риск и профилактика сахарного диабета типа 2

В предыдущих главах при характеристике антигипертензивных препаратов указывались их метаболические свойства, т. е. влияние на углеводный и липидный обмен. При анализе длительного опыта применения тех или иных антигипертензивных средств установлено, что одни препараты могут повышать риск метаболических нарушений (большие дозы тиазидов, неселективные ББ), другие — метаболически нейтральны (АК), третьи, напротив, способны улучшать чувствительность тканей к инсулину (АБ, иАПФ, АРА). Эту характеристику препаратов необходимо учитывать в первую очередь при назначении антигипертензивной терапии у больных с проявлениями метаболического синдрома (НТГ, ожирение, дислипидемия), поскольку риск СД типа 2 у этих лиц чрезвычайно велик.

Наиболее опасными с точки зрения риска СД типа 2 традиционно считались препараты из группы тиазидов и ББ.

Тиазидные диуретики в больших дозах (50-100 мг/сут) действительно усиливают ИР периферических тканей, приводят к развитию гипергликемии и дислипидемии, что нередко завершается развитием СД типа 2. Диабетогенный эффект тиазидов продемонстрирован в исследованиях ALLHAT и ALPINE при сравнении тиазидов с иАПФ или АК. Однако в исследовании ARIC тиазиды, в отличие от ББ, не усиливали риска СД типа 2. В более ранних исследованиях MRFIT, SHEP и TOMHS было установлено, что дисметаболический эффект тиазидных диуретиков носит дозозависимый характер. Таким образом, доказано, что применение препаратов в небольших дозах (менее 25-12,5 мг/сут) не сопровождается диабетогенным и дислипидемическим эффектами при сохранении достаточно выраженного антигипертензивного действия.

β-блокаторы могут повышать риск СД типа 2 у лиц с отчетливыми проявлениями метаболического синдрома (ожирение, дислипидемия, наличие ИР). Диабетогенный эффект наиболее характерен для неселективных ББ, что связывают с блокадой β2-адренорецепторов. В исследовании ARIC риск СД типа 2 у пациентов, получавших ББ, через 6 лет наблюдения был на 28 % выше, чем улиц без антигипертензивной терапии. У β1-селективных ББ диабетогенный эффект выражен в меньшей степени, однако увеличение дозы препарата может привести к потере его селективности и развитию дисметаболических нарушений. Препараты, сочетающие в себе свойства не только β-, но и α-адреноблокаторов (карведилол, целипролол, дилеволол), что обеспечивает им сосудорасширяющее действие, способны снижать ИР тканей и улучшать показатели углеводного и липидного обмена. Приведет ли это к профилактике СД типа 2, пока предсказать трудно. Для этого потребуются долгосрочные рандомизированные клинические исследования.

α-блокаторы оказывают благоприятное воздействие на показатели углеводного и липидного обмена: снижают ИР, нормализуют дислипидемию. Однако недавно завершившееся рандомизированное клиническое исследование ALLHAT показало, что применение АБ доксазозина у больных с АГ приводит к увеличению частоты сердечно-сосудистых событий, включая сердечную недостаточность, в связи с чем эта группа препаратов в настоящее время не рекомендуется как базовая терапия для лечения АГ. Преждевременное прекращение лечения больных доксазозином в исследовании ALLHAT не позволило оценить его влияния на риск развития СД типа 2.

Антагонисты кальция в среднетерапевтических дозах не оказывают влияния на углеводный и липидный обмен. Более того, несколько недавно завершившихся крупных клинических исследований продемонстрировали снижение риска СД типа 2 при длительном их применении. Так, в исследовании INSIGHT через 3 года наблюдения риск СД типа 2 в группе пациентов, получавших АК группы дигидропиридина нифедипин GITS, был на 24 % ниже, чем у больных, получавших диуретик ко-амилозид. В двух других исследованиях (CONVINCE и INVEST), основанных на применении АК из группы недигидропиридинов верапамила частота СД типа 2 была значимо ниже, чем у больных, получавших терапию ББ.

Блокаторы РАС

К блокаторам РАС, используемым в клинической практике в настоящее время, относятся 2 группы препаратов — иАПФ и АРА. Долгое время эти препараты считались метаболически нейтральными, не оказывающими существенного воздействия на показатели углеводного и липидного обмена. Однако данные детального анализа крупных рандомизированных клинических исследований, основанных на применении этих препаратов у лиц с АГ и другими проявлениями метаболического синдрома, заставили с надеждой и оптимизмом пересмотреть отношение клиницистов к блокаторам РАС. Практически все исследования продемонстрировали достоверное снижение риска СД типа 2 при длительном применении иАПФ или АРА. И этому есть весомые теоретические обоснования, подтвержденные экспериментальными исследованиями.

Механизмы «антидиабетического» действия блокаторов РАС

Принципиально новые знания, полученные в последнее десятилетие о строении и функционировании локальной тканевой РАС, позволили предположить, что главный компонент РАС — AT II — может угнетать синтез инсулина островковыми клетками, а также регулировать чувствительность тканей к действию инсулина. В экспериментальных исследованиях доказано, что возрастающие дозы AT II угнетают синтез инсулина в ответ на введение глюкозы высокой концентрации. При инкубации изолированных островков поджелудочной железы мышей, помещенных в гипергликемический раствор (16,7 ммоль/л) с AT II, происходило дозозависимое подавление секреции инсулина.

Ангиотензин II снижает секрецию инсулина поджелудочной железы

Концентрация AT II, равная 100 нмоль/л, полностью блокировала секрецию инсулина. Если же к инкубационной среде добавляли блокатор АТ1-рецепторов лозаратан, то секреция инсулина полностью восстанавливалась. Был сделан вывод о том, что AT II специфически блокирует секрецию инсулина р-клетками островков поджелудочной железы путем соединения с АТ1-рецепторами.

В эксперименте С. Tikellis и соавт. показано, что высокая экспрессия компонентов РАС в поджелудочной железе крыс тесно коррелирует с нарушением архитектоники островковых клеток, что проявляется усилением фиброза и апоптоза β-клеток, а также повышенной активностью маркеров окислительного стресса.

Высокая активность компонентов РАС лежит в основе и другого механизма, участвующего в развитии СД типа 2, — инсулинорезистентности. Установлено, что AT II блокирует основной метаболический эффект инсулина — транспорт глюкозы в клетки — и усиливает пролиферативное и атерогенное действие инсулина.

Таким образом, высокая активность компонентов РАС влияет на два ведущих патогенетических механизма, лежащих в основе развития СД типа 2: усиливает ИР периферических тканей и снижает синтез инсулина поджелудочной железой. Поэтому вполне оправдано предполагать, что блокада РАС будет оказывать профилактическое воздействие на развитие СД типа 2.

Обсуждается также и роль локальной РАС жировой ткани в возникновении СД типа 2. Адипоциты висцеральной жировой ткани необычайно богаты рецепторами к AT II. Блокада этих рецепторов приводит к нарушению дифференцировки и созревания жировых клеток. В результате больших зрелых клеток становится больше по сравнению с количеством новых незрелых адипоцитов. Зрелые клетки в большей степени способны захватывать и аккумулировать в себе жир, что соответственно сопровождается меньшим накоплением жира в клетках печени и скелетной мускулатуры.

Таким образом, изменение дифференцировки жировой ткани и перераспределение жира под воздействием блокаторов РАС может повысить чувствительность периферических тканей к инсулину. Однако справедливость этих предположений требует подтверждения методом магнитно-резонансной спектрометрии абдоминального жира, жира печени и скелетных мышц при длительном лечении блокаторами РАС.

Между тем в клинической практике большое количество рандомизированных исследований, оценивающих эффективность блокаторов РАС у больных с АГ, уже доказали, что у больных, получавших блокаторы РАС (иАПФ или АРА), риск развития СД типа 2 был значимо ниже, чем у больных, получающих другую антигипертензивную терапию или плацебо.

Суммируя данные перечисленных выше исследований, можно утверждать, что иАПФ и АРА оказывают схожий превентивный эффект в отношении развития СД типа 2, снижая его риск в среднем на 23 %.

При анализе первых данных о снижении риска СД типа 2 в исследованиях САРРР и НОРЕ предполагали, что этот эффект связан с сосудорасширяющим действием иАПФ, улучшением микроциркуляции тканей (в основном, мышечной) и усилением захвата глюкозы мышцами. Однако не всегда устранение ИР при лечении блокаторами РАС можно объяснить изменениями микроциркуляции. Клеточные механизмы воздействия блокаторов РАС на чувствительность тканей к инсулину были расшифрованы в экспериментальных исследованиях. Было показано, что улучшение чувствительности тканей к инсулину при воздействии блокаторов РАС происходит также и в культуре клеток, что не может быть обусловлено изменением микроциркуляции.

В этом случае снижение ИР культуры мышечных клеток происходило вследствие повышения активности транспортера глюкозы типа 4 (GLUT-4) и активности гексокиназы — ключевого фермента метаболизма глюкозы в мышцах. Кроме того, на модели ZDF-крыс (с ожирением и диабетом) блокаторы РАС устраняли ингибирующий эффект AT II на PI3-K (фермент, необходимый для передачи внутриклеточного сигнала от инсулина к транспортерам глюкозы), что также повышало эффективность эндогенного инсулина.

Другое экспериментальное исследование на модели крыс, имеющих СД и ожирение, показало, что применение блокаторов РАС (периндоприл или ирбесартан) не только восстанавливало первую фазу секреции инсулина, но и сопровождалось улучшением архитектоники β-клеток поджелудочной железы: отмечалось снижение фиброза и усиление их пролиферации.

Таким образом, экспериментальные исследования объясняют механизм защитного действия блокаторов РАС в отношении развития СД типа 2.

В настоящее время интерес к блокаторам активности РАС как потенциальным «защитникам» от СД типа 2 еще более возрос. Инициированы новые широкомасштабные рандомизированные клинические исследования у больных с АГ, базирующиеся на применении наиболее перспективной группы препаратов — АРА, которые обладают рядом преимуществ по сравнению с широко используемыми ныне иАПФ.

Важнейшими из них являются:
• более полная блокада тканевого AT II;
• одновременная стимуляция AT2-рецепторов на фоне блокады АТ1-рецепторов, что приводит к дополнительному сосудорасширяющему эффекту;
• отсутствие стимуляции брадикинина, что позволяет избежать таких побочных реакций, свойственных иАПФ, как кашель, крапивница, аллергические отеки;
• отсутствие «эффекта ускользания» от действия АРА, характерного для иАПФ и проявляющегося в снижении их эффективности при длительном применении.

Перспективные клинические исследования

К новым долгосрочным исследованиям, изучающим эффективность применения АРА не только как кардиопротекторов, но и как препаратов, способных предупредить развитие СД типа 2, относятся NAVIGATOR, ONTARGET, TRANSCEND.

В исследовании NAVIGATOR базовым препаратом является валсартан (Диован), который уже доказал свою высокую антигипертензивную, кардиопротективную и нефропротективную активность в завершившихся крупнейших исследованиях VAL-Syst, MARVAL, ABCD-2V, VALIANT, VAL-HeFT. В исследовании VALUE, длившемся 4 года и включавшем больных с артериальной гипертензией, применение валсартана в дозе 80-160 мг/сут привело к достоверному снижению риска развития СД типа 2 на 23 % по сравнению с применением амлодипина в дозе 5-10 мг/сут. Кроме того, антидиабетический эффект валсартана был тем более выражен, чем больше факторов риска СД имели пациенты.

В новом исследовании NAVIGATOR впервые первостепенной ставится задача оценить эффективность валсартана в профилактике СД типа 2 у больных в состоянии предиабета, т. е. НТГ. В качестве вторичных конечных точек оценивается риск сердечно-сосудистых осложнений. Валсартан назначается в дозе 160 мг/сут. Длительность наблюдения составит 6 лет. Результаты ожидаются к 2008 г.

В исследованиях ONTARGET и TRANSCEND базовым препаратом является телмисартан (Микардис). Данный препарат последнего поколения АРА имеет целый ряд принципиальных преимуществ перед другими представителями этого класса. Телмисартан отличается высокой специфичностью и высокой силой связывания (аффинность) к АТ1-рецепторам, является липофильным препаратом, проникающим непосредственно в ткани-мишени с высокой активностью локальной РАС, практически не выводится почками, что делает его безопасным у больных с почечной недостаточностью, и обладает 24-часовым профилем действия.

Кроме того, в исследованиях Benson S. С. и соавт. было обнаружено, чч’о телмисартан в отличие от других сартанов обладает дополнительным свойством устранять инсулинорезистентность тканей. Это свойство связано не только с блокадой РАС, но и с дополнительным воздействием препарата на специфические PPARγ-рецепторы клеток, играющих ключевую роль в развитии инсулинорезистентности. Эти рецепторы располагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. В лечении СД 2 типа применяются препараты — тиазолидиндионы — которые соединяются с PPARy-рецепторами в ядрах клеток и изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм жиров и углеводов.

В результате повышается транспорт глюкозы и свободных жирных кислот из крови в ткани. К тиазолидиндионам, зарегистрированным для лечения СД 2 типа, относятся пиоглитазон (Актос) и розиглитазон (Авандия). Benson S. С. и соавт. показали, что телмисартан, как и тиазолидиндионы, является агонистом РРАКγ-рецепторов. По силе связывания с этими рецепторами он уступает тиазолидиндионам только в 3 раза, однако превосходит все другие сартаны в 10 и более раз.

Телмисартан активирует РPARγ-рецепторы

Учитывая способность телмисартана устранять инсулинорезистентность, становится понятным его положительное воздействие на метаболизм липидов, продемонстрированный в исследованиях G. Derosa (2004), где при лечении телмисартаном наблюдалось достоверное (на 20%) снижение уровня триглицеридов крови без применения других гиполипидемических средств.

В проводимых в настоящее время исследованиях ONTARGET и TRANSCEND, где в качестве базового препарата применяется телмисартан, особое внимание будет уделено оценке риска развития СД типа 2. Результаты исследования планируется получить к 2007 году.

Таким образом, в настоящее время результаты применения блокаторов РАС, полученные в ходе рандомизированных клинических исследований, вселяют надежду, что назначение препаратов этой группы у больных с АГ с риском развития метаболических нарушений позволит осуществлять своевременную профилактику не только ССЗ, но и нависшей угрозы всемирной эпидемии СД.

Дедов И.И., Шестакова М.В.

Опубликовал Константин Моканов

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: обоснование нового направления терапии в современной кардиологии | Карпов Ю.А.

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) имеет исключительное значение в регуляции многих параметров сердечно-сосудистой системы и функции почек, включая поддержание артериального давления (АД). Более чем столетний опыт изучения этой, по-видимому, одной из главных гормональных систем человека позволил определить основные терапевтические мишени, воздействие на которые открывает новые возможности в предупреждении или значительном замедлении развития целого ряда патологических процессов [1]. Недавние успехи в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), артериальной гипертонией (АГ) и, что самое главное, реальные ближайшие перспективы в предупреждении многих сердечно-сосудистых недугов, в первую очередь, атеросклероза, связаны с воздействием на РАС. Поэтому не случайно, что в настоящее время наиболее активные исследования в области сердечно-сосудистой патологии проводятся в изучении различных компонентов РАС, и это направление оказалось самым плодотворным в плане создания новых групп лекарственных препаратов, впервые целенаправленно, а не вследствие случайных находок [2].

Системная (циркулирующая) РАС

Каковы основные результаты исследования РАС с точки зрения клинициста. Ключевая роль в этой системе принадлежит ангиотензину II (АII). Ангиотензин II действует как мощный вазоконстриктивный гормон, одновременно через стимуляцию высвобождения других гормонов увеличивающий реабсорбцию натрия и воды, симпатическую и надпочечниковую активность и регулирующий не только функциональные, но и структурные изменения миокардиальной и сосудистой тканей (рис.1).

Ангиотензин II формируется из своего предшественника ангиотензина I (АI), под влиянием активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Подобная активность АПФ, хотя главным образом обнаруженная в эндотелии сосудов легких на первых этапах изучения РАС, также выявлена в эндотелии сосудов других бассейнов и в других органах и тканях, включая миокард.

Классически, АII рассматривается как системный или циркулирующий гормон, предшественник которого АI вырабатывается из ангиотензиногена под влиянием ренина, относящегося к классу протеаз. Ренин, в свою очередь, формируется в почках, в юкстагломерулярных клетках. Такие факторы, как изменения АД, электролитного баланса, почечного кровотока, симпатическая активность, АII, простагландины и некоторые другие, регулируют высвобождение ренина. АII быстро гидролизуется как в тканях, так и в кровотоке в ангиотензин III и другие пептидные фрагменты.

Такие представления о РАС стали основой для создания одного из самых популярных в настоящее время классов лекарственных средств – ингибиторов АПФ. Последующие исследования, включая изучение эффектов ингибиторов АПФ, выявили новые аспекты функционирования РАС.

Локальная (тканевая) РАС

В последнее время получены несомненные доказательства того, что в различных тканях и органах имеются свои локальные или тканевые РАС [3]. С помощью иммуногистохимических методов все компоненты РАС, а именно ангиотензиноген, ренин, АПФ, АI и АII были обнаружены в органах, участвующих в регуляции сердечно-почечного гомеостаза: почках, надпочечниках, мозге, сердце и кровеносных сосудах. Таким образом, сегодня РАС рассматривается как двухкомпонентная система — циркулирующая и тканевая. Их предназначение оказалось различным. Если циркулирующая РАС регулирует краткосрочные (мгновенные) эффекты сердечно-сосудистого гомеостаза (вазоконстрикция, повышение АД, выделение альдостерона), то тканевые РАС “управляют” сосудистым тонусом через такие длительно действующие механизмы, как рост клеток, и состоянием органа через гипертрофию, например, миоцитов. Предполагается, что локальные РАС являются ответственными или принимают самое активное участие в развитии таких патологических процессов, как атеросклероз, гипертрофия и фиброз [3]. Подобные современные представления о функционировании РАС во многом определяют огромный интерес к ее дальнейшему изучению и совершенствованию методов воздействия на нее.

Альтернативные пути образования АII

Открытие локальных (тканевых) РАС показало, что генерация АII может осуществляться альтернативными локальными ферментными системами независимо от ренина и АПФ [4]. АII может вырабатываться из ангиотензиногена с помощью таких энзимов, как тканевой активатор плазминогена, катепсин G, тонин. Кроме того, переход АI в АII может происходить под влиянием не только АПФ, но и других сериновых протеаз – химаз (5). Принципиальное значение имел тот факт, что в различных тканях и органах преобладает или классический (через АПФ), или альтернативный путь образования АII. Оказалось, что в правых отделах сердца доминирует образование АII через АПФ, в то время, как в левых отделах сердца – через химазный путь. Подобным образом, в кровеносных сосудах АII генерируется в адвентиции, во многом определяющем “жесткость” сосуда, в основном, через химазный путь, а в эндотелии наблюдается одинаковая активность двух путей образования АII [5].

Ангиотензиновые рецепторы

Важным этапом в изучении РАС стало открытие рецепторов к АII, а затем с помощью созданных высокоселективных лигандов к ним и выделение по меньшей мере 2 различных подтипов этих рецепторов, получивших название АТ₁ и АТ₂ [6]. Фармакологические исследования показали, что через АТ₁ опосредуются фактически все известные эффекты АII (рис.1).

АТ₂-рецепторы широко представлены в тканях плода, но их экспрессия падает после рождения. Функциональное предназначение этого подтипа не совсем ясно. Предполагают, что при определенных патологических состояниях (ХСН, постинфарктное заживление) может происходить реэкспрессия этих рецепторов [7].

АТ₁-рецепторы распределены в различных органах, и их функциональные характеристики зависят от анатомической локализации. В кровеносных сосудах стимуляция АТ₁-рецепторов приводит к вазоконстрикции и гипертрофии сосудистой стенки (через активацию генов фактора роста гладкомышечных клеток). Такие пролиферативные процессы отмечаются после стимуляции рецепторов в сердце, приводя к его гипертрофии, увеличению содержания коллагена и фиброзной ткани в матриксе. Также через эти рецепторы осуществляется прямое инотропное действие и увеличение симпатической активности с развитием аритмий.

AТ₁-рецепторы, локализованные в симпатической нервной системе, могут увеличивать высвобождение катехоламинов из пресинаптических нервных окончаний. В головном мозге стимуляция АТ₁-рецепторов может регулировать сосудодвигательные центры (контроль АД) и центр жажды через освобождение как вазопрессина, так и катехоламинов.

Функциональная роль АТ₂-рецепторов изучена недостаточно хорошо. Возможно, что через их стимуляцию опосредуются прямо противоположные реакции: вазодилатация, подавление пролиферации, апоптоз [7].

Предпосылки для создания блокаторов (антагонистов) ангиотензиновых рецепторов

Фармакологическое ингибирование РАС путем подавления активности АПФ имеет огромный потенциал в лечении целого ряда сердечно-сосудистых заболеваний и, в первую очередь, артериальной гипертонии, ХСН и диабетической нефропатии, что уже сейчас привело к значительным успехам в клинической практике. Вместе с тем, нередко вследствие побочных эффектов (кашель) ингибиторы АПФ не всегда удается эффективно использовать. С другой стороны, ранее отмечалось, что возможно образование АII другими путями, не контролируемыми АПФ, причем этот механизм имеет особое значение именно в сердце и сосудах. Создание препаратов, способных блокировать рецепторы к АII, обеспечивает возможность устранить его эффекты независимо от путей генерации без изменений гомеостаза и других пептидных систем, например, кининовой.

Первым синтетическим блокатором (антагонистом) АII рецепторов, созданным еще в 1971 году, был пептид саралазин [8]. Однако он мог использоваться только для парентерального введения и обладал свойствами частичного агониста. Впервые непептидные блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) были синтезированы на основе имидазолиновых производных в середине 80-х годов и явились прототипами для современного поколения этих лекарственных препаратов (табл.1). Эти субстанции имели преимущества вследствие оральной биодоступности, отсутствия частичной активности агониста и селективности в блокаде рецепторов АII подтипа АТ₁ [9].

Действие блокаторов ангиотензиновых рецепторов

Это новый класс антигипертензивных препаратов, являющихся селективными блокаторами (антагонистами) АТ₁-рецепторов и не оказывающих прямого влияния на кининовую систему. Вследствие блокады АТ₁-рецепторов снижается повышенное АД за счет уменьшения вазоконстрикции, освобождения альдостерона и катехоламинов, реабсорбции натрия и воды. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов оказались не только эффективными антигипертензивными препаратами, но они по данным экспериментальных и клинических работ, так же, как ингибиторы АПФ, улучшают почечную функцию при диабетической нефропатии, уменьшают гипертрофию миокарда левого желудочка и улучшают показатели центральной гемодинамики при ХСН [10].

Однако БАР предположительно могут иметь и иной спектр действия по сравнению с ингибиторами АПФ. Дело в том, что высвобождение ренина контролируется по принципу обратной отрицательной связи АТ₁-рецепторами на клетках юкстагломерулярного аппарата: когда рецептор стимулируется, ренин ингибируется. Блокада этих рецепторов с помощью БАР препятствует ингибированию ренина, его концентрация увеличивается, и это приводит к генерации большего количества АII. Таким образом, при увеличенной продукции АII, в условиях блокады АТ₁-рецепторов, создаются условия для стимуляции рецепторов АТ₂. Это, как уже отмечалось ранее, может привести к таким желательным эффектам, как вазодилатация и подавление пролиферации через повышенный синтез оксида азота (NO) и систему брадикинина.

Подобные характеристики действия БАР могут оказаться весьма полезными для предупреждения развития ранних этапов атеросклеротического поражения сосудов и структурных изменений сердечной и почечной тканей [11].

Клиническое значение блокаторов ангиотензиновых рецепторов

Хотя селективные БАР представляют относительно новое направление в лечении АГ и ХСН, этот класс препаратов сегодня включает шесть различных препаратов, уже доступных для клинического применения. Однако так же, как и другие классы антигипертензивных средств, БАР имеют не только специфические для класса эффекты, но и фармакокинетические и фармакодинамические различия между их отдельными представителями (табл. 1).

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов по химической структуре можно разделить на 3 группы: бифенилтетразолиевые соединения (лосартан), небифенилтетразолиевые препараты (эпросартан, телмисартан) и негетероциклические соединения (валсартан). По степени антагонизма к рецепторам АТ₁ выделяют конкурентное (эпросартан, лосартан) и неконкурентное (валсартан, телмисартан, ирбесартан, кандесартан) ингибирование. Впрочем, следует отметить, что истинное значение различного типа связывания с рецепторами остается еще определить. На рецепторы АТ₁ действуют не только сами лекарства, но и их активные метаболиты, которые имеются у лосартана и кандесартана.

Хотя фармакологические профили различных БАР несомненно, отличаются вследствие уникальных химических структур, основные параметры действия этих препаратов, представляющие интерес для клинициста, могут быть представлены на примере эпросартана.

Эпросартан (Теветен) имеет высокий аффинитет к АТ₁-рецепторам и вызывает их дозозависимую блокаду. Почечные эффекты этого препарата проявляются, по-видимому, в меньших дозах, необходимых для снижения АД, причем развиваются как при перегрузке солью, так и при ее ограничении. Одной из особенностей действия эпросартана является большая степень воздействия по сравнению с другими БАР на симпатическую активность. Известно, что одним из путей снижения повышенного АД при назначении БАР может быть свойство этих препаратов взаимодействовать с симпатической нервной системой. Повышенная активность РАС неизбежно приводит к увеличеной стимуляции АТ₁ и, соответственно, к гиперактивности симпатической нервной системы. На экспериментальных моделях с применением фиксированных доз различных БАР показана их определенная иерархия по отношению к модификации активности симпатической системы [12], причем в большей степени этой особенностью обладает эпросартан (рис.2).

Эпросартан (Теветен), как и другие БАР, отличается хорошей переносимостью, в том числе, при длительном применении, и по частоте побочных явлений впервые оказался сопоставимым с плацебо [13]. У эпросартана не обнаружено значимых взаимодействий с такими часто назначаемыми препаратами как дигоксин, ранитидин, кетоконазол, флуконазол. Не выявлено также взаимодействия с системой цитохрома Р450 и глюкозурического эффекта.

Заключение

Изучение БАР только началось, и полную характеристику и оценку этому классу давать преждевременно. Однако, уже сегодня нет никаких сомнений в том, что БАР имеют все основания занять самые достойные позиции в лечении целого ряда сердечно-сосудистых заболеваний.

 

Список литературы находится на нашем сайте: www.rmj.ru

 

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов — Medcentre.com.ua

Профессор Ю.А. Карпов
Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) имеет исключительное значение в регуляции многих параметров сердечно-сосудистой системы и функции почек, включая поддержание артериального давления (АД). Более чем столетний опыт изучения этой, по-видимому, одной из главных гормональных систем человека позволил определить основные терапевтические мишени, воздействие на которые открывает новые возможности в предупреждении или значительном замедлении развития целого ряда патологических процессов [1]. Недавние успехи в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), артериальной гипертонией (АГ) и, что самое главное, реальные ближайшие перспективы в предупреждении многих сердечно-сосудистых недугов, в первую очередь, атеросклероза, связаны с воздействием на РАС. Поэтому не случайно, что в настоящее время наиболее активные исследования в области сердечно-сосудистой патологии проводятся в изучении различных компонентов РАС, и это направление оказалось самым плодотворным в плане создания новых групп лекарственных препаратов, впервые целенаправленно, а не вследствие случайных находок [2].

Системная (циркулирующая) РАС

Каковы основные результаты исследования РАС с точки зрения клинициста. Ключевая роль в этой системе принадлежит ангиотензину II (АII). Ангиотензин II действует как мощный вазоконстриктивный гормон, одновременно через стимуляцию высвобождения других гормонов увеличивающий реабсорбцию натрия и воды, симпатическую и надпочечниковую активность и регулирующий не только функциональные, но и структурные изменения миокардиальной и сосудистой тканей (рис.1).

Ангиотензин II формируется из своего предшественника ангиотензина I (АI), под влиянием активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Подобная активность АПФ, хотя главным образом обнаруженная в эндотелии сосудов легких на первых этапах изучения РАС, также выявлена в эндотелии сосудов других бассейнов и в других органах и тканях, включая миокард.

Классически, АII рассматривается как системный или циркулирующий гормон, предшественник которого АI вырабатывается из ангиотензиногена под влиянием ренина, относящегося к классу протеаз.

Ренин, в свою очередь, формируется в почках, в юкстагломерулярных клетках. Такие факторы, как изменения АД, электролитного баланса, почечного кровотока, симпатическая активность, АII, простагландины и некоторые другие, регулируют высвобождение ренина. АII быстро гидролизуется как в тканях, так и в кровотоке в ангиотензин III и другие пептидные фрагменты.

Такие представления о РАС стали основой для создания одного из самых популярных в настоящее время классов лекарственных средств — ингибиторов АПФ. Последующие исследования, включая изучение эффектов ингибиторов АПФ, выявили новые аспекты функционирования РАС.

Локальная (тканевая) РАС

В последнее время получены несомненные доказательства того, что в различных тканях и органах имеются свои локальные или тканевые РАС [3]. С помощью иммуногистохимических методов все компоненты РАС, а именно ангиотензиноген, ренин, АПФ, АI и АII были обнаружены в органах, участвующих в регуляции сердечно-почечного гомеостаза: почках, надпочечниках, мозге, сердце и кровеносных сосудах. Таким образом, сегодня РАС рассматривается как двухкомпонентная система — циркулирующая и тканевая. Их предназначение оказалось различным. Если циркулирующая РАС регулирует краткосрочные (мгновенные) эффекты сердечно-сосудистого гомеостаза (вазоконстрикция, повышение АД, выделение альдостерона), то тканевые РАС “управляют” сосудистым тонусом через такие длительно действующие механизмы, как рост клеток, и состоянием органа через гипертрофию, например, миоцитов. Предполагается, что локальные РАС являются ответственными или принимают самое активное участие в развитии таких патологических процессов, как атеросклероз, гипертрофия и фиброз [3]. Подобные современные представления о функционировании РАС во многом определяют огромный интерес к ее дальнейшему изучению и совершенствованию методов воздействия на нее.

Альтернативные пути образования АII

Открытие локальных (тканевых) РАС показало, что генерация АII может осуществляться альтернативными локальными ферментными системами независимо от ренина и АПФ [4]. АII может вырабатываться из ангиотензиногена с помощью таких энзимов, как тканевой активатор плазминогена, катепсин G, тонин. Кроме того, переход АI в АII может происходить под влиянием не только АПФ, но и других сериновых протеаз — химаз (5).

Принципиальное значение имел тот факт, что в различных тканях и органах преобладает или классический (через АПФ), или альтернативный путь образования АII. Оказалось, что в правых отделах сердца доминирует образование АII через АПФ, в то время, как в левых отделах сердца — через химазный путь. Подобным образом, в кровеносных сосудах АII генерируется в адвентиции, во многом определяющем “жесткость” сосуда, в основном, через химазный путь, а в эндотелии наблюдается одинаковая активность двух путей образования АII [5].

Ангиотензиновые рецепторы

Важным этапом в изучении РАС стало открытие рецепторов к АII, а затем с помощью созданных высокоселективных лигандов к ним и выделение по меньшей мере 2 различных подтипов этих рецепторов, получивших название АТ1 и АТ2 [6]. Фармакологические исследования показали, что через АТ1 опосредуются фактически все известные эффекты АII (рис.1).

АТ2-рецепторы широко представлены в тканях плода, но их экспрессия падает после рождения. Функциональное предназначение этого подтипа не совсем ясно. Предполагают, что при определенных патологических состояниях (ХСН, постинфарктное заживление) может происходить реэкспрессия этих рецепторов [7].

АТ1-рецепторы распределены в различных органах, и их функциональные характеристики зависят от анатомической локализации. В кровеносных сосудах стимуляция АТ1-рецепторов приводит к вазоконстрикции и гипертрофии сосудистой стенки (через активацию генов фактора роста гладкомышечных клеток). Такие пролиферативные процессы отмечаются после стимуляции рецепторов в сердце, приводя к его гипертрофии, увеличению содержания коллагена и фиброзной ткани в матриксе. Также через эти рецепторы осуществляется прямое инотропное действие и увеличение симпатической активности с развитием аритмий.

AТ1-рецепторы, локализованные в симпатической нервной системе, могут увеличивать высвобождение катехоламинов из пресинаптических нервных окончаний. В головном мозге стимуляция АТ1-рецепторов может регулировать сосудодвигательные центры (контроль АД) и центр жажды через освобождение как вазопрессина, так и катехоламинов.

Функциональная роль АТ2-рецепторов изучена недостаточно хорошо. Возможно, что через их стимуляцию опосредуются прямо противоположные реакции: вазодилатация, подавление пролиферации, апоптоз [7].

Предпосылки для создания блокаторов (антагонистов) ангиотензиновых рецепторов

Фармакологическое ингибирование РАС путем подавления активности АПФ имеет огромный потенциал в лечении целого ряда сердечно-сосудистых заболеваний и, в первую очередь, артериальной гипертонии, ХСН и диабетической нефропатии, что уже сейчас привело к значительным успехам в клинической практике.

Вместе с тем, нередко вследствие побочных эффектов (кашель) ингибиторы АПФ не всегда удается эффективно использовать. С другой стороны, ранее отмечалось, что возможно образование АII другими путями, не контролируемыми АПФ, причем этот механизм имеет особое значение именно в сердце и сосудах. Создание препаратов, способных блокировать рецепторы к АII, обеспечивает возможность устранить его эффекты независимо от путей генерации без изменений гомеостаза и других пептидных систем, например, кининовой.

Первым синтетическим блокатором (антагонистом) АII рецепторов, созданным еще в 1971 году, был пептид саралазин [8]. Однако он мог использоваться только для парентерального введения и обладал свойствами частичного агониста. Впервые непептидные блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) были синтезированы на основе имидазолиновых производных в середине 80-х годов и явились прототипами для современного поколения этих лекарственных препаратов (табл.1). Эти субстанции имели преимущества вследствие оральной биодоступности, отсутствия частичной активности агониста и селективности в блокаде рецепторов АII подтипа АТ1 [9].

Действие блокаторов ангиотензиновых рецепторов

Это новый класс антигипертензивных препаратов, являющихся селективными блокаторами (антагонистами) АТ1-рецепторов и не оказывающих прямого влияния на кининовую систему. Вследствие блокады АТ1-рецепторов снижается повышенное АД за счет уменьшения вазоконстрикции, освобождения альдостерона и катехоламинов, реабсорбции натрия и воды. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов оказались не только эффективными антигипертензивными препаратами, но они по данным экспериментальных и клинических работ, так же, как ингибиторы АПФ, улучшают почечную функцию при диабетической нефропатии, уменьшают гипертрофию миокарда левого желудочка и улучшают показатели центральной гемодинамики при ХСН [10].

Однако БАР предположительно могут иметь и иной спектр действия по сравнению с ингибиторами АПФ. Дело в том, что высвобождение ренина контролируется по принципу обратной отрицательной связи АТ1-рецепторами на клетках юкстагломерулярного аппарата: когда рецептор стимулируется, ренин ингибируется. Блокада этих рецепторов с помощью БАР препятствует ингибированию ренина, его концентрация увеличивается, и это приводит к генерации большего количества АII.

Таким образом, при увеличенной продукции АII, в условиях блокады АТ1-рецепторов, создаются условия для стимуляции рецепторов АТ2. Это, как уже отмечалось ранее, может привести к таким желательным эффектам, как вазодилатация и подавление пролиферации через повышенный синтез оксида азота (NO) и систему брадикинина.

Подобные характеристики действия БАР могут оказаться весьма полезными для предупреждения развития ранних этапов атеросклеротического поражения сосудов и структурных изменений сердечной и почечной тканей [11].

Клиническое значение блокаторов ангиотензиновых рецепторов

Хотя селективные БАР представляют относительно новое направление в лечении АГ и ХСН, этот класс препаратов сегодня включает шесть различных препаратов, уже доступных для клинического применения. Однако так же, как и другие классы антигипертензивных средств, БАР имеют не только специфические для класса эффекты, но и фармакокинетические и фармакодинамические различия между их отдельными представителями (табл. 1).

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов по химической структуре можно разделить на 3 группы: бифенилтетразолиевые соединения (лосартан), небифенилтетразолиевые препараты (эпросартан, телмисартан) и негетероциклические соединения (валсартан). По степени антагонизма к рецепторам АТ1 выделяют конкурентное (эпросартан, лосартан) и неконкурентное (валсартан, телмисартан, ирбесартан, кандесартан) ингибирование. Впрочем, следует отметить, что истинное значение различного типа связывания с рецепторами остается еще определить. На рецепторы АТ1 действуют не только сами лекарства, но и их активные метаболиты, которые имеются у лосартана и кандесартана.

Хотя фармакологические профили различных БАР несомненно, отличаются вследствие уникальных химических структур, основные параметры действия этих препаратов, представляющие интерес для клинициста, могут быть представлены на примере эпросартана.

Эпросартан (Теветен) имеет высокий аффинитет к АТ1-рецепторам и вызывает их дозозависимую блокаду. Почечные эффекты этого препарата проявляются, по-видимому, в меньших дозах, необходимых для снижения АД, причем развиваются как при перегрузке солью, так и при ее ограничении. Одной из особенностей действия эпросартана является большая степень воздействия по сравнению с другими БАР на симпатическую активность. Известно, что одним из путей снижения повышенного АД при назначении БАР может быть свойство этих препаратов взаимодействовать с симпатической нервной системой.

Повышенная активность РАС неизбежно приводит к увеличеной стимуляции АТ1 и, соответственно, к гиперактивности симпатической нервной системы. На экспериментальных моделях с применением фиксированных доз различных БАР показана их определенная иерархия по отношению к модификации активности симпатической системы [12], причем в большей степени этой особенностью обладает эпросартан (рис.2).

Эпросартан (Теветен), как и другие БАР, отличается хорошей переносимостью, в том числе, при длительном применении, и по частоте побочных явлений впервые оказался сопоставимым с плацебо [13]. У эпросартана не обнаружено значимых взаимодействий с такими часто назначаемыми препаратами как дигоксин, ранитидин, кетоконазол, флуконазол. Не выявлено также взаимодействия с системой цитохрома Р450 и глюкозурического эффекта.

Заключение

Изучение БАР только началось, и полную характеристику и оценку этому классу давать преждевременно. Однако, уже сегодня нет никаких сомнений в том, что БАР имеют все основания занять самые достойные позиции в лечении целого ряда сердечно-сосудистых заболеваний.

Литература

1. Карпов Ю.А. Столетний юбилей открытия ренина. Клиническая фармакология и терапия. 1998; 8: 46-9.

2. Opie L.H. Angiotensin-converting enzyme inhibitors: the advance continuce. Third edition. 1999.

3. Dzau V. The renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. Arch Inter Med. 1993; 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H.,Hein L. Heterogenity of angiotensin synthetic pathways and receptor subtypes: physiological and pharmacological implications. J Hypertens. 1993; 11 (suppl 3): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K.D., Philip A. et al. Cellular localization and regional distribution of an angiotension II-forming chymase in the heart. J Clin Invest. 1993; 91: 1269-81.

6. Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Angiotensin receptors and their reseptors. N Engl J Med. 1996; 334: 1649-54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. et al. Angiotensin receptors. J Hypertens. 1996; 14 (suppl 5): S95-S103.

8. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A specific compepitive antagonist of the vascular action of angiotensin II. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.

9. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Angiotensin II receptor antagonists: A new approach to blockade of the renin-angiotensin system. Am heart J. 1994; 127:1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Does blockade of angiotensin II receptors offer clinical benefits over inhibition of angioten-converting enzyme? Pharmacol Toxicol. 1998; 82: 257-71.

11. Sigare H.M., Carei R.M. The subtype-2 (AT2) angiotensin receptor regulates renal cyclic guanosine 3’, 5’-monophosphate and AT1 receptor-mediated prostaglandin E2 production in conscious rats. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein E.Н., Brooks D.P., Feuerstein G.Z. et al. Inhibition of sympathetic ourflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, but not by losartan, valsartan or irbesartan: relationship to differences in prejunctional angiotensin II receptor blockade. Pharmacology. 1997; 55: 244-51.

13. T. Hedher, Himmelmann A. The efficacy and tolerance of one or two daily doses of eprosartan in essential hypertension. J Hypertens. 1999; 17: 129-36.

Приложения к статье

Рисунок 1 >>>

Рисунок 2 >>>

Таблица 1 >>>

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

Ренин-ангиотензиновая система — Википедия

Система ренин-ангиотензин-альдостерон

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) или ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) — это гормональная система человека и млекопитающих, которая регулирует кровяное давление и объём крови в организме.

Компоненты ренин-ангиотензиновой системы[править | править код]

Ренин-ангиотензин альдестероновый каскад начинается с биосинтеза препрорениновой из рениновой мРНК в юкстагломерулярных клетках и превращается в проренин путём отщепления 23 аминокислот. В эндоплазматическом ретикулуме проренин подвергается гликозилированию и приобретает 3-D структуру, которая характерна для аспартатных протеаз. Готовая форма проренина состоит из последовательности включающей 43 остатка присоединённых к N-концу ренина, содержащего 339-341 остаток. Предполагается, что дополнительная последовательность проренина (prosegment) связана с ренином для предотвращения взаимодействия с ангиотензиногеном. Большая часть проренина свободно выбрасывается в системный кровоток путём экзоцитоза, но некоторая доля превращается в ренин путём действия эндопептидаз в секреторных гранулах юкстагломерулярных клеток. Ренин, образуемый в секреторных гранулах в дальнейшем выделяется в кровоток, но этот процесс жёстко контролируется давлением, ангиотензином 2, NaCl, через внутриклеточные концентрации ионов кальция. Поэтому у здоровых людей объём циркулирующего проренина в десять раз выше концентрации активного ренина в плазме . Однако, все же остаётся не понятным, почему концентрация неактивного предшественника настолько высока.

Контроль секреции ренина[править | править код]

Активная секреция ренина регулируется четырьмя независимыми факторами:

1. Почечным барорецепторным механизмом в афферентной артериоле, который улавливает изменение почечного перфузионного давления.
2. Изменениями уровня NaCl в дистальном отделе нефрона. Этот поток измеряется как изменение концентрации Cl^— клетками плотного пятна дистального извитого канальца нефрона в области, прилегающей к почечному тельцу.
3. Стимуляцией симпатическими нервами через бета-1 адренергические рецепторы.
4. Механизмом отрицательной обратной связи, реализованным через прямое действие ангиотензина 2 на юкстагломерулярные клетки.

Секрецию ренина активирует снижение перфузионного давления или уровня NaCl и повышение симпатической активности. Ренин также синтезируется и в других тканях, включая мозг, надпочечник, яичники, жировая ткань, сердце и сосудах.

Контроль секреции ренина — определяющий фактор активности РААС.

Механизм действия ренин-ангиотензиновой системы[править | править код]

Ренин регулирует начальный, ограничивающий скорость, этап РААС путём отщепления N-концевого сегмента ангиотензиногена для формирования биологически инертного декапептида ангиотензина 1 или Ang-(1-10). Первичный источник ангиотензиногена — печень. Долговременный подъём уровня ангиотензиногена в крови, который происходит во время беременности, при синдроме Иценко-Кушинга или при лечении глюкокортикоидами, может вызвать гипертензию, хотя и существуют данные о том, что хроническое повышение концентрации ангиотензина в плазме частично компенсируется снижением секреции ренина. Неактивный декапептид Ang 1 гидролизуется в клетках эндотелия лёгочных капилляров ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ), который отщепляет С-концевой дипептид и, таким образом, формируется октапептид Ang 2 [Ang-(1-8)], биологически активный, мощный вазоконстриктор. АПФ представляет собой экзопептидазу и секретируется главным образом лёгочным и почечным эндотелием, нейроэпителиальными клетками. Ферментативная активность АПФ заключается в повышении вазоконстрикции и снижении вазодилятации.

Новые данные о компонентах ренин-ангиотензиновой системы[править | править код]

Хотя Ang2 наиболее биологически активный продукт РААС, существуют данные, что другие метаболиты агиотензинов 1 и 2 могу также могут иметь значительную активность. Ангиотензин 3 и 4 (Ang 3 & Ang 4) формируются путём отщепления аминокислот с N-конца от Ангиотензина 2 вследствие действия аминопептидаз А и N. Ang 3 и 4 наиболее часто вырабатываются в тканях с высоким содержанием этих ферментов, например, в мозге и почках. Ang 3 [Ang-(2-8)], гептапептид образующий в результате отщепления аминокислоты с N-конца, наиболее часто он встречается в центральной нервной системе, где Ang III играет важную роль в поддержании кров давления. Ang IV [Ang-(3-8)] гексапептид является результатом дальнейшего ферментативного расщепления AngIII. Предполагается, что Ang 2 и 4 работают кооперативно. В качестве примера можно привести повышение кровяного давления в мозгу, вызываемое действием этих ангиотензинов на AT1-рецептор. Причём этот гемодинамический эффект Ang 4 требует наличия как Ang2 так и самого AT1- рецептора. Пептиды, получаемые отщеплением аминокислот с С-конца, могут также иметь биологическую активность. Например, Ang-(1-7), гептапептидный фрагмент ангиотензина 2, может образовываться как из Ang2 так и из Ang1 действием ряда эндопептидаз или действием карбоксипептидаз (например, гомологом АПФ, названным АПФ2) конкретно на Ang2. В отличие от АПФ, АПФ2 не может участвовать в реакции превращения Ang1 в Ang2 и его активность не подавляется ингибиторами ACE (ACEIs). Ang-(1-7) реализующий свои функции через определённые рецепторы, впервые был описан как вазодилататор и как натуральный ингибитор ACEI. Ему также приписываются и кардиопротекторные свойства. АПФ2 может также отщеплять одну аминокислоту с С-конца, результатом такого действия является Ang-(1-9), пептид с неизвестными функциями.

Описаны как минимум 4 подтипа рецепторов к ангиотензину.

1. Первый тип AT1-R участвует в реализации наибольшего числа установленных физиологических и патофизиологических функций ангиотензина 2. Действие на сердечно-сосудистую систему (вазоконстрикция, повышение давления крови, повышение сократимости сердца, сосудистая и сердечная гипертония), действие на почки (реабсорбция Na+, ингибирование выделения ренина), симпатическую нервную систему, надпочечника (стимуляция синтеза альдостерона). AT1-R рецетор также является посредником во влиянии ангиотензина на клеточный рост, пролиферацию, воспалительные реакции, и оксидативный стресс. Этот рецептор связан с G-белком и содержит семь встроенных в мембрану последовательностей. AT1-R широко представлен во многих типах клеток, являющихся мишенью Ang 2.
2. Второй тип AT2-R широко представлен в период эмбрионального развития мозга, почек затем же в период постнатального развития количество этого рецептора падает. Имеются данные, что, несмотря на низкий уровень экспрессии во взрослом организме, AT2 рецептор может выступать в качестве посредника в процессе вазодилятации и также оказывать антипролиферативный и антиапоптотичекие эффекты в гладких мышцах сосудов и угнетать рост кардиомиоцитов. В почках, как предполагается, активация AT2 влияет на реабсорбцию в проксимальных извитых канальцах и стимулировать реакции превращения простагландина E2 в простагландин F2α.2,7. Однако, важность некоторых из этих At2 связанных действий остаётся неизученной.
3. Функции третьего типа (AT3) рецепторов не до конца изучены.
4. Четвёртый тип рецепторов (AT4) участвует в выделении ингибитора активатора плазминогена (под действием ангиотензина 2, а также 3 и 4). Предполагается, что эффекты характерные для Ang 1-7, включая вазодилятацию, натрийурез, снижение пролиферации, и защита сердца, реализуются через уникальные рецепторы, которые не связываются с Ang 2, такими как MAS рецепторы.

Также нужно отметить, что последние данные указывают на существование высокоаффинных поверхностных рецепторов, которые связывают как ренин, так и проренин. Они находятся в тканях мозга, сердца, плаценты и почек (в поэндотелиальной гладкой мускулатуре и мезангие). Эффекты таких рецепторов направлены на локальное увеличение выработки Ang2 и запуска внеклеточных киназ, таких как, MAP -киназ, к которым относится ERK1 и ERK2. Эти данные пролили свет на Ang2-независимые механизмы клеточного роста, активируемые ренином и проренином.

Как отмечалось ранее Ang2, через AT1 рецепторы стимулирует выработку альдостерона клубочковой зоной надпочечника . Альдостерон наиболее важный регулятор K+- Na+ баланса и таким образом играет важную роль в контроле объёма жидкостей. Он увеличивает реабсорцию натрия и воды в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках (а также в толстой кишке и слюнных и потовых железах) и таким образом вызывает экскрецию ионов калия и водорода. Ангиотензин 2 вместе с внеклеточным уровнем ионов калия — наиболее значимые регуляторы альдостерона, но синтез Ang2 также может быть вызван АКТГ, норадреналином, эндотелином, серотонином, а ингибирован АНП и NO. Также важно отметить, что Ang 2 важный фактор трофики клубочковой зоны надпочечников, которая без его наличия может атрофироваться.

C09

Блокаторы РАС после острого повреждения почек можно назначать, но с осторожностью

Актуальность 

Результаты исследований и данные реальной клинической практики свидетельствуют, что пациенты с острым повреждением почек имеют повышенный риск смерти. К сожалению, эффективные стратегии, улучшающие долгосрочные исходы у таких пациентов, не известны. 

Исследователи из Канады оценили влияние ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (АРА), назначаемых после острого повреждения почек, на исходы.

Методы

В ретроспективное когортное исследование были включены 46 253 госпитализированных пациента 18 лет и старше с острым повреждением почек (июль 2008 года — март 2015 года). 

Наблюдение за пациентами продолжалось на протяжении как минимум 2 лет после выписки. 

После госпитализации части пациентов назначали и-АПФ или АРА в течение 6 месяцев. 

Первичной конечной точкой исследования являлась смертность. В качестве вторичных конечных точек рассматривали госпитализацию по почечной причине, развитие терминальной стадии болезни почек и комбинированный показатель, включающий терминальную стадию болезни почек и стойкое повышение уровня креатинина в 2 раза. 

Результаты

Средний возраст пациентов составил 68,6 лет, 52,8% пациентов были мужчинами. 

• На протяжении 6 месяцев после выписки из стационара, 48% пациентов получали и-АПФ или АРА. 
• Анализ с учетом сопутствующих заболеваний, данных о назначении и-АПФ и АРА до госпитализации, демографических показателей, изначальной функции почек, показал, что назначение блокаторов ренин-ангиотензиновой системы ассоциировано со снижением смертности на протяжении 2 лет (коэффициент рисков, 0,85; 95% CI, 0,81-0,89). 
• Важно отметить, что пациенты, получающие и-АПФ или АРА, имели более высокий риск госпитализаций, связанных с почечными причинами (коэффициент рисков, 1,28; 95% CI, 1,12-1,46). 
• Не было найдено связи между терапией и прогрессировавшем заболевания в терминальную стадию. 

Заключение

У пациентов с острым повреждением почек, назначение ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II сопровождается снижением смертности в течение 2 лет, но ассоциировано с более высокой частотой госпитализаций.

Источник: Sandeep Brar, Feng Ye, Matthew T. James, et al. JAMA Intern Med. Published online October 27, 2018.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов

БРА — группа препаратов, которые блокируют рецепторы 1-го типа к ангиотензину II.

КЛАССИФИКАЦИЯ

По химическому строению
• Бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан.
• Небифениловые нететразоловые соединения: телмисартан, эпросартан.
• Негетероциклические соединения: валсартан.

По особенностям действия
• Активные препараты (эпросартан, ирбесартан, валсартан, телмисартан).
• Пролекарства (лозартан, кандесартан).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
БРА избирательно блокируют рецепторы 1-го типа к ангиотензину II и подавляют обусловленную им вазоконстрикцию, расширяют преимущественно отводящую артериолу клубочков, снижая фильтрационное давление в почках, уменьшают секрецию альдостерона и ряда других прессорных гормонов (норадреналина, эндотелина и др.), улучшают функцию эндотелия. Гемодинамические эффекты во многом схожи с действием ингибиторов АПФ. Это относится также к торможению пролиферации гладкомышечных клеток, уменьшению стимулирующего влияния ангиотензина II на миокард (препятствует гипертрофии
кардиомиоцитов), торможению образования коллагена в фибробластах. При блокировании 1-го типа рецепторов к ангиотензину II происходит компенсаторная стимуляция других подтипов рецепторов (преимущественно 2-го, а также 3-го и 4-го типов), что тоже имеет отношение к терапевтическому действию препаратов данного класса. Стимуляция 2-го типа рецепторов сопровождается антипролиферативным действием, выделением натрия с мочой, улучшением выработки оксида азота эндотелиальными клетками, высвобождением ряда сосудорасширяющих простагландинов.

Основные фармакологические эффекты
Блокирование 1-го типа рецепторов к ангиотензину II играет важнейшую роль в органопротекции прежде всего при АГ, а также и при ХСН, СД, нефропатиях (табл. 7-20).

Роль рецепторов 1-го типа к ангиотензину II в поражении органов мишеней

Орган	Патологические изменения при стимуляции рецепторов 1-го типа к ангиотензину II	Заболевание
Головной мозг	Атеросклероз	Инсульт
Сосудистая стенка	Вазоконстрикция. Гипертрофия. Дисфункция эндотелия	АГ
Сердце	ГЛЖ. Фиброз. Ремоделирование. Апоптоз	ИМ. ХСН
Почка	Снижение клубочковой фильтрации. Протеинурия. Повышение высвобождения альдостерона. Гломерулосклероз	Хроническая почечная недостаточность

 

• Антигипертензивное действие. Снижение АД происходит за счет уменьшения ОПСС при отсутствии изменений сердечного выброса и ЧСС. Степень снижения АД зависит от исходной активности ренин-ангиотензиновой системы.
• Метаболические эффекты.
✧ Урикозурическое действие. БРА, в частности лозартан, обладают урикозурическим дозозависимым действием.
Точное клиническое значение данного эффекта неизвестно, но это может давать дополнительные преимущества при одновременном назначении с тиазидными диуретиками.
✧ Повышение чувствительности периферических тканей к инсулину (за счет симпатолитического действия, торможения пролиферации жировых клеток, стимуляции ядерных рецепторов пролифератора пероксисом).
• Уменьшение выраженности ГЛЖ.
• Нефропротективное действие.

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
Назначение БРА сопровождается профилактикой развития новых случаев СД 2-го типа; cнижением риска смертельных и несмертельных ИМ, а также инсультов (в том числе повторных), риска развития терминальной почечной недостаточности, снижением общей смертности.
Благоприятное действие препараты оказывают у больных с ХСН, АГ (в том числе на фоне ГЛЖ), нефропатией (в том числе диабетической), остром периоде ИМ и в постинфарктном периоде. Снижается риск развития новых случаев ФП у больных с АГ и ХСН.

ФАРМАКОКИНЕТИКА
Все препараты достаточно активны при приеме внутрь и длительно действуют, что позволяет назначать их 1 раз в сутки. Большинство препаратов выводится через печень и почки, эпросартан и телмисартан — в большей степени через печень (более 90%), поэтому они относительно противопоказаны при обструктивных заболеваниях желчевыводящих путей.

Свойства основных блокаторов рецепторов к ангиотензину II

Препарат	Биодоступность, %	Связывание с белками плазмы, %	Активный метаболит	Период полувыведения, ч	Пик эффекта, ч	Стандартная доза, мг в сутки
Лозартан	33	92–99	EXP13174	2	0,5–4,0	5–100
Валсартан	25	94–97	Нет	6	2–4	80–320
Ирбесартан	60–80	90	Нет	11–15	1,5–2	150–300
Эпросартан	13	98	Нет	5–9	1–3	400–800 (600)
Кандесартан	15	99,8	CV 15 959 (кандесартан)	24	3–4	8–32

,

ПОКАЗАНИЯ
• Артериальная гипертензия. БРА можно использовать в качестве терапии первой линии. Также препараты этой группы можно использовать для вторичной профилактики инсульта и для снижения АД в остром периоде инсульта. За счет хорошей переносимости они показаны больным с побочными эффектами при приеме препаратов других групп, а также при низкой приверженности к лечению.
• Хроническая сердечная недостаточность. БРА показаны всем больным в случае непереносимости ингибиторов АПФ.
Также их можно применять у больных после ИМ и при лечении клинически выраженной ХСН наравне с ингибиторами АПФ. Особенно показаны больным с ХСН при наличии АГ и ГЛЖ. В лечении ХСН наиболее изучены лозартан, валсартан и кандесартан.
✧ Выбор дозы. При отсутствии осложнений и хорошей переносимости терапии дозу удваивают через 3–5 дней лечения. Для кандесартана целевая доза при ХСН — 16 мг в сутки, для валсартана — 320 мг, для лозартана — 100 мг.
Можно совместно назначать БРА с ингибиторами АПФ в лечении ХСН (кандесартан или валсартан) при непереносимости β-адреноблокаторов.
• Нефропатия при СД 2-го типа. БРА — препараты выбора.

• Протеинурия другой этиологии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
• Беременность.
• Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки.
• Индивидуальная непереносимость.
Следует соблюдать осторожность при назначении БРА пациентам со значительно нарушенной функцией почек, при одновременном назначении с ингибиторам АПФ, антагонистами альдостерона и препаратами калия.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Среди всех антигипертензивных ЛС БРА обладают наименьшим количеством побочных эффектов. В целом профиль побочных эффектов не отличается от плацебо.
• Частота кашля существенно меньше, чем при приеме ингибиторов АПФ, и не отличается от группы плацебо (не более 1%).
• Гиперчувствительность.
• Ортостатическая артериальная гипотензия (обычно возникает при назначении большой дозы препаратов, особенно у больных, получающих мочегонные).
• Повышение уровня креатинина и калия плазмы крови (при недиагностированном стенозе почечных артерий или при хронической почечной недостаточности). Необходимо уменьшить дозу.
• Ангионевротический отек (крайне редко).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
БРА можно сочетать с любыми другими антигипертензивными ЛС, кроме ингибиторов АПФ (кроме редких исключений).
Наиболее рационально сочетание с тиазидным диуретиком. Гиперкалиемия может возникать при одновременном назначении с антагонистами альдостерона.

Блокаторы РААС в клинической практике: новые возможности применения uMEDp

В последние годы в клинической практике все чаще назначаются блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). И это вполне естественно, поскольку РААС играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. К блокаторам РААС, как известно, относят ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II АТ1 (АРА). 

Таблица 1. Рекомендации по выбору лекарственных препаратов для лечения больных АГ (2008)

Рисунок 1. Механизм действия блокаторов рецепторов АТ1

Рисунок 2. HOPE: результаты исследования

Рисунок 3. План исследования ONTARGET

Рисунок 4. Достижение первичной конечной точки в исследовании ONTARGET

Таблица 2. Достижение первичной сердечно-сосудистой конечной точки

Ингибиторы АПФ давно применяются в клинической практике. На протяжении последнего десятилетия проведены многочисленные исследования, в которых изучалась клиническая эффективность ингибиторов АПФ при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Результаты этих исследований нашли отражение в отечественных рекомендациях, согласно которым ингибиторы АПФ рекомендовано применять у больных артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью, острым и перенесенным инфарктом миокарда и диабетической нефропатией (1, 2).

Что касается АРА, то за последние годы этот класс препаратов сделал огромный скачок вперед в плане приобретения новых ниш в различных клинических ситуациях. Если раньше этот класс препаратов пребывал в тени ингибиторов АПФ (их назначение при артериальной гипертензии (АГ) ограничивалось в основном ситуациями, связанными с побочными эффектами приема ингибиторов АПФ), то в настоящее время ниша их применения достаточно обширная (таблица 1).

Обращают на себя внимание новые показания для применения АРА: профилактика мерцательной аритмии и хроническая сердечная недостаточность. Чтобы лучше понять возможности АРА, необходимо вспомнить их механизм действия. Он, как известно, заключается в блокировании АТ₁-рецепторов ангиотензина II, через которые осуществляются основные негативные эффекты этого гормона. При этом, в отличие от ингибиторов АПФ, образование ангиотензина II не нарушается.

К числу негативных эффектов ангиотензина II относятся: вазоконстрикция, увеличение секреции эндотелина, стимуляция образования перекисных радикалов, гипертрофия гладкомышечных клеток, увеличение активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа. Многие из этих эффектов являются атерогенными. В то же время стимуляция ангиотензином II незаблокированных рецепторов 2 типа (АТ₂) вызывает эффекты, противоположные вышеперечисленным, а именно вазодилатацию, увеличение продукции оксида азота, стимуляцию антипролиферативных процессов. Таким образом, AРА обладают двойным положительным механизмом действия, в котором заложен мощный антиатеротромбогенный потенциал (рисунок 1).

Иллюстрацией возможностей АРА является исследование LIFE (изучение эффективности лозартана в отношении снижения достижения конечных точек у лиц с артериальной гипертонией) (3). В этом исследовании не только впервые была доказана антигипертензивная эффективность АРА в плане влияния на конечные точки, но и продемонстрированы другие их возможности.

В двойном слепом рандомизированном контролируемом международном исследовании участвовали 9193 больных с АГ и гипертрофией левого желудочка в возрасте 55-80 лет. Участники исследования были рандомизированы на две группы для получения в качестве первоначального лечения либо лозартана, либо атенолола. Начальная доза препаратов составила соответственно 50 мг лозартана 1 раз в сутки и атенолола 50 мг 1 раз в сутки. Препараты можно было комбинировать с гидрохлоротиазидом – 12,5 мг/сут. и далее повышать их дозу до 100 мг/сут., чтобы достичь целевого снижения АД – менее 140/90 мм рт. ст. Наконец, если максимальные дозы исследуемых препаратов в комбинации с диуретиком не обеспечивали адекватного контроля АД, то разрешалось назначать дополнительные препараты (за исключением АРА, ингибиторов АПФ и b-адреноблокаторов). Длительность исследования составила в среднем 4,7 года.

Основной целью исследования явилось изучение сравнительной эффективности лозартана и атенолола в плане снижения главной конечной точки, которая включала суммарно мозговой инсульт (МИ), инфаркт миокарда (ИМ) и смертность от сердечно-сосудистых причин. Другие конечные точки включали частоту возникновения новых случаев сахарного диабета (СД), смертность от всех причин, регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, частоту госпитализаций по поводу стенокардии или сердечной недостаточности.

Частота главной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, МИ и ИМ) на фоне лечения лозартаном оказалась 18%, а в группе пациентов, лечившихся атенололом, – 23% (р

Новой областью применения блокаторов РААС стало снижение сердечно-сосудистого риска у пациентов с различными клиническими проявлениями атеросклероза. Новая область применения этого класса препаратов не имеет ничего общего с традиционным их применением при АГ, СД или хронической сердечной недостаточности (ХСН). Долгосрочный эффект блокаторов РААС основан на ряде механизмов. Одним из важнейших механизмов является улучшение эндотелиальной функции (4, 5). Коррекция эндотелиальной функции, в основе которой лежит увеличение синтеза оксида азота, является залогом антиатеросклеротического эффекта, который может иметь долгосрочное значение в плане улучшения прогноза пациентов, имеющих высокий риск смертельных исходов.

Впервые такая возможность была продемонстрирована для ингибиторов АПФ.

Это было показано в исследовании HOPE (6), в котором участвовали 9297 мужчин и женщин с подтвержденным атеросклерозом различной локализации (коронарная болезнь сердца, поражение периферических артерий, инсульт) или сахарным диабетом и по крайней мере еще одним фактором риска (артериальная гипертония, курение сигарет, микроальбуминурия или дислипидемия). 80% больных имели ишемическую болезнь сердца, 55% – стенокардию, 52% – инфаркт миокарда в анамнезе, 43% – атеросклероз периферических артерий, у 25% была нестабильная стенокардия в анамнезе, а у 26% – аортокоронарное шунтирование в анамнезе, у 18% – чрескожная реваскуляризация коронарных артерий, у 11% инсульт или транзиторная ишемическая атака.

Почти половина пациентов страдала АГ и около 40% – СД типа 2. Больным назначали плацебо или ингибитор АПФ рамиприл (с титрованием доз от 1,25 до 10 мг) и продолжали наблюдение в среднем 5 лет. Первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или МИ) была зарегистрирована у 17,8% больных группы плацебо и 14,0% больных группы рамиприла – снижение риска на 22%, р 

Терапия рамиприлом привела к снижению частоты важнейших компонентов конечной точки – ИМ, МИ. Кроме того, установлено снижение общей смертности (с 12,2 до 10,4% в течение 5 лет), необходимости реваскуляризации, диабетических осложнений, развития СД, остановки сердца, прогрессирования стенокардии или сердечной недостаточности. Представляет интерес тот факт, что снижение АД в группе рамиприла было сравнительно небольшим (АД –3/2 мм рт. ст.), поэтому результаты лечения нельзя объяснить только антигипертензивным действием препарата.

Таким образом, в этом исследовании была подтверждена протективная роль рамиприла в плане предупреждения развития осложнений у пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза. Причем защитный эффект рамиприла никак не связан со снижением АД.

Вместе с тем с момента окончания исследования НОРЕ возникал вопрос: а почему АРА не способны на такое же снижение риска? Ведь как указывалось выше, АРА обладают механизмом действия, который способен приостановить развитие атеросклероза и улучшить прогноз пациентов. Именно такая гипотеза проверялась в исследовании ONTARGET (The Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial).

В данном исследовании изучали влияние телмисартана в сравнении с рамиприлом, а также комбинации этих двух препаратов на прогноз пациентов с различными проявлениями атеросклероза (поражения коронарных, периферических и церебральных артерий, СД типа 2, с органными поражениями) без признаков сердечной недостаточности (7). В двойном слепом рандомизированном исследовании в среднем в течение 56 месяцев 8576 больных получали рамиприл в дозе 10 мг; 8542 больных – телмисартан в дозе 80 мг; 8502 больных – оба препарата в указанных дозах дополнительно к ранее проводимой терапии (рисунок 3).

Препаратом сравнения для телмисартана был выбран рамиприл, ранее продемонстрировавший эффективность при лечении подобной категории пациентов. Проверялась гипотеза, что телмисартан будет не хуже, чем рамиприл, в профилактике осложнений у этой группы больных, а комбинация телмисартана с рамиприлом лучше, чем рамиприл.

В качестве первичной конечной точки была выбрана комбинация смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсультов и госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. В течение исследования частота первичной конечной точки составила 1412 больных в группе рамиприла (16,5%) и 1423 больных в группе телмисартана (16,7%). Различия между группами оказались недостоверны (рисунок 4). Вместе с тем частота побочных эффектов в группе телмисартана была ниже. К примеру, частота кашля в группе телмисартана составила 1,1%, а в группе рамиприла 4,2%, р

В группе комбинированной терапии при одинаковой частоте развития сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с группой рамиприла (нет достоверных отличий) была хуже переносимость: повышенный риск развития гипотензивных проявлений (4,8% vs 1,7%, р

Таким образом, гипотеза, которая лежала в основе этого исследования, – «телмисартан будет не хуже в профилактике осложнений у больных с очень высоким риском их развития» – подтвердилась при лучшей переносимости лечения телмисартаном. А вот давно обсуждаемая потенциальная эффективность при сочетанном применении ингибиторов АПФ с АРА, особенно для усиления независимых от АД положительных механизмов, не только не подтвердилась, но и оказалась более опасной в плане развития нежелательных явлений.

Результаты исследования важны еще и потому, что, по данным завершившихся исследований, некоторыми учеными было сделано предположение о том, что АРА менее эффективны в профилактике ИМ, чем другие антигипертензивные препараты (8).

В исследовании ONTARGET частота развития ИМ на фоне лечения рамиприлом и телмисартаном достоверно не различались (таблица 2). В целом эта позиция не получила подтверждения в материалах опубликованного недавно всестороннего метаанализа, который показал одинаковую частоту ИМ в сравнении с другими препаратами.

В новом мета-регрессионном анализе Blood Pressure Lowering Treatment Trialist (BPLTT) оказалось, что АРА имеют ровно такие же связанные со снижением АД благоприятные эффекты на коронарные события, как и ингибиторы АПФ, однако последние могут иметь небольшое, не связанное с АД, благоприятное влияние. Прямое сравнение АРА (телмисартан) и ингибиторов АПФ (рамиприл) у больных с высоким риском развития осложнений в исследовании ONTARGET показало, что в обеих группах частота развития ИМ была одинаковой, т.е. кардиопротективное действие выражено одинаково.

Исследование TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE intolerant subjects with cardiovascular Disease), которое является частью программы ONTARGET, было организованно для изучения эффективности телмисартана у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями или СД с органными поражениями, не переносивших лечения ингибиторами АПФ (9).

В исследование было включено 5926 больных, которые были рандомизированы на две группы – телмисартана 80 мг (n = 2954) и плацебо (n = 2972). Первичной конечной точкой в исследовании была сумма смертей от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсультов и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Средняя продолжительность исследования составила 56 месяцев. Артериальное давление было ниже в группе телмисартана по сравнению с плацебо на протяжении всего исследования (в среднем на 4,0/2,2 мм рт. ст.). В группе телмисартана было отмечено 465 (15,7%) событий первичной конечной точки в сравнении с 504 (17,0%) событиями в группе плацебо (отношение рисков 0,91; 95% доверительный интервал 0,81-1,05, р = 0,216).

Следует отметить, что одна из вторичных конечных точек – сумма смертей от сердечно-сосудистых причин, ИМ и инсультов – была у 384 (13,0%) больных на телмисартане и у 440 (14,8%) больных на плацебо (отношение рисков 0,87; 95% доверительный интервал 0,76-1,00, р = 0,048), что оказалось достоверно меньше (см. рисунок 4). Именно по такому критерию была доказана эффективность рамиприла в сравнении с плацебо в исследовании HOPE (26). Больные, получавшие телмисартан, достоверно реже госпитализировались по сердечно-сосудистым причинам на 15% (р = 0,028). Телмисартан продемонстрировал хорошую толерантность у больных с непереносимостью ингибиторов АПФ.

Результаты исследования ONTARGET/TRANSCEND послужили основанием для регистрации нового показания для телмисартана – снижение риска осложнений у пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза. В октябре 2009 г. FDA (США) одобрила применение телмисартана для снижения риска ИМ (сердечной атаки), инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных старше 55 лет с высоким сердечно-сосудистым риском, которые не переносят ингибиторы АПФ.

В ноябре 2009 г. Европейская комиссия (EMEA) зарегистрировала новое показание для телмисартана. Телмисартан рекомендуется для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости у больных с клиническими проявлениями атеросклероза (ИБС, инсульт, поражение периферических артерий) и СД типа 2 с документированными органными поражениями. Таким образом, телмисартан стал первым препаратом из класса АРА, рекомендованным для назначения больным с высоким сердечно-сосудистым риском.

Заключение

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают выраженными органопротективными свойствами, что значительно расширяет возможности их применения у больных с АГ. Благодаря выигрышному сочетанию хорошей переносимости, органопротекции, благоприятного метаболического профиля и доказанного в клинических исследованиях снижения риска развития осложнений этот класс антигипертензивных препаратов следует рассматривать как средство первого выбора для многих больных с повышенным АД. Недавно было доказано, что сартаны не уступают ингибиторам АПФ в эффективности при лечении больных с высоким риском осложнений (исследование ONTARGET/TRANSCEND), а телмисартан – первый и единственный представитель класса АРА – получил официальное показание для применения у этих больных.