1. Антагонисты альдостерона
(Спиронолактон)
Спиронолактон
(Aldactone) — прямой антагонист рецепторов
альдостерона, находящихся в собирательных
трубочках. Он подавляет опосредованную
альдостероном реабсорбцию Na+ и секрецию К+.
Следовательно, Спиронолактон эффективен
только при гиперальдостеронизме.
Препарат обладает незначительным
антиандрогенным действием.
Показания
А.
Первичный и вторичный гиперальдостеронизм. Спиронолактон
применяют как вспомогательное средство
при рефрактерных отеках, обусловленных
вторичным гиперальдостеронизмом (гл.
28). Он особенно эффективен при тяжелых
заболеваниях печени.
Б.
Гирсутизм —
менее распространенное показание к
применению спиронолактона, обусловленое
его антиандрогенными свойствами.
Дозы
при внутривенном введении
Спиронолактон
назначают только внутрь.
Побочное
действие
Применение
спиронолактона сопряжено с риском
возникновения гиперкалиемии при почечной
недостаточности, повышенном поступлении
калия в организм, а также при лечении
бета-адреноблокаторами или ингибиторами
АПФ. Может развиваться метаболический
ацидоз. Другие побочные эффекты включают
диарею, сонливость, атаксию, гинекомастию
и нарушение половой функции.
2. Неконкурентные калийсберегающие диуретики
Диуретический
эффект триамтерена (Dyrenium) и амилорида
не зависит от активности альдостерона
в собирательных трубочках. Препараты
подавляют реабсорбцию Na+
и секрецию К
+,
уменьшая количество открытых натриевых
каналов в люминальных мембранах клеток
собирательных трубочек. Кроме того,
амилорид снижает активность Nа
+/К
+-зависимой
АТФ-азы в собирательных трубочках.
Показания
А.
Артериальная гипертензия. Эти
препараты часто назначают в сочетании
с тиазидными диуретиками для предотвращения
гипокалиемии.
Б.
Застойная сердечная недостаточность. Их часто добавляют
к более мощным петлевым диуретикам при
значительных потерях калия.
Дозы
при внутривенном введении
Препараты
назначают только внутрь.
Побочное
действие
Подобно
спиронолактону, амилорид и триамтерен
способны вызывать развитие гиперкалиемии
и метаболического ацидоза. Прием
препаратов иногда сопровождается
появлением тошноты, рвоты и диареи. Реже
побочные эффекты наблюдаются при
применении амилорида. Амилорид иногда
вызывает парестезии, депрессию, мышечную
слабость и мышечные подергивания.
Триамтерен в редких случаях способствует
образованию камней в почках и является
потенциально нефротоксичным, особенно
при сочетании с нестероидными
противовоспалительными средствами.
Ингибиторы
карбоангидразы
Ингибиторы
карбоангидразы (ацетазоламид, Diamox)
препятствуют реабсорбции Na + и секреции Н+ в
проксимальных канальцах. Они являются
слабыми диуретиками, поскольку
первоначальный эффект ослабляется
компенсаторным увеличением реабсорбции
этих ионов в более дистальных отделах
нефрона. Вместе с тем ингибиторы
карбоангид-разы существенно нарушают
секрецию Н+ в проксимальных канальцах и реабсорбцию
HCO3— (гл. 30).
Показания
А.
Коррекция метаболического алкалоза
при отеках. Ингибиторы
карбоангидразы способны потенцировать
действие других диуретиков.
Б.
Подщелачивание мочи. При
подщелачивании мочи увеличивается
почечная экскреция слабых кислот
(например, мочевой).
В.
Снижение внутриглазного давления. Подавление
активности карбоангидразы в ресничном
теле угнетает образование водянистой
влаги, что приводит к снижению
внутриглазного давления. Благодаря
этому эффекту ацетазоламид нередко
используют в периоперационном периоде
при вмешательствах на глазах.
Дозы
при внутривенном введении
Ацетазоламид,
250-500 мг.
Побочное
действие
Ингибиторы
карбоангидразы вызывают лишь легкий
гиперхлоремический метаболический
ацидоз, потому что их влияние на дистальные
сегменты нефрона ограничено. Высокие
дозы ацетазоламида могут вызывать
сонливость, парестезии и спутанность
сознания. Подщелачивание мочи нарушает
почечную экскрецию препаратов, имеющих
аминогруппу (например, хинидин).
Прочие
препараты, увеличивающие диурез
Эти
препараты включают метилксантины
(теофиллин), сердечные гликозиды
(дигоксин), инотропные препараты и
инфузионные растворы. Они увеличивают
СКФ за счет повышения сердечного выброса
или АД, т. е. действуют опосредованно
(вне почек) и поэтому не относятся к
диуретикам. Метилксантины, помимо
увеличения СКФ, снижают реабсорбцию
натрия в проксимальных и дистальных
канальцах. Влияние дофамина на функцию
почек обсуждалось выше.
Случай
из практики: интраоперационная олигурия
Женщине
в возрасте 58 лет выполняют радикальную
гистерэктомию в условиях общей анестезии.
У нее диагностирован рак матки,
сопутствующих заболеваний нет. После
индукции анестезии катетеризирован
мочевой пузырь. Диурез в течение первых
2 ч операции составил 60 мл. В течение
третьего часа операции отошло лишь 5 мл
мочи.
Должна
ли подобная ситуация обеспокоить
анестезиолога?
Интраоперационное
снижение диуреза наблюдается достаточно
часто и может быть обусловлено
физиологическими эффектами хирургического
вмешательства и анестезии. Вместе с тем
снижение диуреза < 20 мл/ч у взрослых
требует выяснения причины.
Что
должен выяснить анестезиолог?
1.
Правильно ли установлен мочевой катетер
и подсоединена система для сбора мочи?
2.
Имеются ли гемодинамические расстройства,
сопряженные с риском почечной дисфункции?
3.
Обусловлено ли снижение диуреза
хирургическими манипуляциями?
Как
во время операции проверяют правильность
расположения мочевого катетера и
подсоединения системы для сбора мочи?
Мочевой
катетер нередко устанавливают неправильно,
и это следует заподозрить, если после
катетеризации моча не поступает вообще.
Катетер может находиться во влагалище,
а у мужчин введен недостаточно глубоко
и баллон раздут в уретре, а не мочевом
пузыре. Полное или практически полное
отсутствие диуреза (как в рассматриваемом
случае) наблюдается при смещении
катетера, его перегибе, обструкции,
отсоединении от системы для сбора мочи.
Чтобы исключить механическую причину
отсутствия мочи, необходимо проверить
весь путь отвода мочи (часто под
хирургическим бельем) — от катетера до
резервуара. Невозможность орошения
мочевого пузыря введением раствора
подтверждает обструкцию катетера.
Как
проанализировать состояние гемодинамики?
Наиболее
распространенной причиной интраоперационного
снижения диуреза являются гемодинамические
расстройства — в большинстве случаев
это уменьшение ОЦК (гиповолемия),
сердечного выброса или среднего АД.
Определенную роль играет также
перераспределение почечного кровото-ка
от коркового вещества к мозговому.
ОЦК
быстро снижается в случае, когда объем
инфузионной терапии не компенсирует
величину интраоперационной кровопотери,
скрытые потери и секвестрацию жидкости
в «третьем пространстве». При
олигурии необходимо как можно точнее
оценить ОЦК, чтобы своевременно распознать
наличие гиповолемии (гл. 29). Увеличение
диуреза при объемной нагрузке (т. е.
быстрой инфузии 250 мл раствора) служит
доказательством гиповолемии. Напротив,
олигурия при сопутствующей сердечной
недостаточности — показание к применению
инотропных средств, вазодилататоров и
диуретиков. Мониторинг ЦВД или ДЛА
показан при сопутствующих заболеваниях
сердца и почек, тяжелом поражении печени,
а также при массивной кровопотере(гл.
6).
При
падении среднего АД ниже границы
ауторегуляции почечного кровотока (80
мм рт. ст.) диурез становится зависимым
от величины АД. Этот эффект особенно
характерен для больных с сопутствующей
артериальной гипертензией, у которых
ауторегуляция почечного кровотока
настроена на более высокие цифры среднего
АД. В таких случаях уменьшение глубины
анестезии, быстрая инфузия жидкостей,
назначение вазопрессоров позволяют
увеличить АД и диурез.
Иногда
снижение диуреза наблюдается несмотря
на нормальный ОЦК, сердечный выброс и
среднее АД. В этих случаях небольшие
дозы петлевых диуретиков (фуросемид,
5-10 мг) позволяют нормализовать диурез.
Как
хирургические манипуляции способны
повлиять на диурез?
Помимо
нейроэндокринной реакции организма на
хирургическую травму, диурез может
изменяться под влиянием механических
факторов, характерных для некоторых
типов операций. Это особенно справедливо
для операций на тазовых органах, которые
могут осложняться сдавлением мочевого
пузыря ранорасширителями, непреднамеренной
цистотомией и перевязкой или пересечением
одного или обоих мочеточников. Сдавление
мочевого пузыря ранорасширителями в
сочетании с положением Тренделенбурга
(опущенный головной конец операционного
стола) препятствует опорожнению мочевого
пузыря. Чрезмерное сдавление мочевого
пузыря часто сопровождается гематури-ей.
Если мочевой катетер и система для сбора
мочи установлены правильно, а
гемодинамические параметры нормальны,
то необходимо исключить хирургическое
повреждение как причину сниженного
диуреза. Попросите хирурга проверить
положение ранорасширителей, идентифицировать
мочеточники в операционной ране и
убедиться в их целостности. Для выявления
участка повреждения мочевого пузыря
или места пересечения мочеточника в/в
вводят метиленовый синий или индигокармин
— оба красителя выделяются с мочой.
Следует отметить, что появление красителя
в резервуаре для сбора мочи не исключает
перевязки одного из мочеточников.
Метиленовый синий и, в гораздо меньшей
степени, индигокармин, находясь в крови,
могут временно занижать результаты
пульсоксиметрии (гл. 6).
Заключение
После
проверки мочевого катетера и системы
сбора мочи в/в ввели 2 л раствора Рингера
с лактатом, 250 мл 5 % раствора альбумина
и 10 мг фуросемида, но диурез не увеличился.
После в/в введения индигокармина был
обнаружен проксимальный конец
пересеченного левого мочеточника. В
операционную пригласили уролога, который
восстановил целостность мочеточника.
Анестезия
при сопутствующих заболеваниях почек 32
При
заболеваниях почек на основании
клинических и лабораторных данных
выделяют ряд синдромов: нефротический
синдром, острая почечная недостаточность,
хроническая почечная недостаточность,
нефрит, мочекаменная болезнь, обструкция
и инфекция мочевыводяших путей.
Планирование анестезии облегчается,
если больных группировать не по
перечисленным синдромам, а в зависимости
от состояния предоперационной функции
почек. В настоящей главе обоснованы
принципы такого подхода. Физиология
почек и влияние анестезии на их функцию
рассмотрены в гл. 31.
Оценка
функции почек
Точная
оценка функции почек основана на данных
лабораторных исследований (табл. 32-1).
Повреждение почек может быть обусловлено
дисфункцией клубочков и/или канальцев,
а также обструкцией мочевыводящих
путей. Поскольку дисфункция клубочков
имеет наиболее тяжелые последствия и
ее относительно просто выявить, широкое
распространение получили лабораторные
тесты, позволяющие определить скорость
клубочковой фильтрации (СКФ; гл.31).
ТАБЛИЦА
32-1. Соотношение
между тяжестью дисфункции почек и СКФ
| Клиренс
креатинина (мл/мин) |
Норма | 100-120 |
Снижение
почечного резерва | 60-100 |
Легкая
дисфункция почек | 40-60 |
Среднетяжелая
дисфункция почек | 25-40 |
Почечная
недостаточность | <
25 |
Терминальная
почечная недостаточность1 | <
10 |
1Этот
термин используют только у больных с
хронической почечной недостаточностью.
Азот
мочевины крови
Основным
источником мочевины в организме является
печень. В ходе катаболизма белков при
дезаминировании аминокислот образуется
аммиак, накопление которого приводит
к интоксикации. Превращение аммиака в
мочевину предотвращает этот неблагоприятный
эффект:
2NH3 + СО2 → H2N-CO-NH2 + Н2О
Концентрация
азота мочевины крови (АМК) прямо
пропорциональна катаболизму белков и
обратно пропорциональна СКФ. Из этого
следует, что АМК является достоверным
показателем СКФ только при условии, что
катаболизм белков в организме нормален
и его скорость постоянна. Более
того, 40-50 % фильтруемой в клубочках
мочевины в норме подвергается пассивной
реабсорбции в почечных канальцах;
фракция реабсорбируемой мочевины
возрастает при гиповолемии. Транспорт
мочевины в почках рбсуждается в гл. 31.
В
норме концентрация АМК составляет 10-20
мг/100 мл 3,6-7,1 ммоль/л; коэффициент пересчета
— 0,357). Снижение концентрации АМК
наблюдается при голодании и заболеваниях
печени, увеличение — при уменьшении
СКФ и усилении катаболизма белков.
Последнее характерно для гиперкатаболических
состояний (травма, сепсис), распада крови
в организме (желудочно-кишечное
кровотечение, большая гематома), а также
при потреблении пищи с высоким содержанием
белков. Концентрация АМК > 50 мг/100 мл
обычно указывает на нарушение функции
почек.
Креатинин
сыворотки
Креатин
— продукт метаболизма мышечной ткани
— неферментативным путем превращается
в креатинин. Скорость образования
креатинина у большинства людей
относительно постоянна и зависит от
мышечной массы, в среднем составляя
20-25 мг/кг/сут у мужчин и 15-20 мг/кг/сут у
женщин. В почках креатинин фильтруется
(и в незначительной степени секретируется),
но не реабсорбируется (гл. 31). Следовательно,
концентрация креатинина в сыворотке
прямо пропорциональна мышечной массе
и обратно пропорциональна СКФ (рис.
32-1). Поскольку мышечная масса постоянна,
концентрация креатинина в сыворотке
является достоверным показателем СКФ. В норме концентрация
креатинина сыворотки равна 0,8-1,3 мг/100
мл у мужчин и 0,6-1,0 мг/100 мл у женщин
(соответственно 71-115 мкмоль/л и 53-88
мкмоль/л; коэффициент пересчета — 88,4).
Каждое удвоение концентрации креатинина
сыворотки соответствует снижению СКФ
на 50 % (рис. 32-1). Потребление большого
количества мяса, лечение циметидином
и повышение уровня ацето-ацетата
(например, при кетоацидозе) увеличивают
концентрацию креатинина сыворотки в
отсутствие изменений СКФ. При потреблении
мяса концентрация креатинина сыворотки
возрастает. Большинство стандартных
лабораторных методик в условиях высокой
концентрации ацетоацетата дает завышенные
концентрации креатинина. Циметидин
угнетает секрецию креатинина в почечных
канальцах.
Рис.
32-1. Зависимость
между концентрацией креатинина в
сыворотке и скоростью клубочковой
фильтрации
СКФ
снижается на 5 % каждое десятилетие после
достижения человеком 20-летнего возраста,
но поскольку мышечная масса тоже
уменьшается, концентрация креатинина
в сыворотке изменяется незначительно;
образование креатинина может уменьшаться
до 10 мг/кг. Следовательно, у пожилых
больных даже небольшое повышение
концентрации креатинина сыворотки
свидетельствует о значительном снижении
СКФ. Зная возраст и безжировой вес (в
кг), СКФ для мужчин рассчитывают по
следующей формуле:
[(140
— возраст) х безжировой вес]
Клиренс
креатинина = ———————————
(72
х креатинин плазмы)
У
женщин мышечная масса меньше, поэтому
полученную величину необходимо умножить
на 0,85.
Концентрация
креатинина сыворотки стабилизируется
на новом уровне только через 48-72 ч после
резкого изменения СКФ.
Соотношение
АМК/креатинин
Низкая
скорость тока канальцевой жидкости в
почках способствует реабсорбции
мочевины, но не влияет на транспорт
креатинина. В результате соотношение
АМК/креатинин сыворотки превышает 10:1
(оба параметра выражены в мг/100 мл).
Уменьшение скорости тока канальцевой
жидкости может быть обусловлено снижением
почечной перфузии или обструкцией
мочевыводящих путей. Увеличение
соотношения АМК/креатинин сыворотки
крови свыше 15:1 наблюдается при гиповолемии,
отеках, сопровождающихся снижением
скорости тока канальцевой жидкости
(например, при сердечной недостаточности,
циррозе печени, нефротическом синдроме),
а также при обструктивных уропатиях.
Повышение катаболизма белков также
сопровождается увеличением этого
соотношения.
Клиренс
креатинина
Как
уже обсуждалось в гл. 31, измерение
клиренса креатинина является наиболее
достоверным методом клинической оценки
почечной функции (точнее — СКФ). Обычно
измерения проводят на протяжении 24 ч,
однако определение клиренса креатинина
в течение 2-х часов является достаточно
точным и более удобным для практики.
Клиренс креатинина, равный 40-60 мл/мин,
соответствует легкой дисфункции почек.
Клиренс креатинина от 25 до 40 мл/мин
наблюдается при среднетяжелой почечной
недостаточности и практически всегда
сопровождается появлением у пациента
жалоб. Клиренс креатинина меньше 25
мл/мин свидетельствует о явной почечной
недостаточности.
При
прогрессирующем заболевании почек
секреция креатинина в проксимальных
канальцах повышается. Следовательно,
по мере ухудшения функции почек клиренс
креатинина становится все выше и выше,
чем истинная СКФ. Более того, на ранней
стадии прогрессирующего заболевания
почек отмечается относительная
сохранность СКФ, обусловленная
компенсаторной гиперфильтрацией в
оставшихся интактных нефронах и
повышением фильтрационного давления
в клубочках. Поэтому необходимо выявлять
не только снижение СКФ, но и другие
симптомы нарушения почечной функции:
артериальную гипертензию, протеинурию,
а также иные патологические изменения
осадка мочи.
Анализ
мочи
Анализ
мочи остается наиболее распространенным
тестом, рутинно используемым для оценки
почечной функции. Хотя пригодность его
для этой цели справедливо оспаривается,
анализ мочи может быть полезным для
выявления некоторых нарушений функции
почечных канальцев, а также ряда
внепочечных заболеваний. Стандартный
анализ мочи включает измерение рН,
удельного веса, присутствия и
количественного содержания глюкозы,
белка, билирубина, а также микроскопическое
исследование осадка. рН мочи имеет
значение только при сопоставлении с рН
артериальной крови. рН мочи > 7,0 при
ацидозе в артериальной крови указывает
на почечный канальцевый ацидоз (гл. 30).
Удельный вес мочи зависит от ее
осмоляльности; удельный вес 1010
соответствует осмоляльности 290 мОсм/кг
Н2О.
Удельный вес взятой натощак утренней
мочи > 1018 указывает на нормальную
концентрационную способность почек.
Низкий удельный вес мочи при
гиперосмоляльности плазмы характерен
для несахарного диабета.
Глюкозурия
свидетельствует либо о снижении
канальцевого порога для глюкозы (в норме
180 мг/100 мл), либо о гипергликемии. Если
при обычном анализе мочи выявляется
протеинурия, то необходимо определить
содержание белка в пробе мочи, собранной
за сутки. Клинически значимой считают
почечную экскрецию белка > 150 мг/сут.
Концентрация билирубина в моче повышается
при холестазе.
Микроскопическое
исследование осадка мочи позволяет
выявить эритроциты, лейкоциты, бактерии,
цилиндры и кристаллы. Наличие эритроцитов
— признак кровотечения вследствие
опухоли, камней, инфекции, коагулопатии
или травмы. Присутствие лейкоцитов и
бактерий свидетельствует об инфекции.
Патологические процессы на уровне
нефрона вызывают образование цилиндров
(которые представляют собой “Слепки”
канальцев). Кристаллы в осадке мочи
наблюдаются при нарушении обмена
щавелевой и мочевой кислот или цистина.
Влияние
анестезии на организм при нарушении
функции почек
Элиминация
большинства лекарственных препаратов,
применяемых во время анестезии, полностью
или частично зависит от почечной
экскреции. Нарушение функции почек
требует корректировки дозы во избежание
накопления (кумуляции) препарата или
его активных метаболитов. Кроме того,
азотемия потенцирует действие многих
лекарственных препаратов. Этот эффект
азотемии может быть обусловлен сниженным
связыванием препаратов с белками плазмы,
повышенной проницаемостью
гематоэнцефалического барьера, а также
синергизмом токсинов, накапливающихся
при почечной недостаточности.
Неингаляционные
анестетики и вспомогательные препараты
Барбитураты
Почечная
недостаточность не влияет на
фармакокинетический профиль барбитуратов,
но сопутствующая гипоальбуминемия
приводит к увеличению свободной фракции
препарата, не связанной с белками, этим
объясняется повышенная чувствительность
пациентов к индукции анестезии
барбитуратами при почечной недостаточности.
При ацидозе облегчается проникновение
барбитуратов в мозг за счет увеличения
его неионизированной фракции (гл. 25).
Кетамин
Заболевания
почек незначительно влияют на
фармакокинетику кетамина. Некоторые
активные продукты печеночного метаболизма
кетамина выделяются почками и способны
накапливаться при почечной недостаточности.
Повышение АД, обусловленное применением
кетамина, может быть нежелательным при
заболеваниях почек, сопровождающихся
артериальной гипертензией.
Пропофол
и этомидат
Нарушение
функции почек не влияет существенно на
фармакокинетику пропофола и этомидата.
Сниженное связывание этомидата белками
плазмы при гипоальбуминемии усиливает
его фармакологическое действие.
Бензодиазепины
Прежде
чем выделиться с мочой, бензодиазепины
подвергаются метаболизму и конъюгации
в печени. Большинство бензодиазепинов
в значительной степени связывается с
белками, поэтому при гипо-альбуминемии
чувствительность к ним повышается. При
почечной недостаточности диазепам
необходимо применять с осторожностью
в связи с риском накопления его активных
метаболитов.
Опиоиды
Большинство
опиоидов, применяемых в настоящее время
в анестезиологической практике (морфин,
меперидин, фентанил, суфентанил и
альфентанил), инактивируются в печени;
после чего некоторые их метаболиты
выделяются с мочой. За исключением
морфина и меперидина, клинически
значимого накопления активных метаболитов
при почечной недостаточности не
наступает. Накопление
метаболитов морфина и меперидина
пролонгирует депрессию дыхания у
некоторых больных с почечной
недостаточностью. Повышенная
концентрация нормеперидина (метаболита
меперидина) сопряжена с риском
возникновения судорог. Фармакоки-нетика
наиболее распространенных
агонистов-антагонистов опиатных
рецепторов (буторфанол, налбуфин,
бупренорфин) при почечной недостаточности
не изменяется.
Холиноблокаторы
При
почечной недостаточности премедикация
стандартными дозами атропина или
гликопирролата считается безопасной.
С другой стороны, до 50 % этих препаратов
и их активных метаболитов в норме
выделяются с мочой, поэтому при повторном
введении возникает риск развития
кумуляции. Элиминация скополамина в
меньшей степени зависит от почечной
экскреции, но азотемия может усиливаться
его действие на ЦНС.
Фенотиазины
и блокаторы Н2-рецепторов
Большинство
фенотиазинов (например, прометазин)
метаболизируются в печени. Почечная
недостаточность слабо влияет на
фармакокинетику фенотиазинов, но
азотемия может усиливать их центральный
депрессивный эффект. Противорвотное
действие фенотиазинов особенно полезно
для устранения тошноты в предоперационном
периоде. Элиминация дроперидола в
некоторой степени зависит от почечной
экскреции. При использовании дроперидола
в больших дозах на фоне почечной
недостаточности он может накапливаться,
но применение малых доз (< 2,5 мг)
представляется вполне безопасным.
Элиминация всех антагонистов Н2-рецепторов
в значительной степени зависит от
почечной экскреции. Метоклоп-рамид
частично выделяется с мочой в неизмененной
форме и накапливается при почечной
недостаточности.
Ингаляционные
анестетики
Ингаляционные
анестетики не выделяются через почки,
не имеют заметного прямого влияния на
почечный кровоток, а также позволяют
легко управлять АД. По этим причинам
они считаются идеальными препаратами
для использования при дисфункции почек
(гл. 31). Легкая и среднетяжелая дисфункция
почек не влияет на поглощение и
распределение анестетика, но при глубокой
анемии (Hb < 50 г/л) у больных с ХПН может
ускоряться индукция анестезии и
пробуждение, что объясняют изменением
коэффициента распределения кровь/газ,
а также снижением МАК (гл. 7). Метоксифлюран
— единственный ингаляционный анестетик,
применение которого противопоказано
из-за образования нефротоксичного
метаболита — фторида (гл. 7 и 31). При
длительных операциях у больных с
сопутствующими заболеваниями почек не
рекомендуется использовать также
энфлюран и севофлюран, потому что при
продолжительном применении концентрация
их метаболитов-фторидов может возрасти
до нефротоксичной.
Закись
азота
При
сочетании почечной недостаточности и
анемии, многие врачи не используют
закись азота или ограничивают ее
содержание в дыхательной смеси 50 %, что
по их мнению позволяет повысить содержание
кислорода в артериальной крови. Этот
подход оправдан лишь при глубокой анемии
(Hb < 70 г/л), когда даже небольшое увеличение
содержания растворенного в крови
кислорода оказывает существенное
влияние на артериовенозную разницу по
кислороду (гл. 22).
Миорелаксанты
Сукцинилхолин
Использование
сукцинилхолина при почечной недостаточности
безопасно, если к моменту индукции
анестезии концентрация калия сыворотки
не превышает 5 мэкв/л. Если
концентрация калия сыворотки выше 5мэкв/л или
точно неизвестна, то вместо сукцинилхолина
рекомендуется использовать подходящий
недеполяризующий миорелаксант. Сообщалось
о снижении активности псевдохолинэстеразы
у нескольких больных с уремией после
диализа, но клинически значимое увеличение
продолжительности нервно-мышечного
блока возникает редко.
Атракурий
и мивакурий
Продолжительность
действия мивакурия практически не
зависит от почечной экскреции.
Незначительное увеличение продолжительности
действия препарата наблюдается при
снижении активности псевдохолинэстеразы
плазмы. Инактивация атра-курия
осуществляется путем ферментативного
гидролиза и неферментативной элиминации
Хоффмана. Мивакурий
и атракурий — это миорелаксанты выбора
(короткой и средней продолжительного
действия соответственно) при почечной
недостаточности.
Векуроний
и рокуроний
Элиминация
векурония осуществляется преимущественно
печенью, но до 20 % препарата выделяется
с мочой. При почечной недостаточности
векуроний в больших дозах (> 0,1 мг/кг)
умеренно удлиняет продолжительность
нервно-мышечной блокады. Рокуроний
элиминируется преимущественно печенью,
но сообщалось об увеличении длительности
его действия при тяжелых заболеваниях
почек.
Тубокурарин
Тубокурарин
элиминируется как с мочой (40-60 %), так и
с желчью. У больных с выраженной
дисфункцией почек при многократном
введении препарата значительно
увеличивается продолжительность его
действия. Поэтому при почечной
недостаточности необходимо применять
меньшие дозы препарата и увеличивать
интервалы между введением
Панкуроний,
пипекуроний, алкуроний и доксакурий
Элиминация
этих препаратов осуществляется
преимущественно почками (60-90 %). В ходе
печеночного метаболизма панкурония
образуются менее активные метаболиты,
но период полувыведения препарата
зависит в основном от почечной экскреции
(на 60-80 %). При назначении этих препаратов
больным с нарушенной функцией почек,
показан постоянный мониторинг
нервно-мышечной проводимости.
Метокурин,
галламин и декаметоний
Выделяются
практически только через почки, поэтому
при почечной дисфункции они противопоказаны.
Ингибиторы
ацетилхолинэстеразы
Почечная
экскреция является основным путем
элиминации эдрофония, неостигмина и
пиридостигмина. При нарушении функции
почек периоды полувыведения препаратов
увеличиваются по крайней мере не меньше,
чем у любого из перечисленных ранее
миорелаксантов. Неадекватное восстановление
нервно-мышечной проводимости при
использовании ингибиторов ацетилхолинэстеразы
обусловлено иными причинами (гл. 9).
Анестезия
при почечной недостаточности
Общие
сведения
Острая
почечная недостаточность (ОПН)
Под
ОПН понимают быстро прогрессирующее
нарушение функции почек, приводящее к
накоплению в организме азотистых
соединений (азотемия). Эти вещества,
многие из которых оказывают токсическое
действие, являются побочными продуктами
метаболизма белков и аминокислот. К ним
относят мочевину, гуанидины (включая
креатин и креатинин), соли мочевой
кислоты, алифатические амины, различные
пептиды и метаболиты ароматических
аминокислот. Нарушение почечного
метаболизма циркулирующих белков и
пептидов является одной из причин
полиорганной дисфункции.
В
зависимости от причины (гл. 50) азотемию
подразделяют на преренальную, ренальную
и постренальцую. Преренальная
азотемия возникает
при остром снижении перфузии почек. Ренальная азотемия — результат
повреждения почек вследствие их
заболевания, ишемии или токсического
поражения. Постренальная
азотемия вызвана
обструкцией или повреждением мочевыводящих
путей. Преренальная и постренальная
азотемия в начальной стадиии легкообратимы,
но со временем прогрессируют до ренальной
азотемии. У большинства взрослых больных
почечная недостаточность приводит к
олигурии. Больные с неолигурической
ОПН (диурез > 400 мл/сут) продолжают
выделять измененную в качественном
отношении мочу, клубочковая фильтрация
у них нарушена значительно меньше, чем
при олигурической форме. Хотя при обеих
формах ОПН клубочковая фильтрация и
функция канальцев нарушаются, при
неолигурической ОПН эти изменения менее
выражены.
Течение
ОПН очень вариабельно, но выявлены
некоторые закономерности: так, олигурия
обычно продолжается около 2 нед, после
чего сменяется диуретической фазой,
характеризующейся прогрессирующим
увеличением диуреза. В диуретической
фазе диурез может становиться очень
обильным, чего обычно не наблюдается
при неолигурической почечной
недостаточности. Функция почек улучшается
в течение нескольких недель, но для ее
нормализации может потребоваться год.
Более детально ОПН обсуждается в главе
50.
Хроническая
почечная недостаточность (ХПН)
ХПН
характеризуется прогрессирующим и
необратимым нарушением почечной функции
на протяжении как минимум 3-6 мес. Наиболее
распространенные причины ХПН:
гипертонический нефросклероз,
диабетическая нефропатия, хронический
гломерулонефрит, поликистоз почек.
Симптомокомплекс
проявлений ХПН часто обозначают термином «уремия» (табл. 32-2). Уремия
развивается только при СКФ менее 25
мл/мин. При клиренсе креатинина меньше
10 мл/мин (т. е. при терминальной почечной
недостаточности) для поддержания жизни
до трансплантации почки необходим
диализ. Применяют две методики диализа:
программный гемодиализ через
арте-риовенозную фистулу и постоянный
перитонеальный диализ через имплантированный
катетер.
Диализ
позволяет уменьшить системные эффекты
уремии. К сожалению, осложнения уремии
со временем становятся рефракторными
к диализу. Более того, возникновение
некоторых осложнений обусловлено самим
диализом (табл. 32-3). Такие из них, как
артериальная гипотония, нейтропения,
гипоксемия и гипоосмолярный синдром,
обычно носят преходящий характер и
разрешаются в течение нескольких часов
после сеанса. К факторам, способствующим
возникновению артериальной гипотонии
во время диализа, относят применение
ацетатсодержащих диализатных растворов
(они обладают вазодилатирующими
свойствами), вегетативную нейропатию
и слишком быстрое удаление жидкости.
Взаимодействие лейкоцитов с целлофановой
диализирующей мембраной вызывает
нейтропению и опосредованную лейкоцитами
дисфункцию легких, приводящую к
гипоксемии. Гипоосмолярный
диализный синдром характеризуется
преходящей неврологической симптоматикой,
обусловленной отеком мозга, возникающим
вследствие более быстрого снижения
осмолярности внеклеточной жидкости по
сравнению с внутриклеточной.
ТАБЛИЦА
32-2. Клинические
проявления уремии
Нервная
система
Периферическая
нейропатия
Вегетативная
нейропатия
Мышечные
подергивания
Энцефалопатия
Астерексис
(«хлопающий» тремор)
Миоклонус
Сонливость
Спутанность
сознания
Судороги
Кома
C03DA — Антагонисты альдостерона » Энцикломедия
Действие самого альдостерона развивается в ядре клетки и заключается в регуляции синтеза специфических белков. Эти белки активируют различные звенья механизма переноса натрия из просвета канальцев в интерстициальное пространство, повышая трансмембранный потенциал, который, в свою очередь, является электродвижущей силой для переноса ионов калия и водорода из клеток в просвет канальцев. Аналогично блокаторам натриевых каналов спиронолактон повышает экскрецию натрия и хлора и снижает экскрецию калия, водорода, кальция и магния. Выраженность клинического эффекта спиронолактона зависит от уровня эндогенного альдостерона. При нормальном уровне альдостерона в крови препарат неэффективен. Мочегонное действие проявляется через 3—5 дней после начала приема и сохраняется в течение 2—3 дней после окончания приема. Помимо почечных канальцев и надпочечников, альдостероновые рецепторы обнаружены в головном мозге, сердце и стенке артерий. Предполагают, что повышенные концентрации альдостерона в плазме крови является одной из причин развития диффузного интерстициального фиброза миокарда и его гипертрофии, а также утолщения средней оболочки артерий и периваскулярного фиброза у больных с хронической СН. Блокада альдостероновых рецепторов сердца и коронарных артерий способна уменьшить неблагоприятные эффекты гиперальдостеронемии. Спиронолактон оказывает ингибирующее действие на активность альдостеронсинтетазы и таким образом уменьшать синтез альдостерона. Кроме того, он тормозит активность 5α-редуктазы, в результате чего уменьшается образование α-изомера альдостерона, который обладает большей минералокортикоидной активностью, чем его β-изомер. Спиронолактон блокирует не только альдостероновые рецепторы, к которым он проявляет выраженное сродство, но и рецепторы к андрогенам. ЛС оказывает слабое неспецифическое антиандрогенное действие и в ряде случаев может быть использован для лечения гирсутизма, вызванного избытком андрогенов.
Антагонисты альдостерона, инструкция по применению
Начиная изучать вопрос применения таких препаратов как, антагонисты альдостерона, надо для начала, понимать для чего они предназначены и почему применяется именно такой препарат, а не банальный диуретин.
Гипертония и острая сердечная недостаточность
Повышенное артериальное давление хронического характера, рано или поздно вызывает ситуацию к, когда стенки сердца из-за постоянного напряжения теряют свою силу и эластичность. В результате развивается сердечная недостаточность. То есть сердце уже не может с нормальной силой прокачивать кровь по сосудам, при этом в нём самом повышает давление. Кровь при таком слабом и неэффективном сердцебиении не доходит до всех внутренних органов, а значит, не доносит кислород и питательные вещества. В ответ на это в почках задерживается лишняя жидкость и натрий. Проявляется это отёками рук и ног, в тяжёлых случаях она накапливается даже в лёгких. Такое явление называется застойная сердечная недостаточность.
Постоянная усиленная работа желудочка приводит к утолщению его стенок и потере их эластичности. Симптомами такого состояния являются, помимо отёков, одышка, быстра уставаемость, и частое мочеиспускание. Также может появиться тошнота. Возникают болевые ощущения в центре груди. Частота сердцебиений значительно вырастает.
Лечение такого состояния сложное и комплексное. Оно включает в себя соблюдение специальной диеты и режима дня. Отказ от алкоголя и курения сигарет. Но самое главное больному назначается курс специальных бета-блокаторов, ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов и диуретиков.
Вот на этом этапе и рассматривается альтернативное лечение с помощью таких лекарств, как антагонисты альдостерона. Дело в том, что диуретики при выводе из организма излишков жидкости, вымывают и необходимый для него натрий, калий и магний. А это в свою очередь нарушает работу сердца, которое и так работает на износ под постоянным давлением.
Группа антагонистов альдостерона
Препараты данной группы являются самым эффективным гормоном минералокортикоидом. Они успешно задерживают в крови натрий при выводе из неё лишней жидкости. Одновременно они препятствуют всасыванию через стенки тонкого кишечника калий и магний содержащийся в пище.
Данное свойство, которое проявляют альдостерон и подобные вещества, позволяет снижать давление, что снижает давление на стенки сердца и желудочка. В результате такого воздействия частота сердцебиений сокращается до нормы, прекращается фибрилляция предсердия
Альдактоктон
Препарат назначается при гиперальдостеронизме аденоме надпочечника, хроническая сердечная недостаточность, заболеваниях почек и печени. Выпускается в виде раствора для инъекций. Назначается врачом, дозировка выбирается на основе индивидуальных показателей пациента.
К противопоказаниям относится беременность и чувствительность к элементам медикамента.
При передозировке Альдактоктон способен вызывать диарею, головную боль, потерю либидо и эрекции у мужчин, нарушение менструального цикла у женщин.
Дозировка и схема применения назначается врачом. Лекарство нельзя принимать с другим диуретиком и оградить его от продуктов содержащих калий.
Верошпирон
Выпускается в виде таблеток. Часто применяется как единственный препарат при лечении сердечной недостаточности. Так же назначается при циррозе печени и нарушении работы почек.
Нельзя назначать при болезни Аддисона, беременности, периода лактации и детям до 3 лёт. С осторожностью следует применять лекарство при таких заболеваниях как сахарный диабет, опухоль молочной железы и в возрасте за 60 лет.
Побочными действиями медикамента являются диарея, тошнота, непроходимость толстого кишечника и кровотечение в нём. Так же возможны изменения в психике больного. Он становится заторможенным, сознание его путается, человек постоянно хочет спать.
Так же возможна потеря либидо и нарушение эректильной функции у мужчин, у женщин нарушается менструальный цикл, и возникают боли в области молочных желёз.
Так как препарат имеет тяжёлые последствия от передозировки. Назначается он только врачом и только в индивидуальном порядке. С учётом пола, возраста и общего состояния больного.
Важно знать – под действием препарат нельзя управлять тяжёлыми транспортными средствами, так как вызывает нарушение координации движения и заторможенность реакции.
Спиронолактон
Ещё один довольно популярный препарат, выпускается в виде порошка или таблеток. Относится препарат к калийсберегающим диуретика, являясь при этом и специфическим антагонистом альдостерона пролонгированного действия. Способен связывать рецепторы альдостерона что соответственно, задерживает натрий в крови. От других препаратов отличается длительным действием, которое наступает только через 6-8 часов после приёма препарат и способно сохранятся до 24-25 часов.
Лекарство применяется после того как другие препарат не справились с застойной сердечной недостаточностью. Также используется при синдроме Конна и циррозе печени.
Не применяется при почечной недостаточности беременности и периода лактации у матерей.
Осторожно применяется после хирургических операций и вывода больного из-под общего наркоза.
Дозировка и схема применения препарата, назначается врачом, исходя из возраста и состояния пациента. Препарат успешно применяется для лечения маленьких детей. Но доза лекарства, рассчитывается индивидуально для каждого отдельного ребёнка.
К побочным действиям относятся нарушение сознания, повышенная сонливость возникновение головной боли.
Иногда на коже появляются маленькие красные прыщики, возникает зуд.
В некоторых случаях препарат оказывает действие, на эндокринную систему нарушая менструальный цикл и загрубение голоса у женщин, и полную половую дисфункцию у мужчин.
Препарат не совместим с алкоголем, поэтому его употребление в процессе лечения категорически противопоказано. Так же нельзя принимать лекарство во время управления тяжёлой техникой.
Калий сберегающие диуретики
Данные препараты так же способны нормализовать давление крови, путём вывода лишней жидкости из организма, при этом сохраняя необходимый для сердечной деятельности калий.
Наиболее известным препаратом является «Спиронолактон». Показания к примени. Данного лекарства, это гипертония, печеночная патология, сердечная недостаточность хронического характера, а самое главное это повышенный синтез альдостерона.
Другой препарат это «Эплереноне». Проявляет высокую селективность рецепторов альдостерона. Не имеет противопоказаний направленных на функции половой системы, применяется только по назначению врача. Самостоятельный приём препарата категорически запрещён, так как он способен вызывать серьёзный дисбаланс микроэлементов в крови.
«Эплеренон», рекомендован для лечения сердечной недостаточности у людей от 20 до 40 лет, вызвано это тем, что препарат не оказывает влияния на гормональный уровень человека. То есть не нарушает его половой жизни. Для нормального блокирования рецепторов альдостерона препарат назначается только врачом. Он рассчитывает дозу и схему приёма, опираясь на общее состояние больного и на уровень солей и минералов в его крови.
применение в медицине :: SYL.ru
Артериальная гипертензия является одним из распространённых заболеваний сердечно-сосудистой системы. Данная патология может развиваться на фоне различных расстройств почек, органов эндокринной системы, врождённых и приобретенных пороков. Кроме того, гипертензия может иметь неизвестные причины, в этом случае болезнь называется эссенциальной. Независимо от этиологического фактора данная патология приводит к одним и тем же последствиям. Артериальная гипертензия предрасполагает к таким страшным заболеваниям, как инфаркт, стенокардия, инсульт, хроническая сердечная и почечная недостаточность. Существует множество групп медицинских препаратов, которые снижают давление, одной из них являются антагонисты кальция.
Значение кальция в организме
Кальций – это элемент, который необходим для жизнедеятельности организма. Большое его количество находится в костной и мышечной ткани. Без кальция движение нашего тела было бы невозможным. Это объясняется тем, что он является каркасом в костях, а также участвует в регуляции мышечных сокращений. В тканях организма существуют специальные каналы, которые контролируют попадание и выход кальция в клетки. Они существуют во всех сосудах, сердце, гладких и поперечнополосатых мышцах. При артериальной гипертензии сосуды сильно напряжены, то есть находятся в тонусе. Чтобы ослабить этот эффект, необходимо уменьшить попадание кальция в мышечные клетки, с этой целью применяются препараты, обладающие противоположным эффектом. Антагонисты кальция позволяют временно останавливать его поток через каналы.
Разновидности антагонистов кальция
Эта группа препаратов имеет 2 основных вида: дигидропиридины и недигидропиридины. Первые обладают способностью расслаблять периферические сосуды. Вторые больше подходят при сердечных заболеваниях, так как уменьшают проводимость импульсов, исходящих от предсердий в желудочки, кроме того, они оказывают инотропное действие на миокард. Помимо химической структуры, антагонисты кальция имеют несколько поколений. Они отличаются продолжительностью действия и способностью вызывать побочные эффекты. К препаратам первого поколения относят лекарственные средства, которые необходимо применять 3-4 раза в день, среди них выделяют таблетки «Верапамил», «Нифедипин», «Дилтиазем». Их торговые названия — препараты «Верапин», «Дилгарт», «Amace-BR». Эти медикаменты используются в медицине много времени, имеют высокую эффективность, оказывают расслабляющее действие на все сосуды организма. К препаратам второго поколения относят лекарственные вещества «Галлопамил», «Анипамил», отличием которых является способность к вазоселективности, то есть избирательному действию. Также эта группа включает в себя производные нифедипина, которые обладают более продолжительным действием. Препараты третьего поколения применяются недавно, они отличаются по молекулярной структуре, относятся к виду дигидропиридинов, представители – медикаменты «Амлодипин», «Нафтопидил», «Лерканидипин».
Показания к применению
Учитывая механизм действия блокаторов кальциевых каналов, можно выдвинуть круг заболеваний, которые являются показаниями к их использованию. Препараты используют в кардиологии как одну из основных групп в лечении артериальной гипертензии. Кроме того, благодаря своему действию на сердечную мышцу эти медикаменты показаны при ишемической болезни, в частности для лечения стенокардии. Недигидропиридины способны блокировать проведение сердечного импульса, поэтому они также относятся к группе противоаритмических средств. Артериальная гипертензия ведёт к медленно прогрессирующей, но неотвратимой хронической сердечной недостаточности, при которой происходит гипертрофия миокарда. В этом случае блокаторы кальциевых каналов применяют, чтобы замедлить или остановить развитие патологии.
Побочные эффекты препаратов
Несмотря на свои преимущества, антагонисты кальция могут оказывать неблагоприятное влияние на организм. Это происходит при их передозировке. Чаще всего задерживаются в организме препараты первого поколения, так как они надолго связываются с белками крови и обладают токсичностью для печени. К признакам отравления медикаментом относятся: чрезмерное снижение артериального давления, брадикардия, угнетение мозгового и периферического кровообращения, сонливость. При значительной передозировке волзможны такие страшные последствия, как коматозное состояние, отёк лёгких, инфаркт миокарда. В связи с этим рекомендуется принимать препараты второго поколения, а также не злоупотреблять антагонистами кальция.
Антагонисты витамина К
При повышенной вязкости крови применяют препараты, разжижающие её. Эта группа называется антикоагулянтами. Так как витамин К участвует в процессе свёртывания, применяют его антагонисты. Показаниями к их применению являются: склонность к тромбообразованию, состояние после протезирования клапанов сердца, профилактика повторных инфарктов. К представителям этой группы относится препарат «Варфарин».
Антагонисты альдостерона
Альдостерон является гормоном, который синтезируется в корковом веществе надпочечников. Он отвечает за водно-электролитный баланс организма посредством регулирования уровней ионов калия и натрия. Если концентрация гормона повышается, происходит увеличение объёма жидкости, приводящее к появлению артериальной гипертензии. Для лечения этого синдрома используются антагонисты альдостероновых рецепторов. Такие препараты относятся к группе диуретиков, то есть мочегонных средств. Примером служит медикамент «Спиронолактон», а также его аналоги «Верошпирон» и «Альдактон».
Антагонисты альдостерона в лечении СН
Механизм действия
Препараты этой группы блокируют нежелательные действия альдостерона, описанные ранее, и действуют как калийсберегающие диуретики.
Клиническая польза
Добавление антагониста альдостерона спиронолактона к иАПФ, диуретикам и дигоксину у больных со сниженной ФВ ЛЖ и тяжелой ХСН способствует уменьшению выраженности ХСН, снижению количества госпитализаций и улучшению выживаемости (рис. 1). Терапия эплереноном, селективным антагонистом альдостерона, снижает смертность и заболеваемость при добавлении к иАПФ и β-адреноблокатору у больных со сниженной ФВ ЛЖ и сахарным диабетом после перенесенного ИМ. Антагонисты альдостерона у пациентов с ХСН III-IV ФК необходимо применять в добавление к терапии диуретиком, иАПФ (или БРА) и β-адреноблокатором. Польза антагонистов альдостерона для больных с ХСН II ФК исследуется и в настоящий момент неясна. Эффект комбинации иАПФ, БРА и антагониста альдостерона окончательно не исследован. Одновременное применение этих препаратов не рекомендовано.
Рис. 1. Эффекты спиронолактона у больных с тяжелой СН: результаты RALES (Рандомизированного исследования применения альдактона). Снижение риска 0,70; 95% ДИ 0,62-0,80; p ‹0,001.
Источник (с разрешения): Pitt B., Zannad F., Remme W.J. et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 341. — P. 709-717.
Лечение антагонистом альдостерона следует начинать с малой дозы, тщательно контролируя содержание электролитов в сыворотке крови и функции почек (табл. 1). Гиперкалиемия и уремия — неблагоприятные эффекты терапии антагонистами альдостерона, вызывающие наибольшее опасение (как и в случае с иАПФ и БРА). Антагонисты альдостерона назначают при нарушении функций почек, концентрации калия в сыворотке крови >5 ммоль/л и креатинина >221 мкмоль/л (>2,5 мг/дл). Необходимость регулярного контроля этих показателей связана с высокой частотой развития тяжелой гиперкалиемии. Спиронолактон может оказывать антиандрогенное действие, в частности вызывать болезненную гинекомастию у мужчин. В этих случаях назначают эплеренон, поскольку он не блокирует рецепторы андрогена.
Таблица 1
Практическое руководство по использованию спиронолактона при сердечной недостаточности, развившейся вследствие систолической дисфункции левого желудочка
Для чего антагонисты альдостерона назначают больным СН?
В исследовании RALES показано, что применение низких доз спиронолактона при добавлении к стандартной терапии (диуретик, дигоксин, иАПФ и иногда β-адреноблокатор) способствует увеличению выживаемости, снижению количества госпитализаций, связанных с ХСН, уменьшению выраженности ее симптомов у больных с СН III-IV ФК. Эти данные подкрепляются результатами других рандомизированных исследований с участием больных с систолической дисфункцией ЛЖ и СН (или сахарным диабетом), осложняющими ИМ (EPHESUS). В исследовании EPHESUS назначение другого антагониста альдостерона, эплеренона, способствовало увеличению выживаемости и сокращению количества госпитализаций по поводу ССЗ |
Каким больным и когда следует назначать антагонисты альдостерона?
Показания.
- Потенциально все больные с ХСН III-IV ФК (по NYHA).
- Применяют во «вторую очередь» после назначения иАПФ и β-адреноблокаторов* больным с ХСН III-IV ФК; в пользу положительного клинического эффекта у больных СН I-II ФК нет данных.
Применять с осторожностью или консультироваться у специалиста по СН в следующих случаях.
- Гиперкалиемия (>5,0 ммоль/л)**.
- Нарушение функций почек (креатинин >221 мкмоль/л, или >2,5 мг/дл)**.
Необходимо особое внимание при назначении следующих препаратов.
- Препараты калия и калийсберегающие диуретики [амилорид и триамтерен (остерегайтесь комбинации препаратов с фуросемидом].
БРА, иАПФ, НПВС***.
- Заменители соли с низким содержанием натрия хлорида и высоким содержанием калия
|
Как использовать?
Терапию антагонистами альдостерона необходимо начинать с низких доз (см. выше).
Необходимо контролировать показатели биохимического анализа крови через 1, 4, 8 и 12 нед
после назначения препарата; через 6, 9 и 12 мес и каждые полгода впоследствии.
Если содержание калия в крови поднимается выше 5,5 ммоль/л, креатинина — до 221 мкмоль/л (2,5 мг /дл), необходимо уменьшить дозу антагониста альдостерона до 25 мг через день и внимательно следить за показателями биохимического анализа крови.
Если содержание калия в крови превысило 6,0 ммоль/л, креатинина — 310 мкмоль/л (3,5 мг /дл), немедленно отмените спиронолактон и обратитесь за советом к специалисту по СН.
Медицинская сестра, специализирующаяся по СН, может осуществить обучение пациента, последующее амбулаторное наблюдение (лично или по телефону), титрование доз препарата, контроль биохимического анализа крови |
Рекомендации пациенту
Необходимо описать больному ожидаемые положительные эффекты терапии антагонистами альдостерона (см. «Для чего антагонисты альдостерона назначают больным СН?»).
Лечение назначают, чтобы уменьшить выраженность симптомов, предотвратить развитие декомпенсации СН, ведущее к госпитализации, и улучшить выживаемость.
Симптомы уменьшаются в течение нескольких недель или нескольких месяцев после начала лечения.
Желательно избегать приема НПВС*** и заменителей соли с высоким содержанием калия.
В случае возникновения у больного диареи или рвоты следует прекратить прием спиронолактона и обратиться к специалисту по СН |
Решение проблем
Ухудшение почечных функций/гиперкалиемия — см. «Как использовать?»
Основное опасение вызывает появление у больного гиперкалиемии (>6,0 ммоль/л). В исследовании RALES этот побочный эффект развивался редко, однако в клинической практике с ним сталкиваются часто. Следует помнить, что высокое нормальное содержание калия в крови желательно у пациентов с ХСН, особенно у тех, кто принимает дигоксин.
Важно избегать назначения других калийсберегающих препаратов (к примеру, калийсберегающих диуретиков, таких как амилорид и триамтерен) и нефротоксичных препаратов (например, НПВС***).
Риск развития гиперкалиемии и нарушения функций почек при назначении антагониста альдостерона больным, уже принимающим иАПФ и БРА, выше, чем при добавлении альдостерона только к иАПФ или БРА, даваемым по отдельности; в этом случае обязательно строгое и внимательное наблюдение за больными*
В некоторых заменителях соли с низким содержанием натрия хлорида содержание калия очень высоко.
У мужчин, принимающих спиронолактон, может развиться болезненная гинекомастия (эти проблемы возникают гораздо реже в случае приема эплеренона) |
Дозы антагонистов альдостерона**
|
Наименование препарата
|
Начальная доза, мг
|
Целевая доза, мг
|
Спиронолактон
|
25, 1 раз в день или через день
|
25-50, 1 раз в день
|
Эплеренон
|
25, 1 раз в день
|
50, 1 раз в день
|
Примечания. *Неясно, является ли безопасным и эффективным одновременное применение спиронолактона с иАПФ и БРА (а также β-адреноблокатором), и не рекомендовано совместное применение всех трех ингибиторов РААС.
** Крайне важно соблюдать меры предосторожности и правила титрования доз антагонистов альдостерона в свете последних данных о серьезной гиперкалиемии на фоне приема спиронолактона в обычной клинической практике в Онтарио, Канада.
*** Избегайте, если в этом нет необходимости.
Исследования. EPHESUS (Epleronone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) — Изучение эффективности и влияния на выживаемость эплеренона у больных с СН после ИМ; RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) — Рандомизированное исследование применения альдактона у больных с ХСН.
Изменено (с разрешения): McMurray J., Cohen-Solal A., Dietz R. et al. Practical recommendations for the use of ACE inhibitors, beta-blockers, aldosterone antagonists and angiotensin receptor blockers in heart failure: putting guidelines into practice // Eur. J. Heart Fail. — 2005. — Vol. 7. — P. 710-721.
John McMurray, Mark Petrie, Karl Swedberg, Michel Komajda, Stefan Anker и Roy Gardner
Сердечная недостаточность
Опубликовал Константин Моканов
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов: место в практике кардиолога | Задионченко В.С., Ялымов А.А., Шехян Г.Г., Щикота А.М., Иванова Н.А., Терпигорев С.А., Кабанова Т.Г., Никишенков А.М.
В статье представлен обзор основных эффектов альдостерона. Представлены данные крупных клинических исследований, в которых продемонстрировано несомненное преимущество селективного антагониста минералокортикоидных рецепторов эплеренона над спиронолактоном.
Введение
Альдостерон (АС) — минералокортикоидный гормон, секретируемый корой надпочечников. Воздействуя на рецепторы в эпителиальных и неэпителиальных тканях, АС вызывает повышение артериального давления (АД), увеличивает реабсорбцию натрия, задержку жидкости и снижение уровня калия. Увеличение секреции АС, в свою очередь, является ответом на активацию ренин-ангиотензиновой системы и повышение синтеза ангиотензина II (АТII) или на повышение уровня калия в плазме крови. Кроме того, обнаружен локальный синтез АС в сердечной мышце, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов. Рецепторы АС были обнаружены в почках, сердце и центральной нервной системе. Местная секреция АС также регулируется АТII и изменениями водно-электролитного баланса. АС активирует симпатический отдел вегетативной нервной системы, стимулирует реакции свободнорадикального окисления, что приводит к развитию воспаления, ремоделирования миокарда и сосудов, апоптоза и фиброза. Длительное повышение концентрации АС способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), болезней почек и метаболических нарушений [1].
В настоящее время в России представлены два препарата, которые относятся к классу антагонистов минералокортикоидных рецепторов (антагонисты АС): спиронолактон и эплеренон. Спиронолактон — неселективный конкурентный антагонист минералокортикоидных рецепторов, который сходен по структуре с прогестероном и метаболизируется в печени в активные метаболиты. Кроме этого, спиронолактон действует и как антагонист андрогеновых рецепторов, и как агонист прогестероновых рецепторов. Подобное действие спиронолактона на стероидные рецепторы связано с развитием побочных эффектов: гиперкалиемии, нарушения менструального цикла у женщин, гинекомастии у мужчин, гирсутизма и снижения либидо.
Эплеренон — селективный блокатор минералокортикоидных рецепторов с ограниченной перекрестной реактивностью для андрогеновых и прогестероновых рецепторов, вследствие этого не оказывает выраженного побочного действия на половую сферу, как это наблюдается при применении спиронолактона. В плазме человека не выявляется активных метаболитов данного лекарственного средства. Величина плазменного клиренса равна приблизительно 10 л/ч.
В таблице 1 представлены основные эффекты, развивающиеся при блокировании рецепторов АС.
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов широко используют для лечения многих заболеваний: первичного альдостеронизма, артериальной гипертензии (АГ), обструктивного апноэ во время сна, хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Эффективность антагонистов альдостерона в терапии АГ
Распространенность первичного альдостеронизма в общей популяции больных АГ анализировалась в исследовании, включавшем 609 больных АГ. У 6,1% больных средняя концентрация альдостерона в крови достигала 9,67±6,93 нг/дл. В подгруппе больных АГ III ст. (систолическое артериальное давление (САД) >180 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) >110 мм рт. ст.) распространенность первичного альдостеронизма достигала 13,2%, у больных АГ II степени (САД 160–179 мм рт. ст. или ДАД 100–109 мм рт. ст.) она составляла 8%, а у больных АГ I степени (САД 140–159 мм рт. ст. и/или ДАД 90–99 мм рт. ст.) — 2% [2].
Имеются сведения, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) у пациентов с первичным альдостеронизмом отличается формированием патологического фиброза миокарда, способствующего нарушению диастолической функции сердца [3]. По сравнению с больными с неосложненной АГ при первичном альдостеронизме значимо увеличивается риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО): ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда (ИМ), мозгового инсульта, фибрилляции предсердий, ХСН, что объективно подтверждает отрицательную роль высокой концентрации АС в крови [4].
В исследовании, в которое был включен 341 больной АГ, оценивали антигипертензивное действие добавления эплеренона к ингибитору ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатору рецепторов ангиотензина II (БРА), эффективность монотерапии которыми была недостаточной. Показано, что добавление в лечебную схему эплеренона по сравнению с плацебо в течение 8 нед. приводило к статистически значимому снижению САД в подгруппах больных, принимавших иАПФ или БРА, и к снижению ДАД в подгруппах больных, принимавших БРА [5]. Следовательно, присоединение эплеренона повышает эффективность антигипертензивной терапии.
В другом клиническом исследовании сравнивали влияние монотерапии эплереноном (200 мг/сут) или эналаприлом (40 мг/сут), а также комбинированного применения эплеренона (200 мг/сут) и эналаприла (10 мг/сут) в течение 9 мес. на регресс ГЛЖ, оцениваемой с помощью магнитно-резонансной томографии. Результаты применения эплеренона и эналаприла показали одинаковую эффективность по влиянию на регресс ГЛЖ и снижение АД, а сочетанный прием эплеренона и эналаприла вызывал более выраженный регресс ГЛЖ и снижение уровня САД по сравнению с изолированным приемом эплеренона [6]. Таким образом, результаты вышеприведенных исследований позволяют предположить, что у больных АГ применение антагонистов альдостерона приводит не только к снижению АД, но также способствует уменьшению выраженности поражения органов-мишеней.
По результатам международного регистра REACH, распространенность резистентной к антигипертензивной терапии АГ среди больных со стабильно повышенным АД достигает 12,7%. При этом у больных с устойчивой к лечению АГ распространенность первичного альдостеронизма достигает 17–22%, что заметно выше, чем среди больных АГ, у которых отсутствует устойчивость к лечению. В группе резистентной АГ по сравнению с участниками контрольной группы отмечены более высокие концентрации альдостерона (13±0,5 и 8,4±0,7 нг/дл соответственно) [7].
В клиническом исследовании с участием больных с резистентной к антигипертензивному лечению АГ присоединение к терапии спиронолактона в течение 3-х мес. сопровождалось статистически значимым снижением САД и массы миокарда ЛЖ [8].
Опубликованы результаты метаанализа 15 исследований, которые включали 1204 больных с резистентной АГ, они свидетельствовали об эффективности и высоком профиле безопасности применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов, в т. ч. эплеренона, для снижения АД. САД снижалось в среднем на 24,26 мм рт. ст., ДАД — на 7,79 мм рт. ст. [9].
B ходе выполнения исследования PATHWAY-2 [10] были получены данные о более выраженном снижении АД (в среднем на 12,8 мм рт. ст.) при добавлении к терапии спиронолактона по сравнению с дополнительным применением бисопролола или доксазозина в течение 12 нед. лечения.
Эффективность антагонистов альдостерона в терапии ХСН
Влияние блокаторов рецепторов АС на прогноз больных с ХСН впервые было показано в исследовании RALES, в котором изучалось влияние неселективного блокатора рецепторов АС спиронолактона на выживаемость больных с тяжелой СН (III–IV функциональный класс (ФК) по NYHA) и тяжелой систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса (ФВ) ЛЖ — 25,4%). В исследование были включены 1663 больных, рандомизированных в две группы. Одна из групп получала в дополнение к стандартной терапии (иАПФ, диуретики и др.) плацебо, вторая — спиронолактон в минимальной дозе (25 мг). Главной целью исследования являлась оценка влияния низких доз спиронолактона (12,5–50 мг/сут) на смертность от всех причин. Средняя доза спиронолактона составила 26 мг/сут, срок наблюдения — 2 года. В результате в группе спиронолактона были достигнуты снижение общей смертности на 30% (p
Первым селективным блокатором АС, прошедшим III фазу клинических испытаний, оказался эплеренон. Эплеренон примерно в 20 раз менее активен в отношении минералокортикоидных рецепторов, чем спиронолактон, однако в значительно меньшей степени связывается с белками плазмы. В итоге это обеспечивает сравнимый со спиронолактоном эффект в отношении минералокортикоидных рецепторов. Хотя сродство эплеренона к минералокортикоидным рецепторам меньше, чем у спиронолактона, он обладает высокой степенью селективности в отношении этих рецепторов по сравнению с рецепторами андрогенов и прогестерона. Этим объясняются его лучшая по сравнению со спиронолактоном переносимость и меньшая частота развития побочных эффектов (гинекомастия, мастодиния, импотенция, гирсутизм, нарушение менструального цикла). В отличие от спиронолактона период полувыведения эплеренона составляет 4–6 ч, он не имеет активных метаболитов (метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450), и насыщение препаратом наступает уже через 48 ч от начала терапии. Обладая также более низкой аффинностью и к минералокортикоидным рецепторам
in vitro, доза эплеренона
in vivo составляет 50–75% от дозы спиронолактона для развития адекватной альдостероновой блокады. Экскреция эплеренона происходит почками и через желудочно-кишечный тракт. Основные эффекты спиронолактона реализуются благодаря наличию активных метаболитов канреноата и канренона (период полувыведения составляет от 17 до 22 ч), которые элиминируются из организма с мочой и желчью (метаболизируются
в печени) [11].
В исследование EPHESUS были включены 6642 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ — менее 40%) после перенесенного ИМ, начиная с 3–14-х сут после развития клинических проявлений ИМ [11]. В течение 30 сут лечения эплереноном отмечено значительное снижение общей смертности в сравнении с контролем (3,2% против 4,6% соответственно, р=0,004), или 31% относительное уменьшение риска смерти. В конце периода наблюдения, который в среднем составлял 16 мес., применение эплеренона сопровождалось снижением риска летального исхода по любым причинам на 15% (ОР — 0,85; 95% доверительный интервал (ДИ) — 0,75–0,96; p=0,008) по сравнению с плацебо, преимущественно за счет снижения смертности в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС). Риск летального исхода или госпитализации в результате нарушений со стороны ССС при применении эплеренона был снижен на 13% (ОР — 0,87; 95% ДИ — 0,79–0,95; p=0,002).
Число случаев смерти от сердечно-сосудистых причин составляло 407 (12,3%) в группе эплеренона и 483 (14,6%) в группе плацебо (OР 0,83; p=0,005). По сравнению с группой плацебо в группе эплеренона было на 15% меньше случаев госпитализаций из-за ухудшения ХСН (OР 0,85; p=0,03), на 8% меньше госпитализаций из-за всех причин (OР 0,92; p=0,02). Статистически значимого различия между группами по числу инсультов, повторных ИМ, случаев возникновения желудочковых нарушений ритма не отмечалось.
В группе эплеренона по сравнению с группой плацебо реже встречались жалобы на кашель и одышку (5,0 и 6,3% соответственно, p=0,03; 7,3 и 9,3%; p=0,004). Среди получавших эплеренон было меньше больных с вновь диагностированной пневмонией (2,8% против 3,7%, p=0,03). C другой стороны, в группе эплеренона было достоверно больше нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (19,9% против 17,7%, p=0,02), в основном проявлявшихся диспепсией. По числу вновь выявленных онкологических, эндокринных, неврологических, психиатрических, кожных заболеваний группа эплеренона достоверно не отличалась от группы плацебо. Число случаев гинекомастии и импотенции у мужчин было практически одинаковым.
Применение эплеренона влияло на ряд показателей обмена — уровни калия в сыворотке крови, креатинина, глюкозы. В сравнении с группой плацебо в группе эплеренона
было меньше случаев гипогликемии (1,1% против 0,6%; p 6 ммоль/л). Гипокалиемия достоверно чаще возникала у принимавших плацебо. В целом уровень калия в сыворотке крови повысился за 1 год наблюдения по сравнению с исходным уровнем на 0,3 ммоль/л в группе эплеренона и на 0,2 ммоль/л в группе плацебо (p
Такой анализ показал, что лечение эплереноном достоверно снижало смертность от всех причин: у женщин, у больных моложе 65 лет, с пульсовым АД при включении > 45 мм рт. ст., с уровнем калия в сыворотке крови при включении 45 мм рт. ст., с уровнем калия в сыворотке при включении
Через 27 мес. терапии эплеренон снижал риск летального исхода по любым причинам (общую смертность) на 15% (ОР — 0,85; 95% ДИ — 0,75–0,96; р=0,008) по сравнению с плацебо, преимущественно за счет снижения смертности в результате нарушений со стороны ССС. Риск сердечно-сосудистой смерти / госпитализации в группе эплеренона снизился на 13% (ОР — 0,87; ДИ — 0,79–0,954; р=0,002). Установлено, что низкая (25 мг/сут) доза эплеренона также обеспечивала заметное снижение смертности и заболеваемости в ранние сроки после ИМ. Вероятным объяснением кардиопротективных эффектов эплеренона у больных ИМ с дисфункцией ЛЖ и признаками СН может быть замедление раннего электрического и структурного ремоделирования ЛЖ. Эплеренон не влияет на процессы формирования постинфарктного рубца, напротив, предотвращая
реактивный фиброз в участках, отдаленных от зоны ИМ, может препятствовать процессу постинфарктного ремоделирования сердца и улучшать прогноз жизни пациентов. Концентрация альдостерона в крови больных, включенных в исследование, была нормальной, что может служить достаточным подтверждением эффективности применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов у больных с ХСН и нормальным уровнем альдостерона в крови [11].
Таким образом, длительное лечение эплереноном в дозе от 12,5 до 50 мг/сут под контролем уровня калия, начатое в первые 3–14 сут после ИМ у больных с низкой ФВ ЛЖ (
В исследовании EMPHASISHF [12] принимали участие 2737 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ — 30% и менее или в диапазоне 30–35% при сочетании с уширенным более 130 мс комплексом QRS по данным электрокардиограммы) и ХСН, соответствующей II ФК по NYHA, на фоне адекватной лекарственной терапии. В ходе выполнения исследования основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ и первой госпитализации по поводу утяжеления СН в группе эплеренона и группе плацебо достигал 18,3 и 25,9% соответственно (ОР=0,63 при 95% ДИ от 0,54 до 0,74; p
В исследование REMINDER [13] были включены 1012 больных с острым ИМ с подъемом сегмента ST, без СН в анамнезе или признаков текущей СН, с ФВ ЛЖ
В результате через 10,5 мес. наблюдения первичная конечная точка снизилась с 29,4% (149 случаев) в группе плацебо до 18,2% (92 случая) в группе эплеренона (p
BNP обладает высокой отрицательной прогностической ценностью (>90%) в диагностике СН, поэтому этот показатель использовался как суррогатный маркер дисфункции ЛЖ. Определение уровня BNP в плазме крови помогает оценить степень тяжести ХСН, прогнозировать дальнейшее развитие заболевания, а также оценивать эффект проводимой терапии, выявить больных с дисфункцией ЛЖ раньше, чем появятся ее клинико-инструментальные признаки (включая начальные изменения при эхокардиографии). Таким образом, благоприятное изменение профиля натрийуретических пептидов свидетельствует о том, что раннее назначение эплеренона способно предотвращать появление признаков СН у пациентов после острого ИМ.
В исследовании REMINDER также был продемонстрирован высокий профиль безопасности эплеренона, уровень гиперкалиемии был сравним в группе эплеренона и группе плацебо, не было отмечено никаких существенных различий в изменении АД или лабораторных маркеров почечной недостаточности, не было неблагоприятных событий, ведущих к прекращению приема препарата, смерти или гинекомастии. Таким образом, в исследовании REMINDER показано, что добавление эплеренона к стандартной терапии в течение 24 ч после появления симптомов улучшает клинические исходы у пациентов с острым ИМ, с подъемом сегмента ST, без подтвержденной СН или ФВ ЛЖ
Фармакодинамические преимущества и новые возможности использования в клинической практике антагонистов альдостерона
Несмотря на удовлетворительную переносимость спиронолактона в течение непродолжительного лечения, по-видимому, для длительной терапии больных ССЗ целесообразно назначение эплеренона ввиду его высокой эффективности и лучшего профиля безопасности.
Эплеренон лишен эффектов, обусловленных взаимодействием с андрогеновыми и прогестероновыми рецепторами. Аффинность к этим рецепторам у эплеренона в 100–1000 раз ниже, чем у спиронолактона. Обладая также более низкой аффинностью и к минералокортикоидным рецепторам
in vitro, доза эплеренона in vivo составляет 50–75% от дозы спиронолактона для развития адекватной альдостероновой блокады. Период полувыведения эплеренона составляет 3–5 ч в отличие от такового спиронолактона. Эплеренон не имеет активных метаболитов (метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450), и насыщение препаратом наступает уже через 48 ч от начала терапии [1].
Экскреция эплеренона происходит через почки (около 67%) и через желудочно-кишечный тракт (около 33%). Вышеперечисленные свойства дают возможность более легкого «управления» этим препаратом, что важно при лечении пациентов с ХСН. Именно у данного контингента при интенсивной мочегонной терапии петлевыми диуретиками в сочетании со спиронолактоном (даже при тщательном мониторировании диуреза и веса больного) часто происходит нарастание уровня креатинина и калия даже спустя несколько дней после отмены спиронолактона из-за наличия активных метаболитов препарата и длительного периода их полувыведения (от 12 до 96 ч). В такой ситуации период выведения спиронолактона из организма может значительно возрастать, т. к. пациенты с декомпенсированной ХСН, как правило, имеют нарушение функции не только почек, но и печени. В этом отношении применение эплеренона обладает более высоким профилем безопасности.
Частота применения антагонистов АС у пациентов с показаниями к их применению равна 33–36% [11]. Зачастую причиной отказа от назначения эффективного антагониста минералокортикоидных рецепторов эплеренона является его высокая стоимость. В настоящее время внедрение в лечебную практику эффективных дженериков эплеренона, более дешевых по сравнению с оригинальным препаратом, позволяет расширить его использование в клинической практике. Препарат Эспиро (АО «Акрихин») биоэквивалентен оригинальному эплеренону, что в сочетании с экономической доступностью, несомненно, позволит использовать его по тем же показаниям, что и оригинальный эплеренон, а также повысит приверженность пациентов лечению.
Заключение
Гиперальдостеронизм выявляется при многих ССЗ, что способствует увеличению риска развития их осложнений. Эффективное применение антагонистов альдостерона для профилактики и лечения ССЗ (первичный альдостеронизм, АГ, ИМ, ХСН и т. д.) подтверждено результатами клинических исследований. Длительное лечение эплереноном оказалось эффективным в отношении снижения смертности и предотвращения ССО.
Селективный антагонист минералокортикоидных рецепторов эплеренон имеет несомненные преимущества перед спиронолактоном. Мощная доказательная база, лучший профиль безопасности и переносимости, предсказуемый дозозависимый эффект, не связанный с функцией печени, меньший риск развития лекарственных взаимодействий позволяют рекомендовать этот препарат как средство выбора для блокады альдостерона у пациентов с первичным альдостеронизмом, АГ, ИМ и ХСН.
Физиология альдостерона и фармакология его блокаторов
A. D. Struthers, T. Unger
В последние 30 лет ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) находится в центре исследований, посвященных разработке новых подходов к лечению сердечной недостаточности (СН) и артериальной гипертензии (АГ). Первыми блокаторами РААС, продемонстрировавшими свою эффективность, были ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Позже стало очевидным, что дополнительную клиническую пользу может принести и специфическая блокада альдостерона, причем не только при АГ, но и у больных с недостаточностью кровообращения, в частности с хронической СН и СН/систолической дисфункцией левого желудочка, развившейся в постинфарктном периоде.
Вначале предполагалось, что ИАПФ, подавляя синтез ангиотензина II (АII) и тем самым блокируя РААС, будут вызывать и соответствующее снижение продукции альдостерона. Однако, как было выяснено в дальнейшем, АII – не единственный стимулятор его секреции. Другим веществом, обладающим аналогичной способностью, является калий (A. Struthers, 2004). Прием ИАПФ, уменьшая образование АII, действительно в первое время снижает секрецию альдостерона. Это, в свою очередь, вызывает рост сывороточного уровня калия и тем самым стимулирует высвобождение альдостерона. Таким образом, вызываемое ИАПФ первоначальное подавление продукции альдостерона впоследствии частично, а иногда и полностью, исчезает. Данный феномен стал называться «ускользание альдостерона».
Новые аспекты патофизиологии альдостерона
Феномен «ускользания альдостерона» начал подвергаться осмыслению в 1980-х гг., вскоре после внедрения в клиническую практику ИАПФ. Впоследствии изучалось не только влияние альдостерона на обмен электролитов (эффект, о котором знали ранее), но и его негативное действие, не зависимое от АII, – так называемая новая биология альдостерона. Это стимулировало интерес к использованию блокаторов альдостерона в монотерапии или в комбинации с ИАПФ.
Клинические исследования, проводившиеся у больных с СН, показали, что блокада альдостерона улучшает функцию эндотелия, в частности повышает биодоступность оксида азота, который, как считается, обладает антиатерогенным действием (C. Farquharson, A. Struthers, 2000; J. McDonald et al., 2004). Аналогичные результаты были получены и на экспериментальных моделях, благодаря которым удалось установить, что блокатору альдостерона эплеренону присущ антиатеросклеротический эффект, поскольку он уменьшает образование свободных радикалов, генерируемых NADH/NADPH-зависимой оксидазой (S. Rajagopalan et al., 2002). J. Bauersachs и соавт. (2002) на фоне блокады альдостерона также продемонстрировали улучшение эндотелиальной функции у крыс с СН. Помимо позитивного влияния на функцию эндотелия, блокада альдостерона вызывает и уменьшение выраженности миокардиального фиброза (C. Brilla et al., 1993).
Впервые этот эффект был показан в экспериментальных работах, а потом подтвержден в клинических исследованиях, обнаруживших способность блокады альдостерона снижать плазменный уровень N-концевого пептида проколлагена III типа (R. MacFadyen et al., 1997; Zannad F. et al., 2000). Уменьшение площади очагов миокардиального фиброза может благоприятно влиять на аритмогенез, в основе которого часто лежит электрическая гетерогенность, возникшая вследствие локального разрастания соединительной ткани в сердечной мышце. Антиаритмический эффект блокады альдостерона отчасти, вероятно, обусловлен и ростом уровня калия и магния. Кроме того, альдостерон оказывает неблагоприятное влияние на автономную нервную систему, вызывая дисбаланс между симпатическим и парасимпатическим ее отделами, что также приводит к появлению сердечных аритмий (R. McFadyen et al., 1997; W. Wang et al., 1992; K. Yee et al., 2001). Именно антиаритмогенными эффектами, присущими блокаде альдостерона, можно объяснить то отчетливое уменьшение риска внезапной сердечной смерти, которое удалось установить в рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) спиронолактона (RALES) и эплеренона (EPHESUS).
Третье большее открытие в области «новой биологии» альдостерона было сделано R. Rocha и соавт. (2001), которые обнаружили, что альдостерон обусловливает воспаление и тканевое повреждение, причем не только в миокарде, но и в почках и головном мозге. Наконец, альдостерон оказывает неблагоприятное действие на свертывание крови, поскольку стимулирует ингибитор активатора плазминогена, нарушающего процессы фибринолиза (N. Brown et al., 2000).
В РКИ RALES и EPHESUS было достигнуто существенное снижение смертности и частоты внезапной смерти у больных, получавших блокаторы альдостерона. Данные, представленные в настоящей публикации, говорят о том, что терапевтический потенциал блокады альдостерона опосредован различными механизмами, а именно: антиаритмическим эффектом, обусловленным действием на уровень калия, миокардиальный фиброз и автономную нервную систему; снижением риска атеротромботических событий, что объясняется коррекцией дисфункции эндотелия и тромбогенного потенциала крови; позитивным влиянием на структуру левого желудочка.
Альдостерону присущи два типа биологических эффектов. С одной стороны, он демонстрирует традиционный геномный эффект, т.е. стимулирует минералокортикоидные рецепторы цитозоля, вследствие чего происходит генная регуляция – «медленный» процесс, требующий для своей реализации нескольких часов. С другой – альдостерон демонстрирует и негеномный эффект, для развития которого необходимо меньше времени (M. Wehling et al., 1998). Точный механизм этого «быстрого» действия неизвестен, в частности до сих пор не выяснено, какими рецепторами он опосредован (A. Struthers et al., 2008). В числе прочих к «быстрым» негеномным эффектам относят коронарную вазоконстрикцию, снижение инотропизма миокарда, потенцирование сосудосуживающего действия AII.
Блокаторы альдостерона
В настоящее время существуют два лекарственных препарата, блокирующих минералокортикоидные рецепторы, а следовательно, подавляющих активность альдостерона, – спиронолактон и эплеренон. Оба средства одобрены для лечения СН. В РКИ RALES было показано, что у больных с умеренно выраженной и тяжелой СН спиронолактон снижает смертность на 30% (B. Pitt et al., 1999). По данным РКИ EPHESUS, эплеренон у пациентов с СН, развившейся в постинфарктном периоде, уменьшает смертность на 15% (B. Pitt et al., 2002). В указанных исследованиях блокаторы альдостерона назначались в дополнение к стандартной терапии, включавшей ИАПФ. При этом оба препарата хорошо переносились, и в условиях надлежащего мониторирования риск гиперкалиемии и почечной дисфункции был низким. L. Wei и соавт. (2010) установили, что назначение блокаторов альдостерона в рутинной клинической практике также сопровождается низким риском неблагоприятного влияния данных средств на сывороточный уровень калия и функцию почек. Этот эффект можно предупредить с помощью адекватного наблюдения. Следовательно, чтобы увеличить терапевтическое и одновременно минимизировать побочное действие блокаторов альдостерона, их эффекты нужно мониторировать.
Фармакокинетика спиронолактона и эплеренона имеет важные отличия. Так, спиронолактон является пролекарством, некоторые активные метаболиты которого обладают длительным периодом полужизни (13,8-16,5 ч). Основной метаболит спиронолактона канренон используется в нескольких странах и уже изучался в ряде РКИ (A. Boccanelli et al., 2009). Спиронолактон взаимодействует с андрогеновыми и прогестероновыми рецепторами, что вызывает неблагоприятные реакции, в частности развитие гинекомастии у мужчин и нарушения менструального цикла у женщин. Напротив, эплеренону свойственна в 100-1000 раз меньшая аффинность к андрогеновым и прогестероновым рецепторам. Следовательно, назначение эплеренона, как правило, не вызывает гинекомастии и дисменореи.
Различия химической структуры данных препаратов могут иметь и другие клинически значимые последствия, касающиеся профиля безопасности. Известно, что по сравнению со спиронолактоном эплеренон in vitro характеризуется в 20 раз меньшим сродством к минералокортикоидным рецепторам и значимо меньшим периодом полужизни (J. Muldowney et al., 2009). При развитии гиперкалиемии либо почечной дисфункции, индуцируемых блокадой альдостерона, короткий период полужизни, присущий эплеренону, становится клиническим преимуществом. Действительно, благодаря этой особенности отмена препарата будет способствовать быстрому исчезновению указанных реакций.
В некоторых работах было установлено, что эплеренон лучше, чем спиронолактон, подавляет негеномные эффекты альдостерона (A. Struthers et al., 2008). Однако пока не известно, имеет ли это какую-либо клиническую значимость.
Метаболические эффекты эплеренона и спиронолактона характеризуются существенными отличиями. Так, на фоне 4-месячной терапии спиронолактоном у больных с хронической СН легкой степени достоверно возрастает уровень гликозилированного гемоглобина, тогда как прием эплеренона подобными изменениями не сопровождается (M. Yamaji et al., 2010). Между тем гликозилированный гемоглобин является независимым фактором риска летального исхода при хронической СН независимо от наличия у пациента сахарного диабета (H. Gerstein et al., 2008).
Ингибиторы альдостеронсинтазы
Поскольку роль альдостерона как «виновника» нарушений сердечно-сосудистой системы твердо установлена, предложены новые подходы, позволяющие уменьшать выраженность его неблагоприятных эффектов. Новым классом лекарственных средств, находящихся на этапе разработки, являются ингибиторы альдостеронсинтазы. Примерами этих препаратов служат FAD286 и SPP2745 (L. Paulis, T. Unger, 2010). В отличие от спиронолактона и эплеренона FAD286 и SPP2745 не относятся к стероидам, что дает повод надеяться на отсутствие у них побочных эффектов, связанных с действием на андрогеновые рецепторы.
Результаты проводившихся на экспериментальных моделях исследований ингибиторов альдостеронсинтазы обнадеживают. Показано, что эти препараты обладают кардиальным, сосудистым и ренопротекторным эффектами. Особый интерес вызывает то, что супрессия альдостерона головного мозга в постинфарктном периоде способствует благоприятному влиянию на ремоделирование миокарда независимо от степени системной и внутрисердечной блокады альдостерона (G. Dorn, 2009). Полностью терапевтический потенциал ингибиторов альдостеронсинтазы еще не раскрыт. Негативные эффекты альдостерона реализуются посредством стимуляции минералокортикоидных рецепторов, блокируемых спиронолактоном и эплереноном. Однако при определенных обстоятельствах минералокортикоидные рецепторы активируются также глюкокортикоидным гормоном кортизолом. Следовательно, спиронолактон и эплеренон подавляют неблагоприятные последствия стимуляции минералокортикоидных рецепторов вне зависимости от того, какой гормон их активирует – альдостерон или кортизол. В то же время ингибиторы альдостеронсинтазы блокируют только альдостерониндуцированную стимуляцию минералокортикоидных рецепторов и не оказывают никакого влияния на их активацию, вызываемую кортизолом. Насколько эти теоретически значимые отличия между двумя группами препаратов существенны для клинической практики, предстоит выяснить в будущем.
Таким образом, блокаторы альдостерона играют важную роль в лечении СН и АГ. Врач должен убедиться, что эти средства назначены всем пациентам, которым они показаны. Только в таком случае можно рассчитывать на полную реализацию их терапевтического потенциала.
Struthers A.D., Unger T. Physiology of aldosterone and pharmacology of aldosterone blockers.
European Heart Journal. 2012; 33(22): 2782%2795.
Информационная статья опубликована при поддержке компании Pfizer
Перевод с англ. Глеба Данина
Cтатья в PDF.
Кардиология/ревматология/кардиохирургия/№1/2013 г.