Автоматизм сердца сердечные гликозиды: Влияние сердечных гликозидов на силу, частоту сокращений, атриовентрикулярную проводимость и автоматизм сердца. – 18.1. Сердечные гликозиды

Влияние сердечных гликозидов на силу, частоту сокращений, атриовентрикулярную проводимость и автоматизм сердца.

Влияние сердечных гликозидов на силу, частоту сокращений, атриовентрикулярную проводимость и автоматизм сердца.

 

1. Сердечные гликозиды обладают кардиотоническим действием, соответственно повышается сила сердечных сокращений.

2. Частоту сердечных сокращений они понижают, что в значительной степени связанно с кардио-кардиальным рефлексом (вагус).

3. Атриовентрикулярную проводимость сердечные гликозиды понижают, т.к. оказывают прямое угнетающие влияние на проводящую систему сердца, и тонизируют блуждающий нерв, снижая скорость проведения возбуждения.

4. Автоматизм сердца сердечные гликозиды повышают, что может привести к аритмиям (экстрасистолиям).

 

3. Эффекты сердечных гликозидов при застойной сердечной недостаточности.

Сердечные гликозиды способствуют нормализации всех показателей гемодинамики, нарушенных в результате застойной сердечной недостаточности!

1. Минутный объем увеличивают за счет повышения силы сердечных сокращений; важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода на фоне ®

2. урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное действие) и удлинение диастолы.

3. ЧСС снижают за счет усиления тормозного влияния вагуса на синусный узел

4. Венозное давление снижают (нормализуют) за счет повышения сократимости и нормализации гемодинамики

5. Диурез – увеличивают за счет усиления почечного кровотока и прямого влияния на почки, выводят из организма избыточную жидкость, исчезают отёки.

6. Кровоснабжение и оксигенация тканей улучшается, восстанавливаются функции внутренних органов (печени, ЖКТ и др.).

 

4. Сравнительная характеристика строфантина, дигоксина и дигитоксина. Практическое значение различий фармакокинетики указанных препаратов.

Показатели Строфантин Дигоксин Дигитоксин
Латентный период действия 5 – 10 минут 1 – 1,5 часа 4 – 12 часов
Пути введения Внутривенно Внутривенно и внутрь Внутрь
Длительность кардиотонического действия Сутки или несколько больше 3 – 6 дней 2 – 3 недели
Способность к кумуляции Практически отсутствует Выражена слабо Выражены сильно
Значение фармакокинетики Возможность применения при острой сердечной недостаточности в связи с коротким периодом латентного дейсьвия Возможность применения как при острой, так и при хронической сердечной недостаточности Применение при хронической сердечной недостаточности в связи с большой длительностью кардиотонического действия

 



Показания к применению дигоксина, дигитоксина, строфантина.

 

Применяют сердечные гликозиды главным образом при острой и хронической сердечной недостаточности. При острой сердечной недостаточности вводят сердечные гликозиды с коротким латентным периодом (строфантин и дигоксин в/в). Кроме того, гликозиды (препараты наперстянки) иногда назначают при тахиаритмической форме мерцательной аритмии предсердий. Эффективность гликозидов при указанных аритмиях связана с повышением тонуса блуждающего нерва и угнетением проведения возбуждения по проводящей системе сердца, предупреждается распространение мерцания предсердий на желудочки.

Вводят сердечные гликозиды чаще всего внутрь (дигитоксин, дигоксин) и внутривенно (строфантин, дигоксин), иногда — внутримышечно и ректально.

Противопоказаниями к применению сердечных гликозидов является неполный предсердно-желудочковый блок, выраженная брадикардия, острый инфекционный миокардит. При внутривенном введении строфантин начинает действовать на сердце через 5-10 минут. При введении дигоксина внутрь эффект развивается уже через 30 минут, а при приёме дигитоксина – примерно через 2 часа.

Функции почек в результате благоприятного влияния сердечных гликозидов на кровообращение нормализуется. Диурез увеличивается. В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм сердца.

 

Амринон, милринон

1. Действие предположилельно связано с угнетением фосфодиэстеразы, в результате повышается содержание свободных ионов кальция и цАМФ в клетках миокарда.

2. Повышают сократительную активность миокарда.

3. Вызывают вазодилатацию.

1. Потребность сердца в кислороде не увеличивают, на ритм СД и АД в терапевтических дозах не влияют.

2. Применяют при сердечной недостаточности, не поддающейся обычной терапии сердечными гликозидами.



3. Побочные эффекты: тромбоцитопения, рвота, желтуха, гипотензия.

8. Вводят внутривенно и внутрь. (При энтеральном введении милринон действует 4-7 часов)

 

8. Милринон и добутамин: механизмы кардиотонического действия, применение, побочные эффекты.

 

  Милринон Добутамин
Механизм действия Ингибитор фосфодиэстеразы. Повышает содержание свободных ионов Ca2+ и цАМФ в клетках миокарда b1-адреномиметик: стимулирует b1-АР сердца. Повышает содержание свободных ионов Ca2+ и цАМФ в клетках миокарда. Характеризуется выраженной кардиотонической активностью.
Применение При сердечной недостаточности, не поддающейся обычной терапии сердечными гликозидами. Для непродолжительной стимуляции сердца при его декомпенсации.
Побочные эффекты Тошнота, рвота, желтуха, гипотензия и др. Вводят внутрь и в/в. Тахикардия, аритмии, гипертензия. Вводят в/в путем инфузии.

 

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

 

1. Классификация противоаритмических средств (группы и названия препаратов).

2. Хинидин: механизм и локализация действия, применение, побочные эффекты.

3. Новокаинамид: механизм и локализация действия, применение, побочные эффекты.

4. Лидокаин и дифенин: механизм противоаритмического действия, применение.

5. Сравнительная характеристика противоаритмических средств IА, IВ и IС класса.

6. Амиодарон: механизм и локализация противоаритмического действия, применение, побочные эффекты.

7. Верапамил: механизм и локализация противоаритмического действия, применение, побочные эффекты.

8. Верапамил и амиодарон: механизмы противоаритмического действия, различия в применении при аритмиях.

9. Какие противоаритмические средства применяют: а) только при наджелудочковых аритмиях; б) только при желудочковых аритмиях; в) при аритмиях любой локализации.

10. Средства для лечения нарушений атриовентрикулярной проводимости (принципы действия, препараты).

 

1. Классификация противоаритмических средств (группы и названия препаратов).

Средства, блокирующие ионные каналы кардиомиоцитов
1. Вещества, блокирующие натриевые каналы
Ia Хинидин, новокаинамид
Ib Лидокаин, ди фенин
Ic Пропафенон, флекаинид
2. Вещества, блокирующие кальциевые каналы
Верапамил, дилтиазем
3. Вещества, блокирующие калиевые каналы
Амиодарон
Средства, влияющие на рецепторы эфферентной иннервации сердца
1. Средства, усиливающие адренергические влияния на сердце
b -адреномиметики Изадрин
Симпатомиметики Эфедрин
1. Средства, ослабляющие адренергические влияния на сердце
b1 -адреноблокаторы Метопролол, атенолол
b1, 2 -адреноблокаторы Анаприлин
2. Вещества, ослабляющие холинергические влияния на сердце
М-холиноблокаторы (атропин)
2. Разные средства, обладающие противоаритмической активностью
Препараты калия и магния (аспаркам), сердечные гликозиды, аденозин
   

 

2. 3. Хинидин и новокаинамид: механизм и локализация действия, применение, побочные действия.

 

Препараты Механизм и локализация действия Применение Побочные действия
Хинидин Относится к блокатарам натриевых каналов. Действует на все отделы сердца. Угнетает автоматизм, увели­чивает длительность реполяризации и зффективного рефрактерного пе­риода, снижает проводимость. Обла­дает м-холиноблокирующими свой­ствами, несколько уменьшает адренергические влияния на сердце и со­суды. Заметно снижает сократимость миокарда При тахиа­ритмиях и экстрасисто­лиях желу­дочковой и наджелудоч­ковой локали­зации Чрезмерное угнетение сократимости и проводимости (вплоть до блока). Тошнота, рвота. Идиосинкразия.
Новокаинамид Механизм и локализация действия такие же, как и у хинидина, но ново­каинамид меньше снижает сократи­мость миокарда, характеризуется ме­нее выраженной ваголитической ак­тивностью, адреноблокирующем действием не обладает То же Как и у хинидина, плюс аллергические реакции.

4. Лидокаин и дифенин. Механизм противоаритмического действия, применение.

Лидокаин оказывает угнетающие влияние на автоматизм (снижается диастолическая деполяризация – 4 фаза) в волокнах Пуркинье и в мышцах желудочков, но не в синусно-предсердном узле. Отмеченное влияние проявляется подавлением эктопических очагов возбуждения. Лидокаин на скорость быстрой деполяризации не влияет, или незначительно снижает ее (волокна Пуркинье). Эффективный рефрактерный период уменьшает. На проводимость и сократимость миокарда практически не влияет. Также не влияет на гемодинамику. Именно поэтому применяют лидокаин в основном при желудочковых аритмиях (экстрасистолы, тахикардия, возникающих при инфаркте миокарда, при операциях на открытом сердце, в послеоперационном периоде). Используют в/в капельно, действует коротко.

По механизму действия дифенин сходен с лидокаином. Применяют его при желудочковых аритмиях, а также при тахиаритмиях, вызванных передозировкой сердечными гликозидами.

Применяют дифенин внутрь и внутривенно. Действует несколько часов.

 

Диуретические средства

Влияние сердечных гликозидов на силу, частоту сокращений, атриовентрикулярную проводимость и автоматизм сердца.

 

1. Сердечные гликозиды обладают кардиотоническим действием, соответственно повышается сила сердечных сокращений.

2. Частоту сердечных сокращений они понижают, что в значительной степени связанно с кардио-кардиальным рефлексом (вагус).

3. Атриовентрикулярную проводимость сердечные гликозиды понижают, т.к. оказывают прямое угнетающие влияние на проводящую систему сердца, и тонизируют блуждающий нерв, снижая скорость проведения возбуждения.

4. Автоматизм сердца сердечные гликозиды повышают, что может привести к аритмиям (экстрасистолиям).

 

3. Эффекты сердечных гликозидов при застойной сердечной недостаточности.

Сердечные гликозиды способствуют нормализации всех показателей гемодинамики, нарушенных в результате застойной сердечной недостаточности!

1. Минутный объем увеличивают за счет повышения силы сердечных сокращений; важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода на фоне ®

2. урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное действие) и удлинение диастолы.

3. ЧСС снижают за счет усиления тормозного влияния вагуса на синусный узел

4. Венозное давление снижают (нормализуют) за счет повышения сократимости и нормализации гемодинамики

5. Диурез – увеличивают за счет усиления почечного кровотока и прямого влияния на почки, выводят из организма избыточную жидкость, исчезают отёки.

6. Кровоснабжение и оксигенация тканей улучшается, восстанавливаются функции внутренних органов (печени, ЖКТ и др.).

 

4. Сравнительная характеристика строфантина, дигоксина и дигитоксина. Практическое значение различий фармакокинетики указанных препаратов.

Показатели Строфантин Дигоксин Дигитоксин
Латентный период действия 5 – 10 минут 1 – 1,5 часа 4 – 12 часов
Пути введения Внутривенно Внутривенно и внутрь Внутрь
Длительность кардиотонического действия Сутки или несколько больше 3 – 6 дней 2 – 3 недели
Способность к кумуляции Практически отсутствует Выражена слабо Выражены сильно
Значение фармакокинетики Возможность применения при острой сердечной недостаточности в связи с коротким периодом латентного дейсьвия Возможность применения как при острой, так и при хронической сердечной недостаточности Применение при хронической сердечной недостаточности в связи с большой длительностью кардиотонического действия

 

C01A — Сердечные гликозиды » Энцикломедия

Побочные эффекты СГ связаны с передозировкой сердечных гликозидов. Чаще это наблюдается при использовании препаратов наперстянки с выраженной способностью к кумуляции. Они включают брадикардию, удлинение атриовентрикулярного проведения с развитием блокад различной степени, а также аритмогенный эффект. Однако наибольшую опасность представляет возможность развития гликозидной интоксикации. Поскольку СГ относятся к лекарственным веществам с низким терапевтическим индексом, даже небольшое превышение их концентрации в месте действия способно вызвать выраженное токсическое действие. В основе механизма гликозидной интоксикации лежит чрезмерное (более чем на 60%) угнетение мембранной Nа++ — АТФазы миоцитов и нейронов и связанное с этим нарушение транспорта электролитов. Накопление внутриклеточного кальция, натрия и истощение запасов внутриклеточного калия приводит к изменениям, несовместимым с жизнедеятельностью клетки. Токсичность СГ трудно предсказать и диагностировать, поскольку начальные симптомы интоксикации носят неспецифический характер, а мониторирование концентраций препаратов в плазме не дает надежных результатов из-за выраженной вариабельности индивидуальной чувствительности к СГ и большого количества факторов, способных изменять их фармакокинетику. Первыми и наиболее частыми симптомами дигиталисной интоксикации являются потеря аппетита, тошнота, слабость, брадикардия. Интоксикация СГ может проявляться каким-либо одним симптомом или совокупностью нарушений функций желудочно-кишечного тракта, ЦНС, сердца или зрения.

Токсические эффекты СГ

  1. Кардиальные нарушения (разнообразные нарушения проводимости и ритма сердца аритмии – желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада разной степени, чрезмерное замедление желудочкового ритма при фибрилляции предсердий, ускоренный атриовентрикулярный ритм, наджелудочковая и желудочковая тахикардия, мерцание предсердий, фибрилляция желудочков, частичный или полный предсердно-желудочковый блок, мерцание желудочков, корытообразное снижение сегмента ST на ЭКГ).
  2. Экстракардиальные нарушения:
  • Желудочно- кишечные: анорексия, дискомфорт и боли в животе, диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея).
  • Психоневрологические: головная боль, утомляемость, слабость, бессонница, спутанность сознания, боль и парестезии в конечностях, беспокойство, апатия, делирий, галлюцинации, редко судороги.
  • Зрительные: выпадение полей зрения, нарушение цветового восприятия.
  • Другие: усиление легочной вентиляции в ответ на гипоксию, редко гинекомастия.

Выраженность токсических эффектов СГ в определенной степени зависит от уровня внеклеточного калия, который препятствует связыванию СГ с Nа++ — АТФазой. Таким образом, повышая уровень внеклеточного калия возможно ослабить действие СГ. При наиболее частых проявлениях интоксикации (единичные желудочковые экстрасистолы, экстрасистолы из атриовентрикулярного соединения, атриовентрикулярная блокада I степени, брадисистолическая форма фибрилляции предсердий) необходима временная отмена СГ, ЭКГ-контроль и последующая коррекция дозы препарата для избежания повторных нарушений.

При частой желудочковой экстрасистолии и пароксизмах тахиаритмии назначают препараты калия внутривенно даже в отсутствие гипокалиемии. Они противопоказаны при нарушении атриовентрикулярной проводимости и хронической почечной недостаточности. Для лечения желудочковых аритмий, вызванных дигиталисной интоксикацией и угрожающих нарушением сердечной гемодинамики применяют лидокаин (100 мг внутривенно в виде болюса) и фенитоин (100 мг внутривенно медленно, затем по 100 мг 4—6 р/сут внутрь), оказывающих минимальное действие на проводимость атриовентрикулярного узла.

Антиаритмические лекарственные средства группы хинидина могут быть полезны, но их применение связано с высоким риском развития новых аритмий и блокадой проведения. При наджелудочковых нарушениях ритма применяют β-блокаторы. При атриовентрикулярных блокадах II—III степени вводят атропин (0,5—1 мг внутривенно). Электроимпульсная терапия при интоксикации СГ малоэффективна. Для устранения дигиталисной интоксикации используют также унитиол или иммунологический способ детоксикации — введение моноклональных антител к сердечным гликозидам, нейтрализующих сам препарат. Так, к числу антидотов дигоксина относится один из таких препаратов Digoxin immune fab (Digibind).

Дигиталисная интоксикация может развиться не только в результате передозировки ЛС, но и при приеме терапевтических доз вследствие повышенной чувствительности к ним или изменения их фармакокинетики. Многие заболевания и состояния способны изменять чувствительность миокарда к СГ. Выделяют заболевания и состояния, повышающие риск развития дигиталисной интоксикации.

Причиной этого в большинстве случаев являются нарушения электролитного баланса и кислотно-основного состояния, которые стимулируют связывание СГ с Na+/K+ — АТФазой. В результате чрезмерно угнетается регуляция ионного транспорта, что и приводит к развитию симптомов интоксикации. В других случаях причиной повышения чувствительности к СГ является снижение скорости экскреции или метаболизма препарата, приводящее к повышению его концентрации в крови.

Необходимо иметь в виду, что усиление застойных явлений, как и ишемия миокарда, может усугублять гипоксию и ацидоз и способствовать усилению токсических эффектов СГ. Если в пожилом возрасте, как правило, требуются меньшие дозы гликозидов, то детям младшего возраста (от 1 мес до 2 лет) для достижения терапевтического эффекта необходимы более высокие дозы, чем взрослым и детям младше 12 лет (в пересчете на единицу массы тела).

Это связано не только с более низкой чувствительностью миокарда детей к СГ, но и с различиями в их кинетике (объем распределения, общий и почечный клиренс). В то же время при лечении недоношенных и новорожденных детей требуются более низкие дозы гликозидов, что, возможно, связано с более низкой клубочковой фильтрацией почек в этом возрастном периоде и накоплением ЛС.

Фармакодинамика сердечных гликозидов в терапевтических дозах Влияние на сердце

Сердечные гликозиды оказывают положительные — инотропный, тонотропный, отрицательные — хронотропный и дромотропный эффекты.

Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие

Сердечные гликозиды обладают положительным инотропным (греч. is, род. падеж inos — волокно, мускул; tropos — направление) влиянием при сердечной недостаточности, а также усиливают сокращения здорового сердца.

Уздоровых людей сердечные гликозиды одновременно с увеличением сократительной функции миокарда вызывают брадикардию и спазм периферических артерий, поэтому минутный объем крови снижается, а усиление сердечной деятельности направлено на преодоление повышенного сосудистого сопротивления и не сопровождается улучшением кровотока в органах.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды, снижая увеличенный симпатический тонус и избыточное образование катехоламинов и ангиотензина II, нормализуют частоту сердечных сокращений, способствуют расширению артерий и уменьшению их сопротивления.

В итоге усиление сокращений декомпенсированного миокарда улучшает кровоснабжение органов.

Под влиянием сердечных гликозидов систола становится более энергичной и короткой, кривая Франка-Старлинга (зависимость силы сокращений сердца от давления крови в полости желудочков) сдвигается вверх и влево. Таким образом, при лечении сердечной недостаточности рост систолического выброса обусловлен не повышенным растяжением мышечных волокон (тоногенная дилатация), а увеличением сократимости миокарда. Это имеет большое терапевтическое значение, так как при выраженной дилатации левого желудочка (конечный диастолический объем более 260 мл) или повышении конечного диастолического давления в его полости более 18 — 20 мм рт. ст. механизм Франка-Старлинга перестает действовать. Дальнейшее наполнение желудочков кровью вызывает падение сердечного выброса, митральную регургитацию и рост потребности сердца в кислороде.

Сердечные гликозиды оказывают кардиотоническое действие, изменяя обмен электролитов и биоэнергетику сократительного миокарда. Они усиливают сокращения изолированных папиллярных мышц, полосок верхушки миокарда, сердца эмбриона, когда еще не сформировались проводящая система и нервный аппарат.

Влияние на электролитный обмен миокарда

Сердечные гликозиды повышают в кардиомиоцитах содержание свободных ионов кальция. Это обусловлено рядом механизмов, среди которых основное значение имеет блокада Na+, К+-АТФ-азы — фермента сарколеммы, осуществляющего реполяризацию (восстановление потенциала покоя). Na+, К+-АТФ-аза удаляет из клеток три иона натрия, вошедших при деполяризации, в обмен на возврат в цитоплазму двух ионов калия. Транспорт ионов происходит активно, против электрохимического градиента с использованием энергии внутриклеточной АТФ.

В терапевтических дозах сердечные гликозиды обратимо, примерно на 35 %, блокируют фосфорилированную форму Na+, К+-АТФ-азы, взаимодействуя лактоновым кольцом с сульфгидрильными группами -субъединицы фермента на внешней поверхности сарколеммы. Ионы калия дефосфорилируют Na+, К+-АТФ-азу, что ослабляет блокирующий эффект сердечных гликозидов.

Неполярные липофильные сердечные гликозиды уменьшают активность Na+, К+-АТФ-азы, нарушая связи фермента с фосфолипидами сарколеммы, модифицируя его конформацию и подвижность в мембране.

Как известно, ионы кальция поступают в кардиомиоциты по потенциалозависимым каналам L-типа при деполяризации сарколеммы во время систолы. В клетках вошедшие ионы становятся пусковым механизмом для освобождении ионов кальция из саркоплазматического ретикулума (депо, в котором Са2+ связан с белком кальсеквестрином). При концентрации в цитоплазме более 10-6 М свободные ионы кальция устраняют тропомиозиновую депрессию актомиозина и активируют АТФ-азу миозина. Повышается образование сократительного белка актомиозина в миофибриллах.

При реполяризации сарколеммы в период диастолы ионы кальция удаляются во внеклеточную среду и возвращаются в саркоплазматический ретикулум при участии кальцийзависимой АТФ-азы.

Блокада Na+, К+-АТФ-азы сердечными гликозидами компенсаторно увеличивает натрий/кальциевый обмен. Удаление трех ионов натрия во внеклеточную среду сопровождается входом в кардиомиоциты одного иона кальция, в свою очередь освобождающего его дополнительное количество из саркоплазматического ретикулума. Таким образом, создается дополнительный фонд свободных ионов кальция в период реполяризации. Кальцийзависимая АТФ-аза резистентна к действию сердечных гликозидов в терапевтических дозах.

Сердечные гликозиды увеличивают поступление ионов кальция в клетки миокарда также в результате других механизмов. Они устанавливают координационную связь с фосфолипидами сарколеммы, саркоплазматического ретикулума и митохондрий, что нарушает депонирование ионов кальция; образуют хелатные комплексы с внеклеточными ионами кальция, облегчая их транспорт внутрь клеток.

Сердечные гликозиды устраняют дефицит ионов калия в кардиомиоцитах, вызванный при сердечной недостаточности избыточной секрецией минералокортикоида альдостерона. Сердечные гликозиды ликвидируют гиперальдостеронизм:

  • уменьшают секрецию ренина — стимулятора ангиотензин-альдостероновой системы;

  • улучшают кровоснабжение печени с ростом инактивации альдостерона;

  • по принципу отрицательной обратной связи снижают синтез альдостерона в надпочечниках (имеют структурное сходство с гормоном).

Только при интоксикации сердечными гликозидами возникает дефицит ионов калия в миокарде (гипокалигистия),так как нарушается возврат этих ионов в клетки из-за выраженной блокады Na+, К+-АТФ-азы.

Влияние на энергетический обмен миокарда

Сердечные гликозиды не повышают кислородный запрос миокарда на единицу выполняемой работы. Коэффициент полезного действия сердца при терапии возрастает. Это благоприятное действие обусловлено уменьшением тахикардии и растяжения стенки левого желудочка остаточным объемом крови. Сердечные гликозиды также улучшают утилизацию молочной кислоты, глюкозы, жирных кислот, повышают сопряженность окисления и фосфорилирования, синтез макроэргов и гликогена.

Положительное тонотропное действие

Сердечные гликозиды препятствуют миогенной дилатации желудочков при сердечной недостаточности. При их применении утрачивается значение тоногенной дилатации в обеспечении адекватного сердечного выброса, улучшаются биоэнергетика и синтез гликогена в миокарде.

Отрицательное хронотропное (диастолическое) действие

Сердечные гликозиды в терапевтических дозах нормализуют частоту сердечных сокращений, устраняют тахикардию.

При сердечной недостаточности тахикардия является вторым после тоногенной дилатации адаптационным механизмом, направленным на поддержание минутного сердечного выброса. Однако укорочение диастолы при тахикардии ухудшает кровоснабжение сердца и истощает его энергетические ресурсы.

Тахикардия у больных сердечной недостаточностью развивается на фоне снижения парасимпатического тонуса и роста симпатического тонуса. Низкий сердечный выброс сопровождается ослаблением артериального барорефлекса (барорецепторы аорты и каротидного синуса поддерживают нормальный тонус блуждающего нерва и тормозят симпатическую активность).

Симпатическую активацию вызывает также раздражение барорецепторов правого предсердия и вен застойным объемом крови (рефлекс Бейнбриджа). В крови больных сердечной недостаточностью повышаются содержание вазопрессина (антидиуретический гормон), норадреналина, ангиотензина IIи активность ренина.

Кардиртонический эффект сердечных гликозидов, создавая мощную пульсовую волну крови в период систолы левого желудочка, усиливает артериальный барорефлекс. Кроме того, сердечные гликозиды сенситизируют барорецепторный механизм в каротидном синусе (в афферентных волокнах, идущих от барорецепторов в продолговатый мозг, учащается спонтанная импульсация). Импульсы от артериальных барорецепторов повышают тонус блуждающего нерва, что подавляет избыточную симпатическую активность. Сердечные гликозиды увеличивают также освобождение ацетилхолина из холинергических окончаний в сердце; устраняют рефлекс Бейнбриджа, повышая возврат венозной крови в сердце.

Сердечные гликозиды в эквивалентных дозах обладают примерно одинаковым кардиотоническим влиянием, но отличаются по способности оказывать отрицательное хронотропное действие. Наибольшее снижение частоты сердечных сокращений наступает при приеме гликозидов наперстянки — дигитоксина, дигоксина и целанида.

При тахикардии на фоне тампонады сердца и перикардита, когда отсутствует декомпенсация миокарда, сердечные гликозиды не нормализуют частоту сердечных сокращений.

Харкевич Д.А. Фармакология — Стр 36

Примечание. Структуру дофамина и добутамина см. в главе 4.

Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ингибирующим влиянием на Nа+,К+-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов (рис. 14.2). Это приводит к нарушению тока Na+ и К+. В итоге содержание К+ внутри кардиомиоцитов снижается, а Na+ — повышается. При этом разница между внутри- и внеклеточной концентрацией

Na+ уменьшается, что понижает трансмембранный Na+/Са2+-обмен. Последнее снижает интенсивность выведения Са2+, что способствует увеличению его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме. В свою очередь это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые L- каналы. На этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са2+ из саркоплазматического ретикулума. При этом увеличивается содержание свободных ионов

351

352

Рис. 14.2. Предполагаемый механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов. а- в — этапы действия сердечных гликозидов; минус — угнетающее действие; (↑) — повышение содержания ионов; (↓) — снижение содержания ионов.

Са2+ в саркоплазме, что и обеспечивает кардиотонический эффект. Ионы Са2+ взаимодействуют с тропониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на

сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда (см. рис. 14.2).

Важно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное1действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде. Урежение ритма сердечных сокращений в значительной степени связано с кардиокардиальным рефлексом. Под воздействием сердечных гликозидов возбуждаются окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно, через систему блуждающих нервов возникает брадикардия. Не исключено, что определенную роль играет усиление рефлексов на сердце с механорецепторов синоаортальной зоны во время систолы в результате повышения артериального давления. На ЭКГ наблюдается увеличение интервала Р-Р.

Кроме того, сердечные гликозиды, оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блуждающий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромотропное1действие). Рефрактерный период предсердно-желудочкового (атриовентрикулярного) узла и предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса) увеличивается. Интервал Р-Q становится более продолжительным. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызывать предсердно-желудочковый блок.

1От греч. chronos — время.

2От греч. dromos — путь, дорога.

В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм сердца. Это приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, генерирующих импульсы независимо от синусного узла. Возникают аритмии (в частности, экстрасистолы).

Судя по опытам на животных, в малых дозах сердечные гликозиды повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное1 действие). Это проявляется в снижении порога возбудимости миокарда в ответ на поступающие к нему стимулы. В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость мышцы сердца.

Таким образом, возбудимость и автоматизм — два различных параметра, которые изменяются под влиянием сердечных гликозидов неоднозначно. Изменение автоматизма и возбудимости связано с прямым действием сердечных гликозидов на миокард.

353

При сердечной недостаточности повышение под влиянием сердечных гликозидов его минутного объема положительно сказывается на кровообращении в целом (табл. 14.2). Основное действие сердечных гликозидов на кровообращение при

Таблица 14.2. Эффекты сердечных гликозидов при сердечной недостаточности

1 От греч. bathmos — порог.

декомпенсации сердца заключается в уменьшении венозного застоя. При этом венозное давление падает и отеки постепенно исчезают. При устранении венозного застоя не происходит рефлекторного учащения сердечного ритма (рефлекс Бейнбриджа с устьев верхних полых вен). Артериальное давление не изменяется или повышается (если было понижено). Общее периферическое сопротивление сосудов уменьшается, кровоснабжение и оксигенация тканей улучшаются. Нарушенные функции внутренних органов (печени, желудочно-кишечного тракта и др.) восстанавливаются. Кровоснабжение сердца сердечные гликозиды могут улучшать за счет нормализации общей гемодинамики (у препаратов наперстянки при их введении в высоких дозах отмечено незначительное прямое коронаросуживающее действие).

354

Функция почек в результате благоприятного влияния сердечных гликозидов на кровообращение нормализуется. Диурез увеличивается. Имеются данные о том, что препараты наперстянки и строфанта оказывают и прямое действие на почки, уменьшая реабсорбцию ионов натрия. Однако это имеет второстепенное значение.

Повышение диуреза способствует выведению из организма избыточной жидкости. Последнее облегчает условия гемодинамики, так как вследствие уменьшения объема циркулирующей крови снижается нагрузка на сердце. Кроме того, уменьшается или полностью исчезает отек тканей.

До сих пор речь шла об общих свойствах сердечных гликозидов. Вместе с тем разные препараты имеют и определенные отличия. Это касается активности, скорости развития эффекта, его продолжительности, а также фармакокинетики веществ.

По активности сердечные гликозиды различаются довольно существенно. При определении активности лекарственного сырья и многих препаратов (галеновых, новогаленовых и др.) используют биологическую стандартизацию. В этом случае активность сердечных гликозидов наиболее часто обозначают лягушачьими единицами действия (ЛЕД1).

Для примера приведены требуемая активность лекарственного сырья, содержащего ряд сердечных гликозидов, и активность индивидуальных гликозидов.

Лекарственное сырье

1 г листьев наперстянки содержит 50-66 ЛЕД

1 г травы горицвета содержит 50-66 ЛЕД

1 г травы ландыша содержит 120 ЛЕД

1 г семян строфанта содержит 2000 ЛЕД

Индивидуальные гликозиды

1 г дигитоксина содержит 8000-10 000 ЛЕД

1 г целанида содержит 14 000-16 000 ЛЕД

1 г конваллятоксина содержит 63 000-80 000 ЛЕД

1 г строфантина К содержит 44 000-56 000 ЛЕД

Таким образом, биологическая активность строфантина К и конваллятоксина (гликозид ландыша) значительно выше, чем гликозидов наперстянки — дигитоксина и целаида.

355

В клинике об активности сердечных гликозидов можно судить по равноэффективным дозам при их внутривенном введении.

Различия сердечных гликозидов заключаются также в длительности латентного2 периода действия и скорости нарастания эффекта. Так, при внутривенном введении строфантин и конваллятоксин начинают действовать на сердце через 5-10 мин, а целанид — через 5-30 мин. При введении дигоксина внутрь эффект

11 ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у большинства подопытных лягушек. Кроме того, используют кошачьи (КЕД) и голубиные (ГЕД) единицы действия (подробности методик см. в Государственной фармакопее).

2От лат. latens — скрытый.

развивается через 30 мин, а при приеме дигитоксина — примерно через 2 ч (табл. 14.3).

При применении веществ в равноэффективных дозах и одинаковом пути их введения (внутривенном) максимальный эффект особенно быстро наступает у строфантина и конваллятоксина1 (через 30 мин-1,5 ч), далее следуют целанид и дигоксин (1-5 ч), затем — дигитоксин (4-12 ч). Следовательно, даже среди препаратов наперстянки скорость развития эффекта неодинакова. По скорости развития кардиотропного эффекта сердечные гликозиды можно представить следующим рядом: строфантин = конваллятоксин > целанид > дигоксин > дигитоксин.

Длительность кардиотонического влияния сердечных гликозидов определяется скоростью их инактивации в организме, связыванием с белками плазмы и скоростью выведения (см. табл. 14.3). Препараты строфанта, горицвета и ландыша выводятся обычно в течение суток или несколько дольше. Особенно продолжительный эффект вызывает гликозид наперстянки пурпуровой дигитоксин (элиминация длится 2-3 нед). Промежуточное положение занимают гликозиды наперстянки шерстистой дигоксин и целанид (время их выведения 3-6 дней).

Важной характеристикой сердечных гликозидов является их способность к кумуляции. Чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем больше они кумулируют. Речь идет о материальной кумуляции, т.е. о накоплении самого вещества в организме. Особенно выраженная кумуляция отмечена для дигитоксина. Связано это с медленно протекающими процессами инактивации и выведения дигитоксина из организма (t1/2 ≈ 160 ч). В меньшей степени кумулируют дигоксин (t1/2 ≈ 34-36 ч) и целанид.

Примерно 7/8 введенной дозы строфантина выводится в первые 24 ч, поэтому при его применении кумуляция выражена в небольшой степени. По длительности действия и способности кумулировать гликозиды наперстянки и строфантин рас-

Таблица 14.3. Сравнительная характеристика ряда сердечных гликозидов наперстянки и строфанта

356

1 Это относится и к новогаленовому препарату коргликону, одним из действующих начал которого является конваллятоксин.

полагаются в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин. Препараты горицвета и ландыша кумулируют еще меньше, чем строфантин.

Всасываются препараты сердечных гликозидов из желудочно-кишечного тракта неодинаково. Очень хорошо всасываются более липофильные дигитоксин (9095%) и дигоксин (50-80%), хорошо — целанид (20-40%). Очень плохо всасывается (2-5%) и частично разрушается строфантин. Гликозиды ландыша в пищеварительном тракте в значительной степени разрушаются. Поэтому энтерально целесообразно вводить в основном препараты наперстянки (дигоксин). Внутрь принимают также препараты горицвета (настой травы горицвета).

После всасывания сердечные гликозиды распределяются по разным органам и тканям. В сердце обнаруживается не более 1% от введенной дозы. Таким образом, основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарственных веществ.

Часть вводимых гликозидов обратимо связывается с альбуминами плазмы (например, дигоксин на 30-35%, строфантин менее чем на 5%).

Биотрансформации сердечные гликозиды подвергаются главным образом в печени. Один из основных принципов химического превращения заключается в том, что они последовательно отщепляют молекулы сахаров (гликонов) до образования несахаристой части (агликона, или генина). Кроме того, могут происходить их гидроксилирование (например, дигитоксина) и частичное образование конъюгатов (с глюкуроновой кислотой).

357

Выделяются сердечные гликозиды и продукты их превращения в основном почками, а также с желчью (из кишечника они частично повторно абсорбируются). При патологии почек длительность действия сердечных гликозидов увеличивается.

Дигитоксин выделяется преимущественно в виде метаболитов и конъюгатов. Дигоксин лишь в небольшой части подвергается химическим превращениям. Строфантин выделяется в неизмененном виде.

Применяют сердечные гликозиды главным образом при острой и хронической сердечной недостаточности. При острой сердечной недостаточности вводят сердечные гликозиды с коротким латентным периодом (строфантин, коргликон). Основным препаратом для введения внутрь при хронической сердечной недостаточности является дигоксин. Иногда гликозиды (в основном препараты наперстянки) назначают при сердечных аритмиях (при мерцательной аритмии, при пароксизмальной предсердной и узловой тахикардии). Эффективность гликозидов при указанных аритмиях связана с повышением тонуса блуждающего нерва и угнетением проведения возбуждения по проводящей системе сердца (см. главу 14.2).

Вводят сердечные гликозиды чаще внутрь (препараты наперстянки, горицвета) и внутривенно (строфантин, дигоксин, целанид, коргликон), иногда — внутримышечно и ректально. Подкожные инъекции нецелесообразны, так как они могут быть причиной нежелательных реакций — раздражения на месте введения, боли, абсцессов.

Противопоказаниями к применению сердечных гликозидов являются неполный предсердножелудочковый блок, выраженная брадикардия, острый инфекционный миокардит. С осторожностью следует использовать сердечные гликозиды с препаратами кальция и при гипокалиемии. Это связано с тем, что при повышенном содержании ионов кальция в сыворотке крови чувствительность миокарда к сердечным гликозидам повышается и соответственно возрастает возможность токсического действия этих препаратов. Аналогичным образом меняется действие сердечных гликозидов при снижении содержания ионов калия (что может возникать при применении мочегонных средств из группы салуретиков, при диарее, в послеоперационном периоде).

Токсические явления связаны с передозировкой сердечных гликозидов. Чаще это наблюдается при использовании препаратов наперстянки с выраженной способностью к кумуляции. Интоксикация препаратами наперстянки проявляется кардиальными и экстракардиальными нарушениями. При этом возникают разнообразные аритмии (например, экстрасистолы), частичный или полный предсердно-желудочковый блок. Наиболее частая причина смерти от отравлений — мерцание желудочков.

Со стороны других систем отмечаются ухудшение зрения (в том числе цветового), утомляемость, мышечная слабость, диспепсические явления (тошнота, рвота1, диарея), могут быть психические нарушения (возбуждение, галлюцинации), головная боль, кожные высыпания.

358

Лечение отравления препаратами наперстянки и другими сердечными гликозидами направлено прежде всего на устранение неблагоприятных изменений функций сердца. Помимо отмены препарата или уменьшения его дозы, применяют ряд физиологических антагонистов. С учетом того, что сердечные гликозиды вызывают снижение содержания ионов калия в кардиомиоцитах, показано применение препаратов калия (калия хлорид, калий нормин и др.). Вводят их внутрь или внутривенно в таких количествах, чтобы содержание ионов калия в сыворотке крови не превышало обычных величин. Препараты калия используют для предупреждения токсического влияния гликозидов на сердце, особенно нарушений ритма сердечных сокращений. С этой же целью назначают препараты магния (магния оротат), а также панангин (содержит калия аспарагинат и магния аспарагинат) и аналогичные ему по составу таблетки «Аспаркам»2. Панагин и аспаркам выпускают и в ампулах для внутривенного введения. Следует учитывать, что вещества, снижающие концентрацию ионов калия в крови (ряд мочегонных средств, кортикостероиды), способствуют проявлению кардиотоксического действия сердечных гликозидов.

При аритмиях используют дифенин, лидокаин, амиодарон, оказывающие противоаритмическое действие (см. главу 14.2). При предсердно-желудочковом блоке для устранения влияния блуждающего нерва на сердце назначают атропин.

При интоксикации сердечными гликозидами могут быть также использованы моноклональные антитела. Так, к числу антидотов дигоксина относится один из таких препаратов Digoxin immune fab (Digibind).

Некоторый положительный эффект при интоксикации сердечными гликозидами дает также содержащий в своей молекуле сульфгидрильные группы унитиол. По-видимому, это связано с тем, что он реактивирует транспортную АТФазу клеток миокарда, ингибированную сердечными гликозидами. Однако применяют его редко.

Исходя из того что в действии сердечных гликозидов принимают большое участие ионы кальция, предложено использовать препараты, связывающие ионы кальция и понижающие их содержание в сыворотке крови. Такими свойствами обладают динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (динатриевая соль ЭДТА, динатрия эдетат, Na2 ЭДТА, трилон Б), а также цитраты.

Вводят динатриевую соль ЭДТА внутривенно при аритмиях, возникающих при отравлении сердечными гликозидами. Однако эффект выражен в небольшой степени и непродолжителен, поэтому применяют ее редко.

1Тошнота и рвота, наблюдаемые при введении препаратов наперстянки, связаны главным образом с возбуждением пусковой зоны центра рвоты и частично — с раздражающим влиянием на слизистую оболочку пищеварительного тракта.

2Следует, однако, учитывать, что содержание ионов калия в панангине (0,158 г калия аспарагината в 1 таблетке) и в таблетках «Аспаркам» (0,175 г калия аспарагината в 1 таблетке) при обычном дозировании этих препаратов недостаточно для устранения

359

токсического действия сердечных гликозидов. Калий-нормин содержит в одной таблетке 1 г калия хлорида.

14.1.2. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА НЕГЛИКОЗИДНОЙ СТРУКТУРЫ

Стимулирующим влиянием на сердце обладают также адреномиметики, дофамин, метилксантины, глюкагон. Однако они вызывают многие нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардию, аритмии и др.), которые ограничивают применение этих средств в качестве кардиотоников. Появились и новые препараты с иным механизмом действия (например, средства, сенсибилизирующие кардиомиоциты к действию ионов кальция). По механизму действия первая группа негликозидных кардиотоников может быть представлена следующим образом.

Средства, повышающие содержание в кардиомиоцитах цАМФ и ионов Са2+

1.Средства, стимулирующие β 1-адренорецепторы Дофамин Добутамин

2.Ингибиторы фосфодиэстеразы Амринон Милринон

Кардиотоническое действие дофамина и добутамина связано со стимуляцией β1- адренорецепторов сердца. При этом активируется аденилатциклаза, что приводит к повышению содержания в кардиомиоцитах цАМФ и соответственно увеличивается концентрация ионов кальция. В итоге — возрастает сила сердечных сокращений.

Дофамин (допмин) действует на дофаминовые рецепторы, а также, являясь предшественником норадреналина, опосредованно стимулирует α- и β-адреноцепторы. В средних терапевтических дозах дофамин оказывает положительное инотропное действие (за счет стимуляции β1-адренорецепторов сердца), которое сочетается с расширением почечных и мезентериальных сосудов (возбуждает дофаминовые рецепторы гладких мышц). Применяется дофамин при кардиогенном шоке. Препарат может вызывать тахикардию, аритмию, чрезмерное повышение периферического сопротивления сосудов и работы сердца.

Более избирательно действует производное дофамина — добутамин, являющийся β1- адреномиметиком. Он характеризуется выраженной кардиотонической активностью. Применяют добутамин для непродолжительной стимуляции сердца при его декомпенсации.

Добутамин может вызывать тахикардию, аритмию, гипертензию и другие побочные эффекты.

Вводят дофамин и добутамин внутривенно путем инфузии.

В последние годы ведутся интенсивные исследования, направленные на создание синтетических кардиотонических средств, не вызывающих тахикардии, аритмии и изменений артериального давления. Желательно также, чтобы их положительное инотропное действие сочеталось с улучшением коронарного кровообращения и не повышало потребления сердцем кислорода. Частично этим требованиям удовлетворяют амринон и милринон. Они повышают

360

Лекция 36 сердечные гликозиды (фармакодинамика и фармакокинетика)

Сердечные гликозиды (греч. glykys сладкий) — безазотистые со­единения растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием на декомпенсированный миокард, применяются для лечения сердечной недостаточности.

Термином «сердечная недостаточность» обозначают группу различ­ных по механизму развития патологических состояний, при которых сердце постепенно утрачивает способность обеспечивать адекватное кровоснабжение органов и тканей. Самая распространенная форма — сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфунк­цией левого желудочка. При этой патологии снижается сердечный выброс, возрастают преднагрузка, частота сердечных сокращений, объем циркулирующей крови, возникают артериальная вазоконстрик-ция и гипертрофия миокарда.

Сердечной недостаточностью страдают 0,5-2% населения, 10% людей пожилого и старческого возраста. Ежегодная заболеваемость достигает 300 случаев на 100 тысяч населения, летальность — от 15 до 50% в зависимости от тяжести течения. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет 1,7 года у мужчин и 3,2 года у женщин.

Природные источники сердечных гликозидов — наперстянка пурпуровая (За­падная Европа), наперстянка крупноцветная (Европейская часть России, Север­ный Кавказ, Урал), наперстянка шерстистая (Балканский полуостров, Молдавия, Приднестровье), желтушник раскидистый (Европейская часть России, Средняя Азия, Крым, Северный Кавказ), горицвет весенний (средняя полоса и юг Евро­пейской части России, Украина, Предкавказье, Средняя Азия, Сибирь), ландыш майский (Европейская часть России. Кавказ), строфант Комбе (древовидная лиана Восточной Африки), морской лук (Средиземноморье).

Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, были из­вестны в Древнем Египте. За 1600 лет до н.э. морской лук использовали вслед­ствие его раздражающих свойств как рвотное, слабительное, противовоспали­тельное и мочегонное средство.

Применение сердечных гликозидов в научной медицине началось в конце XVIII века. В 1785 г. вышла в свет монография английского врача Уильяма Уитеринга (1741-1799 гг.) «Сообщение о наперстянке и некоторых лечебных сторо­нах ее действия: заметки из практики при лечении отеков и некоторых других заболеваний». Уитеринг провел анализ историй болезни 163 пациентов. Все они страдали «водянкой» и получали с лечебной целью порошок или настой листьев наперстянки пурпуровой. Уитеринг впервые описал правила сбора растений и приготовления лекарственных форм; указал дозу порошка листьев наперстянки (0.12-0,36 г 2 раза в день) и схему применения («назначать до появления при­знаков интоксикации, а затем отменять на некоторое время»). В книге также пе­речислены симптомы интоксикации (рвота, возбуждение, нарушение цветового зрения, недержание мочи, брадикардия, судороги), поставлен вопрос о необхо­димости индивидуального лечения. Уитеринг установил, что наперстянка усили­вает сердечные сокращения, а ее мочегонный эффект при «водянке» является вторичным. Сведения о лечебном действии листьев наперстянки Уитеринг по­черпнул из списка трав, которые применяла знахарка графства Шропшир. В 1875 г. Освальд Шмидеберг выделил гликозид наперстянки дигитоксин.

В России изучение наперстянки как сердечного средства начато в 1785 г. хирургом С.А. Рейхом.

Освоение географических ареалов растительного мира способствовало от­крытию новых гликозидсодержащих растений. В 1865 г. Д. Ливингстон и Д. Кирк описали брадикардическое действие африканского стрельного яда из семян строфанта гладкого. Кирк обратил внимание на изменение работы своего серд­ца каждый раз, когда чистил зубы зубной щеткой, лежавшей в сумке рядом с образцами яда из строфанта.

В этом же году профессор Петербургской военно-медицинской академии Евгений Венцеславович Пеликан представил доказательства специфического действия на сердце строфанта, а год спустя — олеандра. В 1885-1890 гг. анг­лийский ученый Томас Фрезер выделил строфантин.

В конце XIX века крупнейшим центром изучения сердечных гликозидов ста­ла клиника С.П. Боткина, в которой экспериментальную лабораторию возглав­лял И.П. Павлов. Ученики С.П. Боткина и И.П. Павлова установили благоприят­ное влияние на кровообращение горицвета (Н.А. Бубнов), морозника (Н.Я. Чистович), кендыря (Д.А. Соколов).

В 1896 г. основатель кафедры фармакологии Томского университета П. В. Буржинский открыл, что гликозид периплоцин, выделенный химиком Э.А. Леманом из корня обвойника греческого, действует на сердце подобно гликозидам на­перстянки, описал переходную и токсическую фазы интоксикации сердечными гликозидами.

В 20-е годы XX века Н.В. Вершинин предложил заменить западноевропейс­кую наперстянку пурпуровую отечественной наперстянкой крупноцветной, во время Великой Отечественной войны Н.В. Вершинин, Е.М. Думенова, Д.Д. Яблоков ввели в медицинскую практику препараты желтушника, оказывающие по­добно строфантину лечебный эффект при острых расстройствах сердечной де­ятельности.

В растениях присутствуют первичные (генуинные) сердечные гликозиды. В процессе сушки и хранения растений от сердечных гликози­дов отщепляется 1 молекула глюкозы, при этом образуются вторич­ные сердечные гликозиды. В медицинской практике применяют пер­вичные и вторичные сердечные гликозиды.

Молекулы сердечных гликозидов состоят из двух частей — сахарис­той (гликона) и несахаристой (агликона), соединенных эфирной связью.

Гликоны влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они представлены сахарами, широко распространенными в природе, -D-глюкозой, D-фруктозой, D-ксилозой, L-рамнозой, а также сахарами, входящими в состав только сердечных гликозидов, — D-дигитоксозой, D-цимарозой, D-олеандрозой. Сердечные гликозиды со специфичес­кими сахарами медленнее подвергаются биотрансформации в печени и действуют длительнее. У гликозидов наперстянки шерстистой и оле­андра к сахарам присоединены остатки уксусной кислоты.

Агликоны являются носителями биологической активности, но так­же влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они имеют стероидную структуру с цис-конфигурацией колец (циклопентанпергид-рофенантрен). Метильные и альдегидные группы в стероидном коль­це повышают кардиотоническое действие.

Важное значение для фармакодинамики сердечных гликозидов имеет ненасыщенное лактоновое кольцо, присоединенное в положе­нии C17 стероидного ядра. Сердечные гликозиды с пятичленным лак-тоновым кольцом получили название карденолиды. Вещества, вклю­чающие шестичленное лактоновое кольцо, относят к классу буфадие-нолидов. Карденолидами являются большинство сердечных гликози­дов. Буфадиенолиды обнаружены в морском луке, морознике и секре­те кожных желез жаб (Bufo). Животные в эволюции стали синтезиро­вать сердечные гликозиды как средства защиты от хищников.

Количество гидроксилов в агликонах определяет их полярность и, соответственно, растворимость в липидах и воде.

ФАРМАКОДИНАМИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ДОЗАХ

Влияние сердечных гликозидов на сердце

Сердечные гликозиды оказывают положительные инотропный, тонотропный. отрицательные хронотропный и дромотропный эффекты.

Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие

Сердечные гликозиды обладают положительным инотропным (греч. /s, род. падеж inos волокно, мускул; tropos направление) влиянием при сердечной недостаточности, а также усиливают сокращения здо­рового сердца.

У здоровых людей сердечные гликозиды одновременно с увеличе­нием сократительной функции миокарда вызывают брадикардию и спазм периферических артерий, поэтому минутный объем крови сни­жается, а усиление сердечной деятельности направлено на преодоле­ние повышенного сосудистого сопротивления и не сопровождается улучшением кровотока в органах.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды, снижая уве­личенный симпатический тонус и избыточное образование катехоламинов и ангиотензина II, нормализуют частоту сердечных сокраще­ний, способствуют расширению артерий и уменьшению их сопротив­ления. В итоге усиление сокращений декомпенсированного миокарда улучшает кровоснабжение органов.

Под влиянием сердечных гликозидов систола становится более энергичной и короткой, кривая Франка-Старлинга (зависимость силы сокращений сердца от давления крови в полости желудочков) сдвига­ется вверх и влево. Таким образом, при лечении сердечной недоста­точности рост систолического выброса обусловлен не повышенным растяжением мышечных волокон (тоногенная дилатация), а увеличе­нием сократимости миокарда. Это имеет большое терапевтическое значение, так как при выраженной дилатации левого желудочка (ко­нечный диастолический объем более 260 мл) или повышении конеч­ного диастолического давления в его полости более 18-20 мм рт.ст. механизм Франка-Старлинга перестает действовать. Дальнейшее на­полнение желудочков кровью вызывает падение сердечного выброса, митральную регургитацию и рост потребности сердца в кислороде.

Сердечные гликозиды оказывают кардиотоническое действие, из­меняя обмен электролитов и биоэнергетику сократительного миокар­да. Они усиливают сокращения изолированных папиллярных мышц, полосок верхушки миокарда, сердца эмбриона, когда еще не разви­лись проводящая система и нервный аппарат.

11. Усиление систолы под влиянием сердечных гликозидов обусловлено:

-возникновением кардио-кардиального рефлекса

315

-уменьшением содержания натрия в клетке за счет блокады Nа-К-АТФазы +блокадой натрий-калиевой АТФазы на мембранах кардиомиоцитов

+накоплением в клетке ионов кальция -повышением возбудимости миокарда

  1. Сердечные гликозиды вызывают:

-ослабление систолы +усиление систолы +замедление проводимости

+увеличение возбудимости миокарда -снижение количества макроэргов в миокарде -учащение сердцебиений

  1. Противоаритмическое действие бетаадреноблокаторов основано на:

-снижении АД +снижении автоматизма синусового узла

+снижении автоматизма атриовентрикулярного узла +урежении частоты сердечных сокращений -уменьшении силы сердечных сокращений -угнетении сосудодвигательного центра

  1. Работу сердца усиливают:

+гликозиды наперстянки +уабаин +милринон +эпинефрин -верапамил -метопролол

  1. Антиаритмическое действие сердечных гликозидов обусловлено:

-повышением возбудимости -повышением проводимости

+снижением атриовентрикулярной проводимости -усилением систолы +повышением тонуса блуждающего нерва

  1. Основные кардиотропные эффекты сердечных гликозидов в терапевтических дозах:

+увеличение силы сокращений сердца

316

-ослабление силы сокращений сердца +брадикардия -тахикардия

+замедление проведения импульсов по проводящей системе сердца -облегчение проведения импульсов по проводящей системе сердца

  1. При интоксикации сердечными гликозидами применяют:

+калия хлорид -кальция хлорид

+препараты, связывающие кальций -натрия хлорид -изопреналин +панангин

  1. Механизм систолического действия сердечных гликозидов обусловлен:

-стимуляцией натрий-калиевой АТФазы -рефлекторным влиянием на сердце -повышением возбудимости миокарда +блокадой Na-K-АТФазы мембран

+увеличением содержания ионов Са2+ в цитоплазме

  1. Дигитоксин обладает следующими видами действия:

-психостимулирующим -спазмолитическим +кардиотоническим +антиаритмическим +диуретическим -антиангинальным

  1. Повышение сердечными гликозидами возбудимости миокарда обусловлено:

-устранением повышенного рефлекса Бейнбриджа +блокадой натрий-калиевой АТФазы -замедлением проводимости

+увеличением содержания Na+ в цитоплазме кардиомиоцитов -косвенным ваготоническим действием +снижением потенциала покоя мембраны

  1. При хронической сердечной недостаточности применяют:

-коргликон

317

+дигитоксин -уабаин +дигоксин +добутамин

  1. Препараты горицвета оказывают следующие виды действия:

-спазмолитическое -бронхолитическое +седативное +кардиотоническое -гипотензивное +диуретическое

  1. Гликон (сахаристая часть) сердечных гликозидов определяет:

+способность к кумуляции +степень связи с белками плазмы крови +растворимость -кардиотоническое действие -нейротропное действие

  1. Наибольший коэффициент элиминации имеет:

-дигоксин +уабаин -целанид -дигитоксин

  1. Большие дозы гликозидов могут вызвать аритмии вследствие:

-повышения проводимости +блокады атриовентрикулярного узла +повышения возбудимости

+переполнения кардиомиоцитов ионами кальция -обеднения кардиомиоцитов ионами Na+

  1. Отрицательное хронотропное действие гликозидов обусловлено:

-снижением возбудимости +кардио-кардиальным рефлексом +исчезновением рефлекса Бейнбриджа +прессо-кардиальным рефлексом

318

-накоплением ионов калия в кардиомиоцитах -повышением проводимости

  1. Механизм замедления проводимости сердечными гликозидами обусловлен:

+снижением транспорта К+ через мембраны кардиомиоцитов -уменьшением содержания внутриклеточного Са2+ +угнетением активности мембранной натрий-калиевой АТФазы +повышением тонуса блуждающих нервов -снижением тонуса блуждающих нервов

  1. При отравлении гликозидами полезно введение:

+ЭДТА — динатриевой соли +калия хлорида +унитиола -кальция хлорида -эфедрина -кофеина

  1. Агликон сердечных гликозидов определяет:

+систолическое действие +диастолическое действие -кумуляцию -быстроту наступления эффекта

-связь с белками плазмы -коэффициент элиминации

  1. Сердечные гликозиды увеличивают диурез, так как:

+повышают скорость кровотока +повышают клубочковую фильтрацию -снижают клубочковую фильтрацию +снижают реабсорбцию натрия и воды -повышают почечную секрецию

-увеличивают активность антидиуретического гормона

  1. Отметьте органы и системы, на которые может оказать прямое воздействие горицвет весенний:

+ЦНС +сердце -бронхи +почки

319

-скелетные мышцы -тонус сосудов

  1. Работу изолированного сердца могут существенно изменить:

-эфедрин +добутамин -папаверин +аминофиллин

  1. Кардиостимулирующее действие эпинефрина обусловлено:

-снижением в клетках содержания АТФ -угнетением моноаминооксидазы +возбуждением бета-адренорецепторов -активацией КОМТ +стимуляцией аденилатциклазы

+увеличением в клетке содержания Са2+

  1. Повышают предсердножелудочковую проводимость:

-прокаинамид -пропранолол +изопреналин -верапамил +атропин

  1. Ксантины оказывают следующие виды действия:

+положительное инотропное -отрицательное инотропное +положительное батмотропное -отрицательное хронотропное

  1. Усиливают работу сердца, прямо возбуждая бета-1-адренорецепторы:

-дигитоксин -эфедрин +добутамин -кофеин +допамин (дофамин)

-уабаин (строфантин)

  1. Ксантины усиливают сокращения сердца вследствие:

+блокады пуриновых рецепторов и увеличения потока кальция в

320

клетку -блокады кальциевой АТФазы саркоплазматического ретикулума

-блокады гуанилатциклазы +блокады фосфодиэстеразы -активации натрий-калиевой АТФазы

  1. Оказывают отрицательное хронотропное действие:

-эпинефрин -кофеин +дигитоксин -теофиллин +целанид +дигоксин

  1. Аминофиллин (эуфиллин):

+усиливает работу сердца +расширяет коронарные сосуды -угнетает ЦНС

-уменьшает частоту сердечных сокращений -суживает сосуды брюшной полости

  1. Сердечные гликозиды применяют при:

+хронической сердечной недостаточности +острой сердечной недостаточности +пароксизмальной тахикардии -неполном предсердно-желудочковом блоке -выраженной брадикардии

  1. Дигитоксин вызывает следующие изменения ЭКГ:

-уменьшение интервала Р-Q +увеличение интервала Р-Q +удлинение интервала Р-Р +укорочение комплекса QRS -удлинение комплекса QRS

  1. Замедляют ритм сердечных сокращений:

-нитроглицерин -изопреналин (изадрин) +дигоксин +пропранолол (анаприлин) -валидол

321

  1. Ионы Са2+ в кардиомиоцитах осуществляют:

+связывание тропонина +снятие тормозного влияния с акто-миозинового комплекса -увеличение содержания цАМФ -блокаду фосфодиэстеразы -дефосфорилирование АТФ

  1. Сердечные гликозиды:

+оказывают положительное инотропное действие +усиливают диурез -снижают диурез

-оказывают положительное дромотропное действие

  1. Диастолическое действие сердечных гликозидов обусловлено:

-снижением возбудимости +появлением прессо-кардиального рефлекса +ослаблением рефлекса Бейнбриджа -блокадой кальциевых каналов

-повышением проводимости по пучку Гиса

  1. При отравлении сердечными гликозидами полезно введение:

-солей натрия +солей калия +панангина -солей кальция -эпинефрина

+ЭДТА — динатриевой соли

  1. Кардиотонической активностью обладают:

-холиномиметики -холиноблокаторы +бета-адреномиметики +метилксантины -блокаторы Са++ каналов +сердечные гликозиды

Классификация сердечных гликозидов — МегаЛекции

Лекция №17

Тема:«Кардиотонические и антиаритмические средства».

План

 

1. Понятие о сердечной недостаточности.

2. Классификация кардиотонических средств.

3. Сердечные гликозиды.

4. Антиаритмические средства.

 

1. Понятие о сердечной недостаточности.

Сердечная недостаточность – ослабление сократительной способности сердца, приводящее к ухудшению кровоснабжения органов и тканей.

 

Различают острую и хроническую сердечную недостаточность.

 

Для лечения СН применяют:

Ø ИАПФ и сартаны

Ø Диуретики

Ø Бэтта – адреноблокаторы

Ø Кардиотонические препараты — сердечные гликозиды, адреномиметики (добутамин, эпинефрин = адреналин)

 

Классификация кардиотонических средств.

 

Кардиотонические средства – препараты, повышающие сократительную способность миокарда.

 

Кардиотоники

 
 

Сердечные гликозиды негликозидные

(растительного происхождения) (синтетические)

 

 

Сердечные гликозиды.

Это средства растительного происхождения в терапевтических дозах избирательно действуют на сердце.

Некоторые заболевания сердца могут сопровождаться слабостью сердечной мышцы (клапанные пороки, ревмокардит, миокардит, инфаркт миокарда). Уменьшается сила сердечных сокращений. При прогрессировании патологического процесса, сердечная мышца уже не в состоянии обеспечить необходимое кровоснабжение органов, и развиваются симптомы декомпенсации: нарушение гемодинамики, тахикардия, повышается венозное давление, появляются отеки, т.е. развивается сердечная недостаточность. Различают острую и хроническую сердечную недостаточность.

При острой – симптомы недостаточности развиваются быстро, и наступает тяжелое состояние, угрожающее жизни (сильная одышка, отек легких). При хронической – симптомы развиваются медленно.

Наиболее эффективными средствами при сердечной недостаточности являются сердечные гликозиды. Они содержатся в растениях: наперстянка, строфант, ландыш, желтушник, джут, морозник, олеандр, горицвет весенний.



 

Механизм действия:

1. Сердечные гликозиды увеличивают силу сердечных сокращений и тем самым уменьшают потребление кислорода и глюкозы.

2. Кроме того, сердечные гликозиды урежают сердечные сокращения, вызывают брадикардию. Таким образом, сердечные гликозиды усиливают и урежают сердечные сокращения. Под влиянием сердечных гликозидов сердце увеличивает свою работу, оно начинает перекачивать больше крови в единицу времени, чем до применения сердечных гликозидов. А это ведет к уменьшению застойных явлений, отеков, увеличивается диурез, нормализуется гемодинамика, улучшается функция всех органов.

3.Сердечные гликозиды нарушают проведение импульсов по проводящей системе сердца. В больших дозах могут вызвать полный блок проведения импульсов.

4. Сердечные гликозиды повышают автоматизм сердца. При передозировке повышение автоматизма сердца может привести к внеочередным сокращениям сердца – экстрасистолам, которые могут нарушить работу сердца. Более грозным осложнением при передозировке является мерцательная аритмия – беспорядочные сокращения отдельных групп мышечных волокон сердца. Мерцание желудочков сердца означат его остановку, т.к. желудочки теряют способность изгонять кровь. Основным показанием к применению сердечных гликозидов является сердечная недостаточность.

 

Классификация сердечных гликозидов

1. Препараты сильного, быстрого, но кратковременного действия (группа строфанта).

2. Препараты медленного, сильного, но длительного действия (группа дигиталиса).

3. Препараты средней силы и продолжительности действия (группа горицвета весеннего).

 

1. Группа строфанта.

Относятся препараты строфанта – строфантин К, ландыша – коргликон, конваллятоксин, желтушника – эризимин, корезид, кендыря – цимарин и др.

Широкое распространение получили строфантин и коргликон. Выпускаются в ампулах. Предварительно их разводят в 10-20 мл изотоническом растворе NaCl или глюкозы и вводят в/вено медленно в течение 5-6 минут. Эффект наступает через 5-10 минут и сохраняется до 12-20 часов. Кумуляции препаратов нет. Препараты взаимозаменяемы. Применяют при острой сердечной недостаточности. В качестве средств скорой помощи, при остром инфаркте миокарда, для курсового лечения при тяжелых формах хронической недостаточности кровообращения.

Строфантин – StrophanthinumK

Коргликон–Corglyconum – из листьев ландыша

Конваллятоксин – Convallatoxinum

Цимарин — Cymarinum

Действуют быстро, сильно и кратковременно.

 

2. Группа дигиталиса.

Препараты содержатся в различных видах наперстянки. Препараты в основном применяют внутрь, постепенно накапливаются в сердце и медленно включаются в действие. Действие развивается через 12-24 часа и продолжается несколько суток. Применяют при хронической сердечной недостаточности различного происхождения. Препараты дигиталиса кумулируют, поэтому это надо учитывать при лечении препаратами этой группы. Дозу надо уменьшать и установить поддерживающую или делать перерыв в лечении. Если дозировать без учета кумуляции, то могут появиться признаки отравления сердечными гликозидами: замедление сердечных сокращений, экстрасистолы, тошнота, рвота, нарушение зрения, галлюцинации.

Помощь: прекратить прием препарата вводят атропин, кофеин, калия хлорид, унитиол, противоаритмические средства.

Дигитоксин – Digitoxinum – внутрь в таблетках

Дигоксин–Digoxinum – более сильный препарат

Целанид — Celanidum

Лантозид – Lantosidum

Дигален-нео – Digalen-neo

Действуют медленно, сильно, но длительно.

 

3. Группа горицвета весеннего.

Адонис весенний (горицвет) содержит несколько гликозидов. Гликозиды горицвета менее активны, чем наперстянки и строфанта. Не кумулируют. Эффективны в начальных стадиях недостаточности сердечной мышцы. Используют также в качества средств, успокаивающих ЦНС. Настой травы горицвета весеннегоInfusi herbaе Adonidi svernalis.

Адонизид — Adonisidum

Адонис-бром – Adonis-brom

Препараты сердечных гликозидов можно применять совместно с камфорой, кофеином, кордиамином, коронарорасширяющими средствами. В этом случае действие сердечных гликозидов усиливается.

 


Рекомендуемые страницы:


Воспользуйтесь поиском по сайту:

Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *