Что такое блокаторы рецепторов ангиотензина ii – ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ. Часть VI. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов I типа как антигипертензивные препараты | Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Заикина Н.В. — Wow-source.ru

Содержание

Особенности группы блокаторы рецепторов к ангиотензину, представители

Блокаторы рецепторов ангиотензина (аббревиатура БРА) представляют обширную группу препаратов, которые используются для нормализации артериального давления в комплексном лечении сердечно-сосудистой патологии.

Разработка медикаментов группы блокаторы ангиотензиновых рецепторов активно началась в 80-х года XXвека. Это связано с рядом открытий в области физиологии и гуморальной регуляции тонуса артериальных сосудов, в частности ренин-ангиотензиновой системы.

Как действуют

Регуляция уровня системного артериального давления осуществляется несколькими механизмами. Одним из звеньев гуморальной регуляции тонуса артерий является ренин-акнгиотензиновая система. Она включает выработку и химическое превращение нескольких биологически активных соединений:

Синтез ангиотензиногена (предшественник ангиотензинаI) в периферических тканях.
Превращение ангиотензиногена в ангиотензин Iпод действием ренина, который вырабатывается клетками юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почек.

Превращение ангитензина Iв ангиотензин IIпод действием ангитензинпревращающего фермента (АПФ), который продуцируется в клетках альвеол легких.

Ангиотензин IIпредставляет собой биологически активное соединение, которое воздействует на специфические рецепторы артериальных сосудов. В результате повышается тонус гладких мышц стенок с последующим сужением просвета и повышением артериального давления. Препараты группы БРА блокируют соответствующие рецепторы, в результате чего они перестают реагировать на воздействие ангиотензина II.

Какие особенности

Блокаторы рецепторов к ангиотензину были разработаны относительно недавно. Они относятся к «молодым, перспективным» медикаментам и имеют несколько особенностей:

Высокий профиль безопасности – препараты могут назначаться пожилым людям длительным курсом (при необходимости постоянного контроля артериального давления при гипертонической болезни антигипертензивные средства обычно назначаются пожизненно).
Действующее вещество препарата сохраняет терапевтическую активность в организме в течение 24 часов после приема капсулы или таблетки.
Блокаторы снижают только повышенное артериальное давление и не оказывают влияния на нормальные показатели гемодинамики.
Препараты хорошо переносятся, так как практически не вступают в метаболизм и выводятся в неизмененном виде с мочой.

Стойкий терапевтический результат развивается не сразу, а спустя 2-4 недели после начала приема лекарств группы БРА. Максимальный результат регистрируется через 6-8 недель.
Лекарства блокаторы рецепторов ангиотензина хорошо совмещаются с антигипертензивными средствами других групп, поэтому часто назначаются в комбинации с бета-блокаторами или блокаторами кальциевых каналов.

Знание особенностей медикаментов БРА позволяет назначить адекватное и эффективное лечение гипертонической болезни. Препараты нельзя использовать самостоятельно, они назначаются лечащим врачом.

Когда назначается

Основным медицинским показанием для использования препаратов группы блокаторы рецепторов ангиотензина является снижение повышенного артериального давления при гипертонической болезни. Препарат также назначается в ходе комплексного лечения сердечной недостаточности в комбинации с нарушениями гемодинамики.

Когда нельзя использовать

Выделяется несколько противопоказаний, при наличии которых исключается применение препаратов группы БРА, к ним относятся:

Индивидуальная непереносимость.
Беременность на любом сроке течения.
Период грудного вскармливания (лактация) у женщин.

Какие побочные эффекты

Медикаменты группы БРА переносятся хорошо. В небольшом количестве случаев на фоне их использования возможно развитие следующих негативных реакций:

Головокружение различной степени выраженности, которое обычно связано с процессом адаптации головного мозга к снижению артериального давления.
Чрезмерное снижение уровня давления, оно обычно имеет место при сочетанном применении блокаторов ангиотензиновых рецепторов и мочегонных средств.

При появлении признаков развития негативных реакций применение лекарства следует прекратить и обратиться к врачу за помощью. Он определит возможность и целесообразность дальнейшего использования препаратов, а также при необходимости проведет коррекцию дозировки.

Основные представители

Несмотря на относительно недавнее применение блокаторов рецепторов ангиотензина в клинической практике, на современном фармацевтическом рынке они представлены значительным количеством препаратов. Наиболее распространенными из них являются:

Лозартан (Блоктран, Лозап, Лозартан, Презартан) – используется чаще всего, обладает способностью повышать выведение мочевой кислоты из организма, поэтому рекомендуется пациентам с сопутствующей подагрой. Также медикамент оказывает положительное влияние на потенцию у мужчин, улучшает функциональное состояние головного мозга, а также не оказывает негативного влияния на почки.
Кандесартан (Атаканд) – оказывает длительное антигипертензивное действие, которое может сохраняться в течение суток и более. Оказывает благоприятное влияние на почки, предотвращает развитие инсульта.
Ирбесартан (Апровель) – предпочительно используется при артериальной гипертонии с сопутствующей хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом.

Эпросартан (Теветен) – оказывает мощное антигипертензивное действие, так как обладает способностью дополнительно расширять периферические сосуды.
Телмисартан (Микардис) – оказывает защитное влияние на почки, в особенности при сопутствующем сахарном диабете, предотвращает развитие инфаркта миокарда и инсульта головного мозга.
Валсартан (Валз, Вальсакор, Нортиван) – предназначен для пациентов с повышенным давлением после перенесенного инфаркта миокарда. Оказывает влияние на функциональное состояние коры головного мозга, поэтому на фоне приема препарата не рекомендуется вождение автомобиля.

Место блокаторов ангиотензина II в терапии артериальной гипертонии | #09/00

Практическому врачу необходимо помнить о том, что пока нет убедительных данных, свидетельствующих о преимуществе одного класса антигипертензивных препаратов над другими. Все они в равной степени эффективны в плане снижения АД. Каждый класс имеет свою определенную нишу применения.
Вместе с тем, учитывая механизм действия блокаторов ангиотензина II и ожидаемые результаты многочисленных клинических исследований, можно надеяться на более эффективный кнтроль АГ и предупреждение сердечно-сосудистых осложнений с помощью указанного класса препаратов

Внастоящее время для терапии артериальной гипертонии в качестве первоначального средства снижения артериального давления (АД) экспертами ВОЗ и международного общества по изучению артериальной гипертонии (АГ) рекомендовано шесть классов препаратов [17]. Впервые в этот список наряду с хорошо известными антигипертензивными препаратами (β-блокаторами, диуретиками, антагонистами кальция, ингибиторами АПФ, α-блокаторами) включен и новый класс — блокаторы рецепторов ангиотензина II. Их механизм действия заключается в конкурентном ингибировании рецепторов ангиотензина II, следствием чего является предотвращение неблагоприятных эффектов этого пептида, в том числе и повышение АД. Как известно, ангиотензин II — основной гормон ренинангиотензиновой системы — вызывает вазоконстрикцию, способствует задержке соли и воды в организме и ремоделированию сосудистой стенки и миокарда. Важнейшим негативным эффектом ангиотензина является также снижение образования оксида азота (NO) вследствие инактивации брадикинина [2]. В результате происходит существенное ослабление эффектов, связанных с NO: вазодилятация, антипролиферативные процессы, агрегация тромбоцитов [9, 10].

Все эффекты ангиотензина II реализуются через специфические рецепторы. Обнаружены два основных подтипа рецепторов ангиотензина II: АТ₁ и АТ₂. АТ₁ являются наиболее распространенным подклассом рецепторов, они опосредуют большинство перечисленных выше эффектов ангиотензина: вазоконстрикцию, задержку соли и воды и процессы ремоделирования. Блокаторы рецепторов ангиотензина II замещают ангиотензин II на рецепторе АТ

1 и благодаря этому препятствуют развитию указанных выше эффектов.

1, предотвращают негативные эффекты этого пептида независимо от пути его образования. Кроме того, как свидетельствует ряд экспериментальных работ, стимуляция ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ₂ может сыграть дополнительную положительную роль, поскольку происходит увеличение NO как через брадикинин-зависимый, так и брадикинин-независимый механизмы [1, 14]. Таким образом, теоретически применение блокаторов рецепторов ангиотензина II может иметь двойной положительный эффект — как через блокаду рецепторов АТ₁, так и через стимуляцию ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ₂. Все сказанное выше представлено на схеме.

Первым блокатором рецепторов ангиотензина II был лозартан, зарегистрированный в 1994 г. в Швеции для лечения АГ. В настоящее время широко используются такие препараты данного класса, как лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан и недавно зарегистрированный в России эпросартан.

Эпросартан является высокоселективным конкурентным блокатором рецепторов ангиотензина II. В клинических исследованиях была показана эффективность эпросартана в плане снижения АД. В частности, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании была выявлена антигипертензивная эффективность эпросартана при назначении его 364 пациентам с эссенциальной гипертонией (диастолическое АД 95 — 114 мм рт. ст.). При этом процент эффективно леченных лиц (снижение диастолического АД до 90 мм рт. ст. и ниже или его уменьшение на 10 мм рт. ст. от исходного уровня) возрастал по мере увеличения дозы препарата от 400 мг до 1200 мг на один прием, а переносимость и безопасность препарата были сравнимы с плацебо и не зависели от дозы препарата. В целом же авторы исследования считают эффективной стартовой дозой 600 мг эпросартана на один прием в день [16]. В другом плацебо-контролируемом исследовании сравнивалась эффективность эпросартана при однократном и двукратном приеме в сутки. Титрование дозы при указанных режимах лечения проводилось в пределах 400—600 мг. И в том и в другом случае достигнуто значительное снижение как систолического, так и диастолического АД по сравнению с плацебо. При этом препарат даже при однократном приеме обеспечивал 24-часовой контроль АД с достаточно высоким процентом отношения остаточного снижения АД к пиковому снижению — 67% [7]. В целом же эпросартан дает клинически значимое снижение АД при всех степенях его повышения (от мягкого до тяжелого) независимо от возраста и пола [16].

Антигипертензивная эффективность эпросартана сравнивалась с представителем класса ингибиторов АПФ — эналаприлом. 528 пациентов с мягкой и умеренной АГ были рандомизированы на две группы, получавшие либо эпросартан 400 — 600 мг в день, либо 5 — 20 мг эналаприла в день в течение 12 недель. Титрование дозы проводилось до достижения целевого снижения диастолического АД — 90 мм рт. ст. и ниже. Оба препарата достоверно снизили как систолическое, так и диастолическое давление, однако процент эффективно леченных лиц (диастолическое АД 90 мм рт. ст. и ниже или его снижение на 10 мм от исходного) при лечении эпросартаном был выше, чем при приеме эналаприла — 81,7 и 73,4% соответственно

(р<0,018). Важно отметить, что частота кашля при приеме эпросартана была значительно меньше чем при приеме эналаприла [5].

Эффективность эпросартана сравнивалась с другим представителем блокаторов рецепторов ангиотензина II. 60 пациентов с мягкой и умеренной АГ после отмывочного периода были рандомизированы либо для приема 600 мг эпросартана в сутки, либо для приема 50 мг лозартана. В конце 4-недельного лечения с помощью этих препаратов было достигнуто достоверное снижение как систолического, так и диастолического давления, однако процент эффективно леченных лиц (по тем же критериям) при приеме эпросартана был выше 73% и 53% соответственно [12].

Клинические исследования свидетельствуют о том, что для повышения эффективности эпросартан можно комбинировать с другими антигипертензивными препаратами такими как гидрохлортиазид и нифедипин пролонгированного действия [6].

Анализ клинических исследований с использованием эпросартана свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности препарата. Плацебо-контролируемые исследования свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов при применении эпросартана такая же, как и на плацебо [7, 15]. Наиболее частым побочным эффектом является головная боль (примерно у 10% пациентов). Такие часто встречаемые явления, как гипотония, холодные конечности, нарушения сексуальной функции, бронхоспазм — при применении эпросартана встречаются менее чем в 1% случаев. Как уже было сказано, значительно реже наблюдается распространенный при приеме ингибиторов АПФ кашель. При оценке параметров безопасности выяснилось, что этот препарат не вызывает негативных биохимических изменений. Не отмечается также отрицательной динамики пульса и ЭКГ [7]. Очень важной характеристикой эпросартана является его метаболическая нейтральность: при его использовании не отмечено изменений липидного профиля и электролитов (8).

В экспериментальных исследованиях выявлено важнейшее отличие эпросартана от других представителей этого класса препаратов. Эпросартан блокирует прессорный ответ на стимуляцию спинного мозга у крыс, в то время как лозартан, валсартан и ирбесартан не обладают таким эффектом [3, 4, 11]. Исходя из этого было выдвинуто предположение, что из всех известных блокаторов рецепторов ангиотензина II только эпросартан обладает симпатолитическим действием. Именно поэтому эпросартан был выбран для контроля стресс-индуцированной артериальной гипертонии (артериальная гипертония на рабочем месте) в крупномасштабном исследовании STARLET. Это исследование, в котором участвуют 4500 сотрудников крупных компаний (из них 1500 имеют гипертонию на рабочем месте), рассчитано на пять лет и должно ответить на вопрос, имеет ли эпросартан преимущество в сравнении с обычной антигипертензивной терапией для контроля стресс-индуцированной гипертонии и профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Гипотеза о симпатолитической активности эпросартана проверяется и в другом клиническом исследовании MOSES, в котором участвуют 2000 пациентов с АГ, перенесших мозговые инсульты. В данном исследовании будет оцениваться эффективность эпросартана в сравнении с нитрендипином в плане вторичной профилактики инсульта. Ранее в экспериментальном исследовании было установлено, что эпросартан обеспечивает абсолютную профилактику инсульта мозга у предрасположенных к нему крыс со спонтанной гипертонией даже в дозах, не снижающих АД. Считается, что повышение симпатической активности приводит к поражению рецепторов, одним из осложнений которого является развитие инсульта, и ангиотензин II принимает в этом процессе активное участие.

Таким образом, учитывая антигипертензивную эффективность, метаболическую нейтральность, хорошую переносимость и безопасность, эпросартан можно отнести к современным средствам выбора для лечения артериальной гипертонии всех степеней тяжести независимо от возраста и пола.

Однако практическому врачу необходимо помнить о том, что пока нет убедительных свидетельств преимущества одного класса антигипертензивных препаратов над другими. Все они в равной степени эффективны в плане снижения АД. Иное дело,что каждый класс имеет свою определенную нишу применения. Блокаторы рецепторов ангиотензина II назначаются в случае возникновения кашля при применении ингибиторов АПФ (см. табл.). Однако учитывая механизм действия данного класса препаратов, а также ожидаемые результаты многочисленных исследований, посвященных изучению дополнительных (кроме снижения АД) эффектов, возможно расширение ниши использования блокаторов рецепторов ангиотензина II и в частности эпросартана.

Независимо от первоначального выбора препарата главной задачей лечения АГ является максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистых заболеваний, что предполагает не только снижение АД, но устранение модифицирумых факторов риска, таких как курение, гиперхолестеринемия, избыточная масса тела, а также лечение сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний.

У людей молодого и среднего возраста, а также больных диабетом следует добиваться оптимального или нормального АД (менее 130/85 мм рт. ст.), а у больных пожилого возраста по крайней мере 140/90 мм рт. ст. и менее.

Кроме того, врач должен постоянно снабжать пациентов адекватной информацией о повышенном АД, факторах риска, осложнениях АГ, прогнозе, о преимуществе и недостатках того или иного лечения. Поэтому важно установить доверительные отношения с пациентом. Это очень важно, поскольку лечение АГ проводится пожизненно. Повышение образовательного уровня пациентов несомненно будет способствовать более эффективному контролю АГ.

РИСУНОК. Механизм действия блокаторов рецепторов AT₁

Литература

Buser P. T., Zhu P., Hornstein P.,
Allegrini P. R., Zaugg C. E. Cardioprotection by the AT1-receptor blocker losartan is dependent on bradykinin receptor activation//J. Am. Coll. Cardiol. 1997, 29: 267A.
Cody R. J. The integrated effects of angiotensin II//Am. J. Cardiol. 1997, 79: 9-11.
Cox S. L., Story D. F., Ziogas J. Multiple prejunctional actions of angiotensin II on noradrenergic transmission in the caudal artery of the rat// Br. J. Pharmacol. 1996, 119: 976-84.
Criscione L., de Gasparo M., Buhlmayer P. et al. Pharmacological profile of valsartan: a potent, orally active, nonpeptide antagonist of the fngiotensin II AT, reseptor sybtype//Br. J. Pharmacol. 1993, 110: 761-71.
Elliott W. J., for the Eprosartan Study Group. Double-blind comparison of eprosartan and enalapril on cough and blood pressure in unselected hypertensive patients//J. Hum. Hypertens. 1999, 13: 413-417.
Eprosartcn Monograph Ed. by Bjager et al, 2000 Royal Society of Medicine.
Hedner T., Himmelmann A., for the Eprosartan Multinational Study Group. The efficacy and tolerance of one and two daily doses of eprosartan in essential hypertension//J. Hypertens. 1999; 17 (1): 129-36.
Ilson B. Drug interaction studies with eprosartan, a novel angiotensin II receptor antagonist. Am. J. Hypertens. 1998; 11(4 pt 2): 108A, E051 abstract.
Kumar K. V., Das U. N. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension? Free Radic Res Commun 1993; 19: 59-66.
Lyons D. Impairment and restoration of nitric oxide-dependent vasodilation in cardiovascular disease//Int. J. Cardiol, 1997; 62 (Suppl 2): S 101-9.
Ohlstein E. H., Brooks D. P., Feuerstein G. Z., Ruffolo R. R. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, but not by losartan, valsartan or irbesartan; relationship to differences in prejunctional angiotensin II reseptor blockade//Pharmacology. 1997; 55(5): 244-51.
Puig J. C., Mateos F., Buno A. et. al. Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential hypertynsion//
J. Hypertens 1999; 17: 1033-9.
Urata H., Healey B., Stewart R. W., Bumpus F. M., Husain A., Angiotensin II-Forming Pathways in Normal and Failing Human Hearts// Cirs Res. 1990; 66: 883-90.
Wiemer G., Scholkens B. A., Wagner A., Heitsch H., Lins W. The possible role of angiotensim II subtype AT2 receptors in endothelial cells and isolated ischaemic rat hearts//
J. Hypertens 1993; 11 (Suppl 5): S 234-5.
Weber M. Efficacy and safely of eprosartan in patients with essential hypertension: results of an 8 week, double blind, placebo-controlled, multicenter trial. J. Hypertens 1998; 16(suppl 2): S 245, abstract P31.075.
Weber M. Clinical efficacy of Eprosartan Pharmacotherapy. 1999 (4 Pt2): 995-1015.
1999 World Health Organisation-Internatioal Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. 1999. 17, 151-183.

Библейский Израиль — Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Блокаторы рецепторов ангиотензина II — общая информация

Блокаторы рецепторов ангиотензина II — один из новых классов препаратов для нормализации артериального давления. Названия препаратов этой группы заканчиваются на “-артан”. Их синтезировали в начале 90-х годов двадцатого столетия. Блокаторы рецепторов ангиотензина II подавляют активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, способствуя тем самым целому ряду положительных эффектов. Не уступая по эффективности другим классам препаратов для лечения гипертонии, они эффективно защищают сердце, почки и мозг от поражений и улучшают прогноз больных гипертонией.

Особенностью блокаторов рецепторов ангиотензина II, выделяющей их в ряду препаратов, снижающих артериальное давление, являются их свойства защищать мозг. Особенно значимые доказательства в пользу кардио- и церебропротекторных свойств блокаторов рецепторов ангиотензина II были получены в исследовании 2002 года, в котором лосартан при одинаковом, в сравнении с атенололом, снижении артериального давления превосходил его по эффективности уменьшения частоты смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта.

В исследовании 2007 года эпросартан также существенно снижал риск развития повторного инсульта наряду с уменьшением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II улучшают почечную функцию при диабетической нефропатии, вызывают регрессию гипертрофии левого желудочка сердца, улучшают показатели при сердечной недостаточности. В последние годы в литературе развернулась дискуссия относительно способности блокаторов рецепторов ангиотензина II повышать риск развития фатального инфаркта миокарда. Несколько исследований, утверждающих о негативном влиянии блокаторов рецепторов ангиотензина II на частоту развития инфаркта миокарда, проведены недостаточно корректно. В настоящее время считается, что способность блокаторов рецепторов ангиотензина II повышать риск развития фатального инфаркта миокарда не является доказанной.

Представители блокаторов рецепторов ангиотензина II различаются по химической структуре и своему действию на организм пациента. В зависимости от наличия активного метаболита они делятся на пролекарства (лосартан, кандесартан) и активные вещества (валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан).

	Влия- ние пищи	Вывод из организма почками/ печенью, %	Дозировки, мг в таблетке	Стар- товая доза, мг	Поддер- живаю- щая доза, мг
Валсартан	40-50%	30/70	80-160	80	80-160
Ирбесартан	нет	25/75	75, 150, 300	75-150	150-300
Кандесартан	нет	60/40	4, 8, 16, 32	16	8-16
Лозартан	мини- мально	35/65	25, 50, 100	25-50	50-100
Телмисартан	нет	1/99	40, 80	40	40-80
Эпросартан	нет	30/70	200, 300, 400	60	600-800

Согласно Европейским рекомендациям по лечению гипертонии (2007) основными показаниями к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II являются:

сердечная недостаточность;
перенесенный инфаркт миокарда;
диабетическая нефропатия;
протеинурия/микроальбуминурия;
гипертрофия левого желудочка сердца;
фибрилляция предсердий;
метаболический синдром;
непереносимость ингибиторов АПФ.

Отличие блокаторов рецепторов ангиотензина II от ингибиторов АПФ заключается также в том, что при их применении в крови не повышается уровень белков, связанных с воспалительными реакциями. Это позволяет избежать таких нежелательных побочных реакций, как кашель и ангионевротический шок.

Эффективность блокаторов рецепторов ангиотензина II для снижения кровяного давления зависит от исходной активности ренин-ангиотензинной системы: у больных с высокой активностью ренина они действуют более сильно. Все блокаторов рецепторов ангиотензина II оказывают длительный эффект снижения артериального давления, который продолжается в течение 24 ч. Этот эффект проявляется через 2-4 недели терапии и усиливается к 6-8-й неделе лечения. Большинство препаратов вызывают дозозависимое снижение артериального давдения. Они не нарушают его нормальный суточный ритм.

Имеющиеся клинические наблюдения свидетельствуют о том, что при длительном применении блокаторов ангиотензиновых рецепторов (в течение двух лет и более) не происходите привыкание к их действию. Отмена лечения не приводит к “рикошетному” повышению артериального давления. Блокаторов рецепторов ангиотензина II не снижают уровень кровяного давления, если он находится в пределах нормальных значений.

При сравнении с антигипертензивными препаратами других классов отмечено, что блокаторы рецепторов ангиотензина II, оказывая аналогичный мощный эффект по снижению кровяного давления, вызывают меньше побочных явлений и лучше переносятся больными.

Как блокаторы рецепторов ангиотензина II действуют на сердечную мышцу

Снижение уровня артериального давления при применении блокаторов рецепторов ангиотензина II не сопровождается увеличением частоты сердечных сокращений. Особо важное значение имеет блокада активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон непосредственно в миокарде и сосудистой стенке, что способствует регрессии гипертрофии сердца и сосудов. Влияние блокаторов рецепторов ангиотензина II на процессы гипертрофии и ремоделирования миокарда имеет терапевтическое значение в лечении ишемической и гипертонической кардиомиопатии, а также кардиосклероза у пациентов с ишемической болезнью сердца. Блокаторы рецепторов ангиотензина II также нейтрализуют участие ангиотензина II в процессах атерогенеза, уменьшая атеросклеротическое поражение сосудов сердца.

Как блокаторы рецепторов ангиотензина II действуют на почки

Почки — орган-мишень при гипертонии, на функцию которого блокаторы рецепторов ангиотензина II оказывают существенное влияние. Они обычно уменьшают выделение белка с мочой (протеинурию) у больных с гипертонической и диабетической нефропатией. Однако необходимо помнить, что у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии блокаторы рецепторов ангиотензина II могут вызывать повышение уровня креатинина плазмы и острую почечную недостаточность.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II оказывает умеренное натрийуретическое действие (заставляют организм избавляться от соли с мочой) посредством подавления обратного всасывания натрия в проксимальном канальце, а также вследствие угнетения синтеза и высвобождения альдостерона. Снижение обусловленной альдостероном реабсорбции натрия в дистальном канальце способствует некоторому диуретическому эффекту.

Побочные эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина II

Отличительная особенность блокаторов рецепторов ангиотензина II заключается в хорошей, сравнимой с плацебо, переносимости. Побочные эффекты при их приеме наблюдаются значительно реже, чем при использовании ингибиторов АПФ. В отличие от последних, применение блокаторов ангиотензина II не сопровождается появлением сухого кашля. Значительно реже развивается также ангионевротический отек.

Подобно ингибиторам АПФ, эти средства могут вызывать достаточно быстрое снижение артериального давления при ренинзависимых формах гипертонии. У больных с двусторонним сужением почечных артерий возможно ухудшение функции почек. Применение блокаторов рецепторов ангиотензина II у беременных противопоказано, из-за большого риска нарушений развития плода и его гибели.

Несмотря на все эти нежелательные эффекты, блокаторы рецепторов ангиотензина II считаются наиболее хорошо переносимой больными группой препаратов для снижения артериального давления, с наименьшей частотой развития побочных реакций.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II хорошо сочетаются практически со всеми группами средств, нормализующих кровяное давление, особенно с диуретиками.

Источник информации:
Сайт http://lechenie-gipertonii.info

Место блокаторов ангиотензина II в терапии артериальной гипертонии | #09/00

Практическому врачу необходимо помнить о том, что пока нет убедительных данных, свидетельствующих о преимуществе одного класса антигипертензивных препаратов над другими. Все они в равной степени эффективны в плане снижения АД. Каждый класс имеет свою определенную нишу применения.
Вместе с тем, учитывая механизм действия блокаторов ангиотензина II и ожидаемые результаты многочисленных клинических исследований, можно надеяться на более эффективный кнтроль АГ и предупреждение сердечно-сосудистых осложнений с помощью указанного класса препаратов

По механизму действия блокаторы рецепторов ангиотензина II принципиально отличаются от ингибиторов АПФ, поскольку уровень ангиотензина II при этом в крови не меняется, а иногда даже повышается. Кроме того, при применении ингибиторов АПФ, несмотря на блокирование образования ангиотензина II, с течением времени уровень этого пептида может вернуться к норме из-за альтернативного пути его образования с помощью других ферментов, катализирующих превращение ангиотензина I в ангиотензин II [13]. К числу таких ферментов относятся, к примеру, сердечная химаза и трипсин. Блокаторы же ангиотензина II, ингибируя рецепторы АТ₁, предотвращают негативные эффекты этого пептида независимо от пути его образования. Кроме того, как свидетельствует ряд экспериментальных работ, стимуляция ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ₂ может сыграть дополнительную положительную роль, поскольку происходит увеличение NO как через брадикинин-зависимый, так и брадикинин-независимый механизмы [1, 14]. Таким образом, теоретически применение блокаторов рецепторов ангиотензина II может иметь двойной положительный эффект — как через блокаду рецепторов АТ₁, так и через стимуляцию ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ₂. Все сказанное выше представлено на схеме.

РИСУНОК. Механизм действия блокаторов рецепторов AT₁

Литература

Buser P. T., Zhu P., Hornstein P.,
Allegrini P. R., Zaugg C. E. Cardioprotection by the AT1-receptor blocker losartan is dependent on bradykinin receptor activation//J. Am. Coll. Cardiol. 1997, 29: 267A.
Cody R. J. The integrated effects of angiotensin II//Am. J. Cardiol. 1997, 79: 9-11.
Cox S. L., Story D. F., Ziogas J. Multiple prejunctional actions of angiotensin II on noradrenergic transmission in the caudal artery of the rat// Br. J. Pharmacol. 1996, 119: 976-84.
Criscione L., de Gasparo M., Buhlmayer P. et al. Pharmacological profile of valsartan: a potent, orally active, nonpeptide antagonist of the fngiotensin II AT, reseptor sybtype//Br. J. Pharmacol. 1993, 110: 761-71.
Elliott W. J., for the Eprosartan Study Group. Double-blind comparison of eprosartan and enalapril on cough and blood pressure in unselected hypertensive patients//J. Hum. Hypertens. 1999, 13: 413-417.
Eprosartcn Monograph Ed. by Bjager et al, 2000 Royal Society of Medicine.
Hedner T., Himmelmann A., for the Eprosartan Multinational Study Group. The efficacy and tolerance of one and two daily doses of eprosartan in essential hypertension//J. Hypertens. 1999; 17 (1): 129-36.
Ilson B. Drug interaction studies with eprosartan, a novel angiotensin II receptor antagonist. Am. J. Hypertens. 1998; 11(4 pt 2): 108A, E051 abstract.
Kumar K. V., Das U. N. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension? Free Radic Res Commun 1993; 19: 59-66.
Lyons D. Impairment and restoration of nitric oxide-dependent vasodilation in cardiovascular disease//Int. J. Cardiol, 1997; 62 (Suppl 2): S 101-9.
Ohlstein E. H., Brooks D. P., Feuerstein G. Z., Ruffolo R. R. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, but not by losartan, valsartan or irbesartan; relationship to differences in prejunctional angiotensin II reseptor blockade//Pharmacology. 1997; 55(5): 244-51.
Puig J. C., Mateos F., Buno A. et. al. Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential hypertynsion//
J. Hypertens 1999; 17: 1033-9.
Urata H., Healey B., Stewart R. W., Bumpus F. M., Husain A., Angiotensin II-Forming Pathways in Normal and Failing Human Hearts// Cirs Res. 1990; 66: 883-90.
Wiemer G., Scholkens B. A., Wagner A., Heitsch H., Lins W. The possible role of angiotensim II subtype AT2 receptors in endothelial cells and isolated ischaemic rat hearts//
J. Hypertens 1993; 11 (Suppl 5): S 234-5.
Weber M. Efficacy and safely of eprosartan in patients with essential hypertension: results of an 8 week, double blind, placebo-controlled, multicenter trial. J. Hypertens 1998; 16(suppl 2): S 245, abstract P31.075.
Weber M. Clinical efficacy of Eprosartan Pharmacotherapy. 1999 (4 Pt2): 995-1015.
1999 World Health Organisation-Internatioal Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. 1999. 17, 151-183.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип)

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, или блокаторы АТ₁-рецепторов — одна из новых групп антигипертензивных средств. Она объединяет лекарственные средства, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) посредством взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами.

РААС играет важную роль в регуляции АД, патогенезе артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также ряда других заболеваний. Ангиотензины (от angio — сосудистый и tensio — напряжение) — пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (альфа₂-глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина (фермент, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек) полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя ангиотензин I — биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям. Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид — ангиотензин II, являющийся высокоактивным эндогенным прессорным соединением.

Ангиотензин II — основной эффекторный пептид РААС. Он оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает ОПСС, вызывает быстрое повышение АД. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях — увеличивает секрецию антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии.

Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада — 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N — ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза.

Известно, что помимо РААС системного кровотока, активация которой приводит к краткосрочным эффектам (в т.ч. таким как вазоконстрикция, повышение АД, секреция альдостерона), имеются локальные (тканевые) РААС в различных органах и тканях, в т.ч. в сердце, почках, мозге, кровеносных сосудах. Повышенная активность тканевых РААС обусловливает долговременные эффекты ангиотензина II, которые проявляются структурно-функциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др.

В настоящее время показано, что у человека, помимо АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, существуют альтернативные пути — с участием химаз, катепсина G, тонина и др. сериновых протеаз. Химазы, или химотрипсиноподобные протеазы, представляют собой гликопротеины с молекулярной массой около 30000. Химазы имеют высокую специфичность по отношению к ангиотензину I. В разных органах и тканях преобладает либо АПФ-зависимый, либо альтернативные пути образования ангиотензина II. Так, в ткани миокарда человека обнаружена кардиальная серинпротеаза, ее ДНК и мРНК. При этом наибольшее количество этого фермента содержится в миокарде левого желудочка, где на долю химазного пути приходится более 80%. Химазозависимое образование ангиотензина II превалирует в миокардиальном интерстиции, адвентиции и медии сосудов, тогда как АПФ-зависимое — в плазме крови.

Ангиотензин II может формироваться и непосредственно из ангиотензиногена путем реакций, катализируемых тканевым активатором плазминогена, тонином, катепсином G и др.

Полагают, что активация альтернативных путей образования ангиотензина II играет большую роль в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.

Физиологические эффекты ангиотензина II, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы.

К настоящему времени установлено существование нескольких подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ₁, АТ₂, АТ₃ и АТ₄ и др.

У человека идентифицированы и наиболее полно изучены два подтипа мембраносвязанных, сопряженных с G-белком рецепторов ангиотензина II — подтипы АТ₁ и АТ₂.

АТ₁-рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга.

Большинство физиологических эффектов ангиотензина II, включая и неблагоприятные, опосредуется АТ₁-рецепторами:

— артериальная вазоконстрикция, в т.ч. вазоконстрикция артериол почечных клубочков (особенно выносящих), повышение гидравлического давления в почечных клубочках,

— усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах,

— секреция альдостерона корой надпочечников,

— секреция вазопрессина, эндотелина−1,

— высвобождение ренина,

— усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активация симпатико-адреналовой системы,

— пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов, стимуляция процессов ремоделирования сосудов и сердца.

При артериальной гипертензии на фоне чрезмерной активации РААС опосредуемые АТ₁-рецепторами эффекты ангиотензина II прямо или косвенно способствуют повышению АД. Кроме того, стимуляция этих рецепторов сопровождается повреждающим действием ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему, включая развитие гипертрофии миокарда, утолщение стенок артерий и др.

Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ₂-рецепторами, были обнаружены лишь в последние годы.

Большое количество АТ₂-рецепторов обнаружено в тканях плода (в т.ч. и в мозге). В постнатальном периоде количество АТ₂-рецепторов в тканях человека уменьшается. Экспериментальные исследования, в частности у мышей, у которых был разрушен ген, кодирующий АТ₂-рецепторы, позволяют предположить их участие в процессах роста и созревания, включая пролиферацию и дифференцировку клеток, развитие эмбриональных тканей, а также формирование исследовательского поведения.

АТ₂-рецепторы найдены в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, некоторых областях мозга, репродуктивных органах, в т.ч. в матке, атрезированных фолликулах яичников, а также в ранах кожи. Показано, что количество АТ₂-рецепторов может увеличиваться при повреждении тканей (в т.ч. сосудов), инфаркте миокарда, сердечной недостаточности. Предполагают, что эти рецепторы могут быть вовлечены в процессы регенерации тканей и программированной гибели клеток (апоптоз).

Исследования последних лет показывают, что кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ₂-рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ₁-рецепторов, и являются относительно слабо выраженными. Стимуляция АТ₂-рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в т.ч. подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов.

Физиологическая роль рецепторов ангиотензина II второго типа (АТ₂) у человека и их связь с кардиоваскулярным гомеостазом в настоящее время до конца не выяснены.

Синтезированы высокоселективные антагонисты АТ₂-рецепторов (CGP 42112А, PD 123177, PD 123319), которые используются в экспериментальных исследованиях РААС.

Другие ангиотензиновые рецепторы и их роль в организме человека и животных мало изучены.

Из клеточной культуры мезангия крыс выделены подтипы АТ₁-рецепторов — АТ_1а и АТ_1b, различающиеся аффинностью к пептидным агонистам ангиотензина II (у человека эти подтипы не обнаружены). Из плаценты крыс выделен АТ_1с-подтип рецепторов, физиологическая роль которого пока не ясна.

АТ₃-рецепторы, обладающие сродством к ангиотензину II, обнаружены на мембранах нейронов, функция их неизвестна. АТ₄-рецепторы найдены на эндотелиальных клетках. Взаимодействуя с этими рецепторами, ангиотензин IV стимулирует высвобождение из эндотелия ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. АТ₄-рецепторы обнаружены также на мембранах нейронов, в т.ч. в гипоталамусе, предположительно, в мозге они опосредуют познавательные функции. Тропностью к АТ₄-рецепторам обладает, кроме ангиотензина IV, также ангиотензин III.

Многолетние исследования РААС не только выявили важное значение этой системы в регуляции гомеостаза, в развитии сердечно-сосудистой патологии, влиянии на функции органов-мишеней, среди которых наиболее важными являются сердце, кровеносные сосуды, почки и мозг, но и привели к созданию лекарственных средств, целенаправленно действующих на отдельные звенья РААС.

Научной основой создания лекарственных средств, действующих путем блокады ангиотензиновых рецепторов, явилось изучение ингибиторов ангиотензина II. Экспериментальные исследования показывают, что антагонистами ангиотензина II, способными блокировать его образование или действие и понизить таким образом активность РААС, являются ингибиторы образования ангиотензиногена, ингибиторы синтеза ренина, ингибиторы образования или активности АПФ, антитела, антагонисты ангиотензиновых рецепторов, в том числе синтетические непептидные соединения, специфически блокирующие АТ₁-рецепторы, и др.

Первым блокатором рецепторов ангиотензина II, внедренным в терапевтическую практику в 1971 г., был саралазин — пептидное соединение, близкое по структуре к ангиотензину II. Саралазин блокировал прессорное действие ангиотензина II и понижал тонус периферических сосудов, уменьшал содержание альдостерона в плазме, понижал АД. Однако к середине 70-х годов. опыт применения саралазина показал, что он обладает свойствами частичного агониста и в ряде случаев дает плохо прогнозируемый эффект (в виде чрезмерной гипотензии или гипертензии). При этом хороший гипотензивный эффект проявлялся при состояниях, сопряженных с высоким уровнем ренина, тогда как на фоне низкого уровня ангиотензина II или при быстрой инъекции АД повышалось. В связи с наличием агонистических свойств, а также ввиду сложности синтеза и необходимости парентерального введения широкого практического применения саралазин не получил.

В начале 90-х годов был синтезирован первый непептидный селективный антагонист АТ₁-рецепторов, эффективный при приеме внутрь — лозартан, получивший практическое применение в качестве антигипертензивного средства.

В настоящее время в мировой лечебной практике применяются или проходят клинические испытания несколько синтетических непептидных селективных АТ₁-блокаторов — валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан, олмесартан, золарсартан, тазосартан (золарсартан и тазосартан пока не зарегистрированы в России).

Существует несколько классификаций антагонистов рецепторов ангиотензина II: по химической структуре, фармакокинетическим особенностям, механизму связывания с рецепторами и др.

По химической структуре непептидные блокаторы АТ₁-рецепторов можно разделить на 3 основные группы:

— бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

— бифениловые нететразоловые соединения — телмисартан;

— небифениловые нететразоловые соединения — эпросартан.

По наличию фармакологической активности блокаторы АТ₁-рецепторов делят на активные лекарственные формы и пролекарства. Так, валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностью, тогда как кандесартана цилексетил становится активным лишь после метаболических превращений в печени.

Кроме того, АТ₁-блокаторы различаются в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты имеются у лозартана и тазосартана. Например, активный метаболит лозартана — EXP−3174 оказывает более сильное и длительное действие, чем лозартан (по фармакологической активности EXP−3174 превосходит лозартан в 10–40 раз).

По механизму связывания с рецепторами блокаторы АТ₁-рецепторов (а также их активные метаболиты) делят на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II. Так, лозартан и эпросартан обратимо связываются с АТ₁-рецепторами и являются конкурентыми антагонистами (т.е. при определенных условиях, например, при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК, могут вытесняться из мест связывания), тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP−3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.

Фармакологическое действие средств этой группы обусловлено устранением сердечно-сосудистых эффектов ангиотензина II, в т.ч. вазопрессорного.

Полагают, что антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II реализуются несколькими путями (один прямой и несколько опосредованных).

Основной механизм действия лекарственных средств этой группы связан с блокадой АТ₁-рецепторов. Все они являются высокоселективными антагонистами АТ₁-рецепторов. Показано, что их аффинность к АТ₁— превышает таковую к АТ₂-рецепторам в тысячи раз: для лозартана и эпросартана более чем в 1 тыс. раз, телмисартана — более 3 тыс., ирбесартана — 8,5 тыс., активного метаболита лозартана EXP−3174 и кандесартана — 10 тыс., олмесартана — в 12,5 тыс., валсартана — в 20 тыс. раз.

Блокада АТ₁-рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами, что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД. Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов и др.

Известно, что АТ₁-рецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата почек вовлечены в процесс регуляции высвобождения ренина (по принципу отрицательной обратной связи). Блокада АТ₁-рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангиотензина I, ангиотензина II и др.

В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ₁-рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ₂-рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.

Кроме того, на фоне повышенного уровня ангиотензинов I и II происходит образование ангиотензина-(1–7). Ангиотензин-(1–7) образуется из ангиотензина I под действием нейтральной эндопептидазы и из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы и является еще одним эффекторным пептидом РААС, оказывающим вазодилатирующее и натрийуретическое действие. Эффекты ангиотензина-(1–7) опосредованы через так называемые, не идентифицированные пока, АТ_x рецепторы.

Недавние исследования дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии позволяют предположить, что кардиоваскулярные эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов могут быть также связаны с модуляцией эндотелия и влиянием на продукцию оксида азота (NO). Полученные экспериментальные данные и результаты отдельных клинических исследований достаточно противоречивы. Возможно, на фоне блокады АТ₁-рецепторов, увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.

Таким образом, специфическая блокада АТ₁-рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный и органопротективный эффект. На фоне блокады АТ₁-рецепторов тормозится неблагоприятное воздействие ангиотензина II (и ангиотензина III, обладающего сродством к рецепторам ангиотензина II) на сердечно-сосудистую систему и, предположительно, проявляется его защитное действие (путем стимуляции АТ₂-рецепторов), а также развивается действие ангиотензина-(1–7) путем стимуляции АТ_x-рецепторов. Все эти эффекты способствуют вазодилатации и ослаблению пролиферативного действия ангиотензина II в отношении клеток сосудов и сердца.

Антагонисты АТ₁-рецепторов могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Блокируя пресинаптические АТ₁-рецепторы симпатических нейронов в ЦНС, они угнетают высвобождение норадреналина и уменьшают стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к вазодилатации. Экспериментальные исследования показывают, что этот дополнительный механизм вазодилатирующего действия более характерен для эпросартана. Данные о действии лозартана, ирбесартана, валсартана и др. на симпатическую нервную систему (которое проявлялось при дозах, превышающих терапевтические) весьма противоречивы.

Все блокаторы рецепторов АТ₁ действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение нескольких часов после приема однократной дозы, и продолжается до 24 ч. При регулярном применении выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2–4 нед (до 6 нед) лечения.

Особенности фармакокинетики средств этой группы делают удобным их применение пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.

Клинические исследования показывают, что все блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают высоким антигипертензивным и выраженным органопротективным эффектом, хорошей переносимостью. Это позволяет использовать их, наряду с другими гипотензивными средствами, для лечения больных с сердечно-сосудистой патологией.

Основным показанием для клинического применения блокаторов рецепторов ангиотензина II является лечение артериальной гипертензии различной степени выраженности. Возможна монотерапия (при мягкой артериальной гипертензии) или в комбинации с другими гипотензивными средствами (при умеренной и тяжелой формах).

В настоящее время по рекомендациям ВОЗ/МОГ (Международного общества по гипертензии) предпочтение отдается комбинированной терапии. Наиболее рациональной для антагонистов рецепторов ангиотензина II является их комбинация с тиазидными диуретиками. Добавление диуретика в низких дозах (например, 12,5 мг гидрохлоротиазида) позволяет повысить эффективность терапии, что подтверждается результатами рандомизированных мультицентровых исследований. Созданы препараты, в состав которых входит эта комбинация — Гизаар (лозартан + гидрохлоротиазид), Ко-диован (валсартан + гидрохлоротиазид), Авалид — в РФ не зарегистрирован (ирбесартан + гидрохлоротиазид).

В ряде многоцентровых исследований (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) показана эффективность применения некоторых антагонистов АТ₁-рецепторов при ХСН. Результаты этих исследований неоднозначны, но в целом они свидетельствуют о высокой эффективности и лучшей (по сравнению с ингибиторами АПФ) переносимости.

Результаты экспериментальных, а также клинических исследований свидетельствуют, что блокаторы рецепторов АТ₁-подтипа не только предотвращают процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, но и вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В частности показано, что при длительной терапии лозартаном у больных отмечалась тенденция к уменьшению размеров левого желудочка в систолу и диастолу, повышение сократимости миокарда. Регрессия ГЛЖ была отмечена при длительном применении валсартана и эпросартана у больных артериальной гипертензией. У некоторых блокаторов рецепторов подтипа АТ₁ обнаружена способность улучшать почечную функцию, в т.ч. при диабетической нефропатии, а также показатели центральной гемодинамики при ХСН. Пока клинические наблюдения, касающиеся влияния этих средств на органы-мишени немногочисленны, но исследования в этой области активно продолжаются.

Противопоказаниями к применению блокаторов ангиотензиновых АТ₁-рецепторов являются индивидуальная гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.

Данные, полученные в экспериментах на животных, свидетельствуют, что средства, оказывающие прямое действие на РААС, могут вызывать повреждения у плода, смерть плода и новорожденного. Особенно опасно воздействие на плод во II и III триместрах беременности, т.к. возможно развитие гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, почечной недостаточности и летального исхода у плода. Прямые указания на развитие подобных дефектов при приеме блокаторов АТ₁-рецепторов отсутствуют, однако средства этой группы не следует применять в период беременности, а при выявлении беременности в период лечения их прием необходимо прекратить.

Отсутствуют сведения о способности блокаторов АТ₁-рецепторов проникать в грудное молоко женщин. Однако в экспериментах на животных установлено, что они проникают в молоко лактирующих крыс (в молоке крыс обнаруживаются значительные концентрации не только самих веществ, но и их активных метаболитов). В связи с этим блокаторы АТ₁-рецепторов не применяют у кормящих женщин, а в случае необходимости терапии для матери прекращают кормление грудью.

Следует воздерживаться от использования этих лекарственных средств в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность их применения у детей не определены.

Для терапии антагонистами АТ₁ ангиотензиновых рецепторов существует ряд ограничений. Осторожность следует проявлять у больных с пониженным ОЦК и/или гипонатриемией (при лечении диуретиками, ограничении поступления соли с диетой, диарее, рвоте), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, т.к. возможно развитие симптоматической гипотензии. Оценка соотношения риск/польза необходима у больных с реноваскулярной гипертензией, обусловленной двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки, т.к. чрезмерное угнетение РААС в этих случаях повышает риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. С осторожностью следует применять при аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. На фоне нарушения функции почек необходим мониторинг уровней калия и креатинина сыворотки. Не рекомендуется применять пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, т.к. в этом случае лекарственные средства, угнетающие РААС, неэффективны. Отсутствуют достаточные данные о применении у больных с тяжелыми заболеваниями печени (например, при циррозе).

Побочные эффекты при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, о которых до сих пор сообщалось, обычно мало выражены, носят преходящий характер и редко являются основанием для отмены терапии. Суммарная частота побочных эффектов сравнима с плацебо, что подтверждается результатами плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами являются головная боль, головокружение, общая слабость и др. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, субстанции Р, других пептидов и вследствие этого не вызывают сухого кашля, нередко появляющегося при лечении ингибиторами АПФ.

При приеме лекарственных средств этой группы отсутствует эффект гипотензии первой дозы, встречающийся при приеме ингибиторов АПФ, а внезапная отмена не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.

Результаты мультицентровых плацебо-контролируемых исследований показывают высокую эффективность и хорошую переносимость антагонистов АТ₁-рецепторов ангиотензина II. Однако пока их использование ограничивается отсутствием данных об отдаленных последствиях применения. По мнению экспертов ВОЗ/МОГ, их применение для лечения артериальной гипертензии целесообразно при непереносимости ингибиторов АПФ, в частности, в случае указания на кашель в анамнезе, вызываемый ингибиторами АПФ.

В настоящее время продолжаются многочисленные клинические исследования, в т.ч. и мультицентровые, посвященные изучению эффективности и безопасности применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, их влияния на смертность, продолжительность и качество жизни больных и сравнению с гипотензивными и др. средствами при лечении артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и др.

Wow-source.ru — Народная медицина на каждый день

Особенности группы блокаторы рецепторов к ангиотензину, представители

Как действуют

Какие особенности

Когда назначается

Когда нельзя использовать

Какие побочные эффекты

Основные представители

Место блокаторов ангиотензина II в терапии артериальной гипертонии | #09/00

Литература

Библейский Израиль — Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Блокаторы рецепторов ангиотензина II — общая информация

Место блокаторов ангиотензина II в терапии артериальной гипертонии | #09/00

Литература

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип)

Препараты этой группы

Leave a Comment Отменить ответ