помощью указанного класса препаратов

Внастоящее время для терапии артериальной гипертонии в качестве первоначального средства снижения артериального давления (АД) экспертами ВОЗ и международного общества по изучению артериальной гипертонии (АГ) рекомендовано шесть классов препаратов [17]. Впервые в этот список наряду с хорошо известными антигипертензивными препаратами (β-блокаторами, диуретиками, антагонистами кальция, ингибиторами АПФ, α-блокаторами) включен и новый класс — блокаторы рецепторов ангиотензина II. Их механизм действия заключается в конкурентном ингибировании рецепторов ангиотензина II, следствием чего является предотвращение неблагоприятных эффектов этого пептида, в том числе и повышение АД. Как известно, ангиотензин II — основной гормон ренинангиотензиновой системы — вызывает вазоконстрикцию, способствует задержке соли и воды в организме и ремоделированию сосудистой стенки и миокарда. Важнейшим негативным эффектом ангиотензина является также снижение образования оксида азота (NO) вследствие инактивации брадикинина [2]. В результате происходит существенное ослабление эффектов, связанных с NO: вазодилятация, антипролиферативные процессы, агрегация тромбоцитов [9, 10].

Все эффекты ангиотензина II реализуются через специфические рецепторы. Обнаружены два основных подтипа рецепторов ангиотензина II: АТ₁ и АТ₂. АТ₁ являются наиболее распространенным подклассом рецепторов, они опосредуют большинство перечисленных выше эффектов ангиотензина: вазоконстрикцию, задержку соли и воды и процессы ремоделирования. Блокаторы рецепторов ангиотензина II замещают ангиотензин II на рецепторе АТ₁ и благодаря этому препятствуют развитию указанных выше эффектов.

По механизму действия блокаторы рецепторов ангиотензина II принципиально отличаются от ингибиторов АПФ, поскольку уровень ангиотензина II при этом в крови не меняется, а иногда даже повышается. Кроме того, при применении ингибиторов АПФ, несмотря на блокирование образования ангиотензина II, с течением времени уровень этого пептида может вернуться к норме из-за альтернативного пути его образования с помощью других ферментов, катализирующих превращение ангиотензина I в ангиотензин II [13]. К числу таких ферментов относятся, к примеру, сердечная химаза и трипсин. Блокаторы же ангиотензина II, ингибируя рецепторы АТ₁, предотвращают негативные эффекты этого пептида независимо от пути его образования. Кроме того, как свидетельствует ряд экспериментальных работ, стимуляция ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ₂ может сыграть дополнительную положительную роль, поскольку происходит увеличение NO как через брадикинин-зависимый, так и брадикинин-независимый механизмы [1, 14]. Таким образом, теоретически применение блокаторов рецепторов ангиотензина II может иметь двойной положительный эффект — как через блокаду рецепторов АТ₁, так и через стимуляцию ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ₂. Все сказанное выше представлено на схеме.

Первым блокатором рецепторов ангиотензина II был лозартан, зарегистрированный в 1994 г. в Швеции для лечения АГ. В настоящее время широко используются такие препараты данного класса, как лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан и недавно зарегистрированный в России эпросартан.

Эпросартан является высокоселективным конкурентным блокатором рецепторов ангиотензина II. В клинических исследованиях была показана эффективность эпросартана в плане снижения АД. В частности, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании была выявлена антигипертензивная эффективность эпросартана при назначении его 364 пациентам с эссенциальной гипертонией (диастолическое АД 95 — 114 мм рт. ст.). При этом процент эффективно леченных лиц (снижение диастолического АД до 90 мм рт. ст. и ниже или его уменьшение на 10 мм рт. ст. от исходного уровня) возрастал по мере увеличения дозы препарата от 400 мг до 1200 мг на один прием, а переносимость и безопасность препарата были сравнимы с плацебо и не зависели от дозы препарата. В целом же авторы исследования считают эффективной стартовой дозой 600 мг эпросартана на один прием в день [16]. В другом плацебо-контролируемом исследовании сравнивалась эффективность эпросартана при однократном и двукратном приеме в сутки. Титрование дозы при указанных режимах лечения проводилось в пределах 400—600 мг. И в том и в другом случае достигнуто значительное снижение как систолического, так и диастолического АД по сравнению с плацебо. При этом препарат даже при однократном приеме обеспечивал 24-часовой контроль АД с достаточно высоким процентом отношения остаточного снижения АД к пиковому снижению — 67% [7]. В целом же эпросартан дает клинически значимое снижение АД при всех степенях его повышения (от мягкого до тяжелого) независимо от возраста и пола [16].

Антигипертензивная эффективность эпросартана сравнивалась с представителем класса ингибиторов АПФ — эналаприлом. 528 пациентов с мягкой и умеренной АГ были рандомизированы на две группы, получавшие либо эпросартан 400 — 600 мг в день, либо 5 — 20 мг эналаприла в день в течение 12 недель. Титрование дозы проводилось до достижения целевого снижения диастолического АД — 90 мм рт. ст. и ниже. Оба препарата достоверно снизили как систолическое, так и диастолическое давление, однако процент эффективно леченных лиц (диастолическое АД 90 мм рт. ст. и ниже или его снижение на 10 мм от исходного) при лечении эпросартаном был выше, чем при приеме эналаприла — 81,7 и 73,4% соответственно

(р<0,018). Важно отметить, что частота кашля при приеме эпросартана была значительно меньше чем при приеме эналаприла [5].

Эффективность эпросартана сравнивалась с другим представителем блокаторов рецепторов ангиотензина II. 60 пациентов с мягкой и умеренной АГ после отмывочного периода были рандомизированы либо для приема 600 мг эпросартана в сутки, либо для приема 50 мг лозартана. В конце 4-недельного лечения с помощью этих препаратов было достигнуто достоверное снижение как систолического, так и диастолического давления, однако процент эффективно леченных лиц (по тем же критериям) при приеме эпросартана был выше 73% и 53% соответственно [12].

Клинические исследования свидетельствуют о том, что для повышения эффективности эпросартан можно комбинировать с другими антигипертензивными препаратами такими как гидрохлортиазид и нифедипин пролонгированного действия [6].

Анализ клинических исследований с использованием эпросартана свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности препарата. Плацебо-контролируемые исследования свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов при применении эпросартана такая же, как и на плацебо [7, 15]. Наиболее частым побочным эффектом является головная боль (примерно у 10% пациентов). Такие часто встречаемые явления, как гипотония, холодные конечности, нарушения сексуальной функции, бронхоспазм — при применении эпросартана встречаются менее чем в 1% случаев. Как уже было сказано, значительно реже наблюдается распространенный при приеме ингибиторов АПФ кашель. При оценке параметров безопасности выяснилось, что этот препарат не вызывает негативных биохимических изменений. Не отмечается также отрицательной динамики пульса и ЭКГ [7]. Очень важной характеристикой эпросартана является его метаболическая нейтральность: при его использовании не отмечено изменений липидного профиля и электролитов (8).

В экспериментальных исследованиях выявлено важнейшее отличие эпросартана от других представителей этого класса препаратов. Эпросартан блокирует прессорный ответ на стимуляцию спинного мозга у крыс, в то время как лозартан, валсартан и ирбесартан не обладают таким эффектом [3, 4, 11]. Исходя из этого было выдвинуто предположение, что из всех известных блокаторов рецепторов ангиотензина II только эпросартан обладает симпатолитическим действием. Именно поэтому эпросартан был выбран для контроля стресс-индуцированной артериальной гипертонии (артериальная гипертония на рабочем месте) в крупномасштабном исследовании STARLET. Это исследование, в котором участвуют 4500 сотрудников крупных компаний (из них 1500 имеют гипертонию на рабочем месте), рассчитано на пять лет и должно ответить на вопрос, имеет ли эпросартан преимущество в сравнении с обычной антигипертензивной терапией для контроля стресс-индуцированной гипертонии и профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Гипотеза о симпатолитической активности эпросартана проверяется и в другом клиническом исследовании MOSES, в котором участвуют 2000 пациентов с АГ, перенесших мозговые инсульты. В данном исследовании будет оцениваться эффективность эпросартана в сравнении с нитрендипином в плане вторичной профилактики инсульта. Ранее в экспериментальном исследовании было установлено, что эпросартан обеспечивает абсолютную профилактику инсульта мозга у предрасположенных к нему крыс со спонтанной гипертонией даже в дозах, не снижающих АД. Считается, что повышение симпатической активности приводит к поражению рецепторов, одним из осложнений которого является развитие инсульта, и ангиотензин II принимает в этом процессе активное участие.

Таким образом, учитывая антигипертензивную эффективность, метаболическую нейтральность, хорошую переносимость и безопасность, эпросартан можно отнести к современным средствам выбора для лечения артериальной гипертонии всех степеней тяжести независимо от возраста и пола.

Однако практическому врачу необходимо помнить о том, что пока нет убедительных свидетельств преимущества одного класса антигипертензивных препаратов над другими. Все они в равной степени эффективны в плане снижения АД. Иное дело,что каждый класс имеет свою определенную нишу применения. Блокаторы рецепторов ангиотензина II назначаются в случае возникновения кашля при применении ингибиторов АПФ (см. табл.). Однако учитывая механизм действия данного класса препаратов, а также ожидаемые результаты многочисленных исследований, посвященных изучению дополнительных (кроме снижения АД) эффектов, возможно расширение ниши использования блокаторов рецепторов ангиотензина II и в частности эпросартана.

Независимо от первоначального выбора препарата главной задачей лечения АГ является максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистых заболеваний, что предполагает не только снижение АД, но устранение модифицирумых факторов риска, таких как курение, гиперхолестеринемия, избыточная масса тела, а также лечение сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний.

У людей молодого и среднего возраста, а также больных диабетом следует добиваться оптимального или нормального АД (менее 130/85 мм рт. ст.), а у больных пожилого возраста по крайней мере 140/90 мм рт. ст. и менее.

Кроме того, врач должен постоянно снабжать пациентов адекватной информацией о повышенном АД, факторах риска, осложнениях АГ, прогнозе, о преимуществе и недостатках того или иного лечения. Поэтому важно установить доверительные отношения с пациентом. Это очень важно, поскольку лечение АГ проводится пожизненно. Повышение образовательного уровня пациентов несомненно будет способствовать более эффективному контролю АГ.

---

РИСУНОК. Механизм действия блокаторов рецепторов AT₁

---

Литература

1. Buser P. T., Zhu P., Hornstein P.,
2. Allegrini P. R., Zaugg C. E. Cardioprotection by the AT1-receptor blocker losartan is dependent on bradykinin receptor activation//J. Am. Coll. Cardiol. 1997, 29: 267A.
3. Cody R. J. The integrated effects of angiotensin II//Am. J. Cardiol. 1997, 79: 9-11.
4. Cox S. L., Story D. F., Ziogas J. Multiple prejunctional actions of angiotensin II on noradrenergic transmission in the caudal artery of the rat// Br. J. Pharmacol. 1996, 119: 976-84.
5. Criscione L., de Gasparo M., Buhlmayer P. et al. Pharmacological profile of valsartan: a potent, orally active, nonpeptide antagonist of the fngiotensin II AT, reseptor sybtype//Br. J. Pharmacol. 1993, 110: 761-71.
6. Elliott W. J., for the Eprosartan Study Group. Double-blind comparison of eprosartan and enalapril on cough and blood pressure in unselected hypertensive patients//J. Hum. Hypertens. 1999, 13: 413-417.
7. Eprosartcn Monograph Ed. by Bjager et al, 2000 Royal Society of Medicine.
8. Hedner T., Himmelmann A., for the Eprosartan Multinational Study Group. The efficacy and tolerance of one and two daily doses of eprosartan in essential hypertension//J. Hypertens. 1999; 17 (1): 129-36.
9. Ilson B. Drug interaction studies with eprosartan, a novel angiotensin II receptor antagonist. Am. J. Hypertens. 1998; 11(4 pt 2): 108A, E051 abstract.
10. Kumar K. V., Das U. N. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension? Free Radic Res Commun 1993; 19: 59-66.
11. Lyons D. Impairment and restoration of nitric oxide-dependent vasodilation in cardiovascular disease//Int. J. Cardiol, 1997; 62 (Suppl 2): S 101-9.
12. Ohlstein E. H., Brooks D. P., Feuerstein G. Z., Ruffolo R. R. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, but not by losartan, valsartan or irbesartan; relationship to differences in prejunctional angiotensin II reseptor blockade//Pharmacology. 1997; 55(5): 244-51.
13. Puig J. C., Mateos F., Buno A. et. al. Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential hypertynsion//
14. J. Hypertens 1999; 17: 1033-9.
15. Urata H., Healey B., Stewart R. W., Bumpus F. M., Husain A., Angiotensin II-Forming Pathways in Normal and Failing Human Hearts// Cirs Res. 1990; 66: 883-90.
16. Wiemer G., Scholkens B. A., Wagner A., Heitsch H., Lins W. The possible role of angiotensim II subtype AT2 receptors in endothelial cells and isolated ischaemic rat hearts//
17. J. Hypertens 1993; 11 (Suppl 5): S 234-5.
18. Weber M. Efficacy and safely of eprosartan in patients with essential hypertension: results of an 8 week, double blind, placebo-controlled, multicenter trial. J. Hypertens 1998; 16(suppl 2): S 245, abstract P31.075.
19. Weber M. Clinical efficacy of Eprosartan Pharmacotherapy. 1999 (4 Pt2): 995-1015.
20. 1999 World Health Organisation-Internatioal Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. 1999. 17, 151-183.

Механизм действия блокаторов ангиотензиновых рецепторов

Основные эффекты стимуляции различных ангиотензиновых рецепторов представлены в табл. 1. Блокаторы рецепторов к ангиотензину II селективно блокируют рецепторы первого типа к ангиотензину II и подавляют обусловленную им вазоконстрикцию, расширяют преимущественно отводящую артериолу клубочков, уменьшая фильтрационное давление в почках, уменьшают секрецию альдостерона и ряда других прессорных гормонов (норадреналина, эндотелина и др.), улучшают функцию эндотелия. Гемодинамические эффекты во многом схожи с действием ингибиторов АПФ. Это относится также к торможению пролиферации гладкомышечных клеток, уменьшению стимулирующего влияния ангиотеннзина II на миокард (препятствует гипертрофии кардиомиоцитов), торможению образования коллагена в фибробластах. При блокировании 1-го типа рецепторов и ангиотензину II происходит компенсаторная стимуляция других подтипов рецепторов (преимущественно 2-го, а также 3-го и 4-го), что тоже имеет отношение к терапевтическому действию препаратов данного класса. Стимуляция 2-го типа рецепторов обладает антипролиферативным эффектом, стимулирует выделение натрия с мочой, улучшает выработку оксида азота эндотелиальными клетками, стимулирует высвобождение ряда вазодилататорных простагландинов. Механизмы и эффекты стимуляции других ангиотензивных рецепторов в настоящее время почти не изучены.

Таблица 1

Эффекты стимуляции ангиотензиновых рецепторов

Рецептор 1-го типа	Рецептор 2-го типа
Высвобождение вазопрессина Высвобождение эндотелина Вазоконстрикция Продукция коллагена Продукция фактор риска Секреция альдостерона Высвобождение адреналина Воспалительный ответ Усиление эффектов катехоламинов	Продукция брадикинина Высвобождение оксида азота Вазодилатация Активация коллагеназы Ингибирование пролиферации Индукция апоптоза Созревание яйцеклеток Продукция эстрадиола и простагландинов в яичниках

Блокаторы рецепторов к ангиотензину II проникают через гематоэнцефалический барьер и блокируют также рецепторы, расположенные на пресинаптической мембране сипмпатических нейронов, что сопровождается уменьшением высвобождения норадреналина и, соответственно, симпатолитическим эффектом. В терапевтических концентрациях этот эффект максимально выражен у эпросартана и валсартана, что дополнительно способствует снижению АД. 

Повышенная стимуляция ангиотензиновых рецепторов ведёт к целому ряду негативных последствий для жизненно важных органов и прогрессированию сердечно-сосудистого континуума (табл. 2). В связи с этим блокирование 1-го типа рецепторов играет важнейшую роль в органопротекции прежде всего при АГ, но также и при сердечной недостаточности, сахарном диабете, нефропатиях. 

Таблица 2 

Роль рецепторов 1-го типа к ангиотензину II в поражении органов-мишеней

Орган	Патологические изменения	Заболевание
Головной мозг Сосудистая стенка Сердце Почка	Атеросклероз Вазоконстрикция Гипертрофия Дисфункция эндотелия Гипертрофия ЛЖ Фиброз Ремоделирование Апоптоз Снижение клубочковой фильтрации Протеинурия Повышение высвобождения альдостерона Гломерулосклероз	Инсульт АГ ИМ Сердечная недостаточность Хроническая почечная недостаточность

Конради А.О.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов

Опубликовал Константин Моканов