Антикоагулянты непрямого действия: классификация, механизм действия, фармакокинетика

Классификация

НАКГ (пероральные антикоагулянты) — антагонисты витамина К (последнее название принято в англоязычной литературе, и его всё более широко используют в русскоязычной медицинской литературе). 

Виды НАКГ по химической структуре: 

• производные индан-1-3-диона [фениндион (например, фенилин)]; 
• производные 4-гидрокси-кумарина (варфарин, аценокумарол). 

Наиболее широко применяют производные кумарина, что связано с предсказуемостью их действия и стабильными показателями антикоагуляции. К ним относят зарегистрированные в нашей стране варфарин в дозе 2,5 мг, варфарекс в дозе 3 и 5 мг и аценокумарол в дозе 2 мг. 

Механизм действия и фармакологические эффекты

Выделяют несколько механизмов действия НАКГ: снижение образования в печени витамин К-зависимых факторов свёртывания и белков противосвёртывающей системы.

• Снижение образования в печени витамин К-зависимых факторов свёртывания: протромбина (II), VII, IX и X факторов, что приводит к снижению уровня тромбина — ключевого фермента свертывания крови.
• Снижение образования белков противосвертывающей системы: протеина С и протеина S. При этом снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С происходит быстрее, чем снижение образования витамин К-зависимых факторов свёртывания. Данный эффект особенно выражен при использовании в начале терапии высоких доз антикоагулянтов (более 10 мг варфарина или 8 мг аценокумарола) и может привести к развитию венозного тромбоза. Титрование дозы НАКГ позволяет избежать указанных осложнений. 

Лабораторный контроль при терапии непрямыми антикоагулянтами 

Единственный адекватный метод контроля свёртывания крови при терапии НАКГ — протромбиновый тест с представлением результатов в виде МНО, расчёт которого повышает безопасность терапии, так как позволяет учесть особенности препаратов тромбопластина, используемых в каждой конкретной лаборатории. Величина МНО прямо пропорциональна степени достигнутой антикоагуляции. Терапевтический уровень антикоагуляции (целевой диапазон), при котором достигают оптимального соотношения эффективности лечения и риска кровотечений у больных в возрасте до 75 лет, соответствует МНО в пределах 2,0-3,0 (для пациентов с искусственными клапанами сердца в большинстве случаев целевой диапазон МНО составляет 2,5-3,5). Для больных старше 75 лет в связи с повышенным риском геморрагических осложнений целесообразно использовать более щадящие режимы антикоагуляции с диапазоном МНО от 1,6 до 2,5, в среднем равным 2,0.

Фармакокинетика

Производные кумарина абсорбируются в желудке и тощей кишке, а после всасывания прочно и обратимо связываются с плазменным альбумином. Препарат, связанный с альбумином, не попадает в печень, достигает с кровотоком почек и фильтруется клубочками. Молекулы свободного кумарина, не связанные с альбумином, подвергаются метаболизму в печени путём гидроксилирования с образованием неактивных метаболитов со скоростью, зависящей от типа препарата. Элиминация неизменённого препарата осуществляется через печень, а метаболитов — через почки. Наличие почечной недостаточности (при уровне креатинина крови <200 ммоль/л) не влияет на метаболизм НАКГ. Заболевания печени, сопровождающиеся повышением гепатоспецифических ферментов более чем в 3 раза, замедляют деградацию кумаринов и тем самым увеличивают их антикоагулянтное действие. Действие препаратов сохраняется в течение некоторого времени после отмены препарата.

Насыщение аценокумаролом происходит быстрее, чем варфарином (на 2-4-й день), пик действия которого приходится на 3-8-е сутки. Варфарин обладает большей тропностью к альбумину, медленнее метаболизируется в печени и для него характерна энтеропеченочная рециркуляция. Все это обеспечивает более длинный период полувыведения у варфарина, составляющий 40-50 ч против 9 ч у аценокумарола. После отмены варфарина действие его максимально продолжается до 5 сут. для аценокумарола этот срок меньше, и составляет в среднем 2-3 дня.

Кропачева Е.С.

Антикоагулянты непрямого действия

Опубликовал Константин Моканов

препараты для применения при сосудистых патологиях :: SYL.ru

Заболевания сосудистой системы широко распространены во всём мире. Осложнения, которые они влекут за собой, часто становятся причинами инвалидности и смертности. Поэтому силы врачей направлены на профилактику и лечение сосудистых патологий, а также на борьбу с их последствиями. Наиболее распространёнными состояниями, приводящими к сгущению крови, являются: атеросклероз, осложнения сахарного диабета, варикозное расширение вен нижних конечностей, геморрой, нарушение целостности вен и артерий, малоподвижный образ жизни, из-за которого происходит застой. Всё это может привести к запуску специфических процессов в организме. Изменения в сосудистой и кровеносной системах стимулируют тромбообразование, которое ведёт к страшным последствиям. Антикоагулянты – препараты, которые помогают предотвратить этот процесс.

Механизм развития тромбоза

При замедлении кровотока, застойных явлениях в сосудах появляется риск развития тромба. Но для того чтобы он образовался, необходим ещё один фактор – повреждение эндотелия. Этот механизм приводит к адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке. Это влечёт за собой физиологическую реакцию кровеносной системы, которая выражается в наслоении на сгусток фибрина, задержке там эритроцитов. Последним этапом является ретракция тромба, то есть плотное слипание всех его частей между собой (как бы склеивание). Этим процессам могут способствовать заболевания кровеносной системы, при которых кровь изначально предполагается густой консистенции. Кроме того, существует ответная реакция организма на большие потери жидкости – ДВС-синдром, который проявляется внутрисосудистым свёртыванием и является частой причиной смерти больных.

Механизм действия антикоагулянтов

Реакцией, обратной сгущению крови, является её разжижение. Для этого в организме имеются специальные вещества, контролирующие этот процесс, – антикоагулянты. Чаще всего при заболеваниях сосудистой системы естественной защиты бывает недостаточно. Поэтому осуществляется заместительная терапия медикаментами, содержащими антикоагулянты. Препараты имеют широкое распространение в медицине, и используются как для оказания экстренной помощи больным, так и в профилактических целях. Эти лекарственные средства оказывают своё действие при помощи нарушения образования фибрина – одного из участников тромбообразования. Они могут влиять на свёртываемость крови при помощи прямого и непрямого механизмов.

Классификация антикоагулянтов

Существует 2 большие группы препаратов, это – антикоагулянты прямого и непрямого действия. Первые оказывают угнетающее воздействие на тромбин, фактор крови, запускающий патологический механизм. Их применяют путём внутривенного введения. Наиболее яркий представитель первой группы – препарат «Гепарин».

Антикоагулянты непрямого действия выпускаются в виде таблеток, их роль заключается в блокировке протромбина, который образуется в печени. Эти препараты относятся к фармакологической группе антагонистов витамина К, наиболее яркий их представитель – лекарственное средство «Варфарин». Непрямые антикоагулянты, в свою очередь, бывают трех видов: моно-, дикумарины и индандионы.

Показания к применению

Антикоагулянты прямого действия имеют следующие показания к применению: тромбозы вен и артерий, нарушение коронарного и мозгового кровообращения – инфаркт миокарда, инсульт, варикозная болезнь, сахарный диабет (при развитии нефро-, ретинопатий), ДВС-синдром. Помимо этого, «Гепарин» и его производные назначают при переливании крови и операциях на сердце с использованием искусственных клапанов.

Антагонисты витамина К имеют те же показания, что и прямые антикоагулянты, но их эффект более продолжительный. Начало их действия тоже замедлено, поэтому их нельзя применять при острых процессах, которые требуют немедленной помощи. Антагонисты витамина К назначаются при хронических варикозных заболеваниях, сахарном диабете, сердечно-сосудистых патологиях.

Противопоказания к применению

Множество заболеваний сосудов могут осложняться кровотечениями. При этом препараты, разжижающие кровь, только усугубят положение. По этой причине все патологии, при которых существует риск, являются противопоказаниями к применению антикоагулянтов. Кровотечения происходят при ослаблении стенок сосудов, разрыве, ранее имеющихся дефектах (например, язвенная поверхность), при этом крайне опасно использовать антикоагулянты. Препараты как прямого, так и непрямого действия запрещены при следующих патологиях:

1. Артериальная гипертензия тяжёлой степени;.
2. Ретинопатия, имеющая склонность к геморрагическому процессу.
3. Язва желудка и двенадцатиперстной кишки.
4. Полипы и кровоточащие опухоли.
5. Расширение вен пищевода, к которому обычно приводят заболевания печени, в частности цирроз.
6. Атеросклероз сосудов мозга у пожилых людей.
7. Острая и хроническая почечная недостаточность.
8. Эндокардит.
9. Аневризмы аорты и церебральных артерий.

Кроме указанных патологий, антикоагулянты не рекомендуется использовать при алкоголизме, тяжёлом поражении геморроидальных вен, панкреатите.

Лекарственные препараты, относящиеся к группе антикоагулянтов

Представителями, оказывающими прямое действие, являются медикаменты «Кибернин», «Гепарин», «Тромбофоб», «Кальципарин», «Фрагмин», «Фраксипарин», «Флуксум», «Кливарин», «Клексан». К антагонистам витамина К относятся следующие антикоагулянты: препараты «Варфарин», «Синкумар», «Тромбостоп», «Фепромарон», «Фенилин» и т. п.

классификация, механизмы действия, сравнительная характеристика антикоагулянтов прямого и непрямого действия, показания к применению, побочные эффекты.

Побочные эффекты гепарина: кровотечения, гематома в месте введения, тромбоцитопения, гиперкалиемия, тошнота, рвота, аллергические реакции.Делтапарин –кровотечения, гематома в месте введения, тромбоцитопения, аллергические реакции.Варфарин –кровотечения, нарушение функции печени, тошнота, рвота, аллергические реакции.

37. Антиагреганты: классификация, показания к применению, побочные эффекты.

Побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты: кровотечения, тромбоцитопения, ульцерогенное действие, бронхоспазм, тошнота, рвота, аллергические реакции.

38. Средства, влияющие на фибринолиз: классификация, механизмы действия, показания к применению, побочные эффекты.

Побочные эффекты стрептокиназы:кровотечения, тахикардия, брадикардия, гипотензия, бронхоспазм, тошнота, рвота, аллергические реакции.Аминокапроновая кислота– тахикардия, брадикардия, тошнота, рвота, аллергические реакции.Апротинин

– тахикардия, гипотензия, тошнота, рвота, аллергические реакции.

39. Препараты производные бензодиазепинов: механизм действия, основные фармакологические эффекты. Сходства и различия бензодиазепинов, золпидема и буспирона.

Сходства/различия в эффектах, механизме действия (рецепторном в частности), применении. Описываются конкретно.

🙂

40. Бензодиазепины: показания к применению, побочные эффекты. Специфический антагонист бензодиазепинов.

41. Противоэпилептические препараты и механизмы действия. Препараты для купирования эпилептического статуса.

42. Противопаркинсонические препараты: принципы и механизмы действия. Препараты, вызывающие шизофреноподобную симптоматику.

43. Типы опиоидных рецепторов. Классификация опиоидных анальгетиков. Механизм действия трамадола.

Мех-м действия трамадола.

Опиоидный синтетический анальгетик, обладающий центральным действием и действием на спинной мозг (способствует открытию K+ и Ca2+-каналов, вызывает гиперполяризацию мембран и тормозит проведение болевых импульсов), усиливает действие седативных лекарственных средств. Активирует опиатные рецепторы (μ-, Δ-, κ-) на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы в головном мозге и желудочно-кишечном тракте. Замедляет разрушение катехоламинов, стабилизирует их концентрацию в центральной нервной системе. Представляет собой рацемическую смесь 2-х энантиомеров — правовращающего (+) и левовращающего (-), каждый из которых проявляет отличное от другого рецепторное сродство. (+)Трамадол является селективным агонистом мю-опиатных рецепторов, а также избирательно тормозит обратный нейрональный захват серотонина. (-)Трамадол тормозит обратный нейрональный захват норадреналина. Моно-О-дезметилтрамадол (М1 метаболит) также селективно стимулирует мю-опиатные рецепторы. Сродство трамадола к опиоидным рецепторам в 10 раз слабее, чем у кодеина, и в 6000 раз слабее, чем у морфина. Выраженность анальгезирующего действия в 5-10 раз слабее морфина. Анальгезирующее действие обусловлено снижением активности ноцицептивной и увеличением антиноцицептивной систем организма. В терапевтических дозах не влияет значимым образом на гемодинамику и дыхание, не изменяет давления в легочной артерии, незначительно замедляет перистальтику кишечника, не вызывая при этом запоров. Оказывает некоторое противокашлевое и седативное действие. Угнетает дыхательный центр, возбуждает пусковую зону рвотного центра, ядра глазодвигательного нерва. При продолжительном применении возможно развитие толерантности. Анальгезирующее действие развивается через 15-30 мин после приема внутрь и продолжается до 6 ч.

Искусственные антикоагулянты могут быть прямого и непрямого действия

При снижении антикоагулянтной активности крови в качестве лекарст­венных препаратов используют искусственные антикоагулянты прямого и непрямого действия.

 Антикоагулянты прямого действия ингибируют процесс свертывания крови в результате инактивации факторов свертывания, находя­щихся в крови. В клинической практике среди антикоагулянтов прямого дейст­вия наибольшее распространение получил гепарин. 

Он синтезируется и накапливается в гранулах тучных клеток (легкие, печень) и гранулоцитами крови. Фармакологический препарат гепарин – это смесь молекул гепарина разной молекулярной массы (5-30 кДа). Его введение  оказывает силь­ный и быстрый антикоагулянтный эффект (снижение свертываемости крови начинается “на острие иглы»), но действует относительно кратковременно. Эффективность действия зависит от степени сульфатирования молекулы. На фоне дефицита АТ-III терапевтическая активность гепарина ослабевает. Эффект введенного  гепарина (при передозировке препарата) можно снять введением протамина – белка с основными свойствами. 

 Ан­тикоагулянты непрямого действия (фенилин, дикумарин, неодикумарин, ферромарон, синкумар и др.) широко используются для профилактики тромбообразования и тромбоэмболических осложнений. Антикоагулянтное дейст­вие этих препаратов основано на их антагонизме с витамином К (см. выше), что сопровождается выключением плазменных факторов VII, IX, X, II из процесса коагуляции крови. Антикоагулянты непря­мого действия оказывают эффект не сразу, а спустя несколько часов и даже дней, и действуют продолжительно. Передозировку этих препаратов можно снять введением препаратов витамина К.

Гепарин, эдта и цитрат тормозят свертывание in vitro

Если необходимо получить кровь для исследований, то ее образец собирают в  гепаринизированную  пробирку. С той же целью можно использовать  раствор ЭДТА или цитрата, которые связывают ионы кальция. Цитрат нашел широкое применение  при заготовке  крови для переливания.

Фибринолиз — важнейшая антисвертывающая система

Фибриновый сгусток, образовавшийся в процессе свертывания, постепенно растворяется в посткоагуляционную фазу свертывания. Фибринолиз – это расщепление фибрина (фибриногена) на растворимые низкомолекулярные пептиды с помощью фибринолитической системы, которая во многом по принципу организации  подобна системе свертывания. Главным физиологическим ферментом, ответственным за фибринолиз, является сериновая протеаза – плазмин (фибринолизин), а реакции, обеспечивающие его активность, носят название плазминовой (фибринолитической) системы. Эта система включает плазмин и его профермент – плазминоген, активаторы плазминогена, проактиваторы плазминогена, ингибиторы плазмина и ингибиторы активаторов плазминогена.

Плазминоген – гликопротеин  α-глобулиновой фракции белков плазмы крови. Одноцепочечная молекула с мол. массой 93 кДа.

Гетерогенность молекул может быть обусловлена их частичным гидролизом, различиями в составе углеводов и аминокислот. Препа­раты устойчивы в кислой среде, где выдерживают нагревание до 70°.

Место синтеза белка не установлено. Содержание в плазме колеблется в широких пределах: у мужчин – 195 мг/л, у женщин –  до 250 мг/л. Время полураспада – 2,5 сут. За сутки разрушается и синтезируется около 5 мг плазминогена. Повышение содержания его наблюдается у больных со злокачественными опухолями, при туберкулезе, после облучения рентгеновскими лучами, снижение – при болезнях печени.

Под действием активаторов плазминоген быстро превращается в плазмин – сериновую протеиназу, расщепляющую лизил-аргининовые и лизил-лизиновые связи в белковых субстратах, главным образом, в фибрине и фибри­ногене (циркулирующий свободный плазмин способен также гидролизовать факторы V и VIII свертывающей системы крови, факторы комплемента, раз­личные полипептидные гормоны)(рис.13.14). При активировании плазминогена в его мо­лекуле гидролизуется пептидная связь арг ^Зб0 – вал³⁶¹ , и молекула из одноцепочечной превращается в двухцепочечную молекулу плазмина (рис.13.13). N-концевая  часть молекулы плазминогена образует тяжелую (А) цепь (мол. масса  60000 Да) плазмина, а легкая (В) цепь (мол. масса  25000 Да)  образуется из С-концевого отдела плазминогена. В-цепь содержит обычный для сериновых протеиназ ак­тивный центр, имеющий остатки серина, гистидина и аспарагиновой кислоты.

Рис.13.13.Схема строения плазминогена и место действия его активаторов

 В А-цепи плазмина, также как и в молекуле плазминогена, имеется пять близ­ких по аминокислотной последовательности петлеобразных участков кринглов (содержат по 80 аминокислотных остатков, скрепленных тремя дисульфидными связями), называемых лизинсвязывающими участками (ЛСУ). ЛСУ ответст­венны за взаимодействие плазминогена (плазмина) с фибрином (фибриноге­ном), а также с физиологическим ингибитором плазмина – α₂-антиплазмином.

Рис.13.14.Схема фибринолиза