Антагонисты кальция дигидропиридиновые – Лечение артериальной гипертонии дигидропиридиновыми антагонистами кальция в виде монотерапии и в комбинации с бета-адреноблокаторами — Wow-source.ru

Содержание

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов в лечении артериальной гипертензии | Постникова С.Л.

Артериальная гипертензия (АГ) является частой причиной развития хронической сердечной недостаточности (ХСН). Главной целью лечения больных с АГ является максимальное снижение суммарного риска сердечно–сосудистой заболеваемости и летальности. Достижение этой цели требует коррекции всех модифицируемых факторов риска, включая курение, дислипидемию, сахарный диабет, а также адекватное лечение ассоциированных клинических состояний наряду с собственно снижением артериального давления (АД). Снижение повышенного АД уменьшает риск развития фатальных и нефатальных сердечно–сосудистых осложнений и летальности, в том числе и риск смерти от ХСН, а успешное лечение АГ является наиболее эффективной профилактикой развития ХСН.

Антагонисты кальция (АК) – группа лекарственных препаратов, которая рассматривается экспертами Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по изучению артериальной гипертензии как одно из средств первого выбора при лечении АГ.

Современная классификация выделяет 3 поколения АК. К первому из них отнесены короткодействующие производные дигидропиридина (нифедипин), фенилалкиламина (верапамил) и бензодиазепина (дилтиазем). Вторая генерация АК включает 2 подкласса: 2А подкласс состоит из новых лекарственных форм соединений, относящихся к первому поколению АК, которым приданы свойства замедленного высвобождения (длительного действия). К ним относят хорошо известные в России ретардные препараты: нифедипин SR/GITS, фелодипин ER, верапамил SR, дилтиазем SR. В подкласс 2Б входят препараты с усовершенствованными фармакологическими свойствами: фелодипин, исрадипин, нитрендипин, нимодипин. У препаратов этого поколения все же не удалось полностью устранить характерные недостатки: неустойчивость биодоступности, антигипертензивнsq эффект. И, наконец, третьему поколению АК (амлодипин (Корди Кор), лацидипин) присущи наилучшие фармакокинетические и фармакодинамические параметры. Амлодипин является одним из лучших антигипертензивных АК, успешно прошедших всестороннее изучение во многих клинических испытаниях. Всасывается препарат медленно, достигая пика концентрации в крови через 6–12 часов после приема. Период полувыведения составляет 35–45 часов, поэтому однократный прием обеспечивает гипотензивный эффект в течение 24–30 часов. Начинают терапию с 2,5–5 мг/сут., максимальная доза – 10 мг/сут.

К АК, применяемым в настоящее время в клинической практике, относят препараты, которые способны избирательно и обратимо блокировать ток кальция внутрь клетки через так называемые медленные кальциевые каналы L–типа в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудистой стенки и др. Дигидропиридины селективно блокируют кальциевые каналы в кровеносных сосудах, в меньшей степени снижают сократительную способность миокарда и практически не оказывают действия на состояние проводящей системы сердца. В результате их воздействия развивается вазодилатация артерий и артериол, которая приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления и системного систолического и диастолического АД. Однако в ответ на мощную вазодилатацию происходит активация симпато–адреналовой и других нейро–гуморальных систем организма с последующим развитием рефлекторной тахикардии. У амлодипина (Корди Кор) эти негативные последствия выражены минимально благодаря оптимальным фармакокинетическим свойствам, стабильной концентрации в плазме в течение суток после однократного приема.
Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ (2003 г.), дигидропиридиновые АК показаны пожилым пациентам, при изолированной систолической АГ, при вазоспастической стенокардии, атеросклерозе сонных артерий, болезнях периферических артерий, при беременности, а относительными противопоказаниями являются тахиаритмии и застойная сердечная недостаточность. Не рекомендуется их назначать при остром коронарном синдроме, гемодинамически значимом аортальном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. Следует отметить, что для длительного использования как в случае ИБС, так и при АГ, из дигидропиридинов рекомендуются только препараты пролонгированного или изначально длительного действия (Корди Кор). Необходимо также помнить и о возможных побочных эффектах дигидропиридиновых АК: тахикардия, чувство жара, гиперемия кожи лица и верхней части плечевого пояса, пастозность и отеки конечностей (голени, стопы). У амлодипина вышеописанные побочные эффекты выражены минимально. Важным положительным аспектом терапии АК является их метаболическая «нейтральность». Немаловажным преимуществом АК является тот факт, что при их длительном применении у больных с АГ количество новых случаев сахарного диабета достоверно меньше по сравнению с группами больных, получавших диуретики, b–блокаторы. Антагонисты кальция не влияют на уровень калия в крови, на уровень мочевой кислоты, не оказывают неблагоприятного влияния на показатели липидного обмена, существенно уменьшают агрегацию тромбоцитов, обладают мягким натрийуретическим эффектом, значительно снижают протеинурию, не противопоказаны при хронической почечной недостаточности.
К настоящему времени накоплен большой опыт применения АК в лечении АГ. Эта группа препаратов используется в клинике с 70–х годов прошлого века.
В начале 90–х годов XX века принципы медицины, основанной на доказательствах, стали основой определения оптимальных способов лечения различных патологических состояний, в том числе и АГ. На основании суммарного анализа 17 исследований, включавших около 50 тысяч пациентов с АГ, показано, что даже умеренное снижение АД (систолического – на 16 мм рт.ст., а диастолического – ниже 90 мм рт.ст., на 6,5 мм рт. ст. в среднем) позволяет существенно снизить риск инсультов (на 38%), ИБС (на 16%) и риск смерти от общих причин (на 21%). Поэтому главный вывод проведенного мета–анализа бесспорен: необходимо лечить АГ, снижая уровень АД. Но как лечить (какие препараты более эффективно снижают уровень АД: «старые», т.е. диуретики и b–адреноблокаторы, или «новые», т.е. иАПФ и АК), какие препараты использовать для снижения риска смертельных осложнений, каково место АК в лечении АГ? На эти и другие вопросы были даны ответы в исследовании ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), организованном Национальным институтом сердца, легких и крови США. ALLHAT – это рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование, основной целью которого являлось выяснение эффективности снижения фатальных исходов ИБС и нефатальных инфарктов миокарда (ИМ) у больных с АГ и высоким риском сердечно–сосудистых осложнений при лечении АК (амлодипин), иАПФ (лизиноприл) или b–адреноблокатором (доксазозин) при сравнении каждого из этих препаратов с диуретиком (хлорталидон). При лечении АГ доксазозином в сравнении с хлорталидоном риск развития сердечно–сосудистых осложнений оказался выше на 25%, а риск развития ХСН – на 104%, поэтому изучение эффективности доксазозина было досрочно прекращено.

Критерии включения в исследование: мужчины и женщины старше 55 лет с I или со II степенью АГ осложненного течения (наличие подтвержденной ИБС, перенесенный ИМ, инсульт, проведение в прошлом операции по реваскуляризации миокарда, ГЛЖ по ЭКГ или Эхо–КГ, сахарный диабет II типа, курение, низкий уровень холестерина, липопротеидов высокой плотности (менее 55 мг/дл). Критерии исключения: госпитализация по поводу ХСН, ее лечение, фракция выброса менее 35%. Через день после рандомизации больным назначали хлорталидон, амлодипин или лизиноприл в соотношении 1,7:1:1. Всего в исследование было включено 42418 больных в 623 центрах США, Канады, Пуэрто–Рико и Вирджинских островов (США). Период наблюдения за больными колебался от 3 лет 8 месяцев до 8 лет 1 месяца. Целевой уровень АД 140 и 90 мм рт.ст. достигали титрованием дозы основного препарата (1 ступень) или открытым добавлением другого лекарства (2 или 3 ступени). Препарат 2 ступени выбирал врач (атенолол, клонидин или резерпин). В случае неэффективности подключения препарата 2 ступени назначали препарат 3 ступени гидралазин в дозе 25–100 мг дважды в сутки. Дозы титрации хлорталидона составляли 12,5 и 25 мг, амлодипина – 2,5–5–10 мг, лизиноприла – 10–20–40 мг в сутки. Диапазон доз титрации препаратов 2 ступени был следующим: для атенолола – от 25 до 100 мг, для резерпина – от 0,05 до 0,2 мг и для клонидина – от 0,1 до 0,3 мг дважды в сутки. В качестве первичных конечных точек в исследовании анализировали: все случаи смерти от ИБС и нефатальные ИМ. В качестве главных вторичных точек анализировали: все случаи летальности, фатальные и нефатальные инсульты, любые проявления ИБС, комбинации различных вариантов сердечно–сосудистых заболеваний. Кроме того, в качестве показателей безопасности лечения рассматривались такие параметры, как возникновение злокачественных новообразований, желудочно–кишечные кровотечения, развитие хронической почечной недостаточности (ХПН). Средний возраст больных составил 67 лет, из них 47% – женщины, 35% были представителями негроидной расы, 19% – латиноамериканцы, 36% больных страдали сахарным диабетом, 22% пациентов курили, 90% больных получали антигипертензивную терапию до включения в исследование. Через 5 лет от начала исследования осталось 80,5% больных, изначально получавших хлорталидон, 80,4% – амлодипин и 72,6% – лизиноприл. Число больных, перешедших на 2 и 3 ступени терапии, составило 40,7% в группе хлорталидона, 39,5% – амлодипина и 43% – в группе лизиноприла. Максимальной дозы основного препарата достигли 56,9; 65,7 и 60,3% больных соответственно (табл. 1).

В результате лечения оказалось, что «старый» антигипертензивный препарат (диуретик хлорталидон) лучше снижал АД, чем «новые» (иАПФ лизиноприл и АК амлодипин). Но не следует забывать, что в исследование было включено 35% представителей негроидной расы, проживающих в США, у которых снижен натрийурез, и диуретики оказываются у них более эффективными, чем иАПФ.
Очевидно, что основные результаты исследования оцениваются по первичным и главным вторичным конечным точкам. По первичной конечной точке (смерть от ИБС и нефатальные ИМ) различий между 3 группами не было. Также никаких достоверных различий между группами не было отмечено и по главной вторичной конечной точке – показателю общей летальности и по частоте любых проявлений ИБС. В группе больных, получавших лизиноприл, в сравнении с хлорталидоном, риск развития инсульта был достоверно выше на 15%, а риск развития комбинации всех форм сердечно–сосудистых заболеваний – на 10%. Оказалось, что риск развития этих осложнений достоверно зависел от расы: для негроидной расы – 1,4, для остальных –1,0. Аналогичная тенденция отмечена и для развития всех форм сердечно–сосудистых заболеваний. Анализируя частоту развития ХСН, было получено, что амлодипин достоверно увеличивал частоту развития декомпенсации в сравнении с хлорталидоном, но неожиданно и лизиноприл уступил хлорталидону по частоте развития ХСН. По 3 важнейшим параметрам безопасности (частота развития ХПН, злокачественных новообразований и кровотечений) статистически значимых различий между группами выявлено не было.
Значительный интерес представляют также результаты исследования, включающие динамику «метаболических» и электролитных показателей в процессе лечения (табл. 2).
В сравнении с лизиноприлом хлорталидон оказался хуже по всем параметрам, а в сравнении с амлодипином хлорталидон негативно влиял только на электролитный обмен (существенно выше процент лиц с гипокалиемией). Этот факт заслуживает внимания, так как за время наблюдения неблагоприятные «метаболические» и электролитные сдвиги не увеличили числа сердечно–сосудистых осложнений в исследовании ALLHAT, но не известно, какие результаты были бы получены при увеличении сроков наблюдения. Предотвратить эти негативные явления и одновременно достичь оптимального контроля уровня АД возможно благодаря принципу комбинированного подхода в терапии АГ. С этих позиций сочетание амлодипина с диуретиками позволит своевременно удалить избыточную жидкость, комбинация с иАПФ или антагонистами ангиотензиновых рецепторов блокирует гиперактивацию ренин–ангиотензин–альдостероновой системы, а совместное назначение с b–блокаторами предотвратит активацию симпато–адреналовой системы. Именно такая комбинированная терапия может существенно снизить риск развития или прогрессирования ХСН. Амлодипин (по результатам исследований PRAISE I и II) доказал способность не ухудшать прогноз больных с ХСН. Применение амлодипина позволяет уменьшить степень митральной и аортальной недостаточности, а также уменьшить лёгочную гипертензию.
Крайне важным представляется факт снижения риска инсульта на фоне лечения амлодипином. По этой позиции АК не уступили диуретику и превзошли иАПФ.
Наряду с уже ранее доказанной высокой эффективностью АК в лечении АГ у пожилых (исследования SYST–EUR, STOP–HYPERTENSION–2), появилось новое показание для их назначения – наличие атеросклероза сонных артерий у больного с АГ. В нескольких исследованиях (INSIGHT, ELSA) было показано, что в группах больных с АГ, получавших разные АК (нифедипин GITS, лацидипин), отмечалось значимое снижение скорости прогрессирования атеросклероза сонных артерий, по данным ультразвукового исследования при сравнении с контрольной группой. В 3–летнем рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании PREVENT изучалось влияние длительного приема амлодипина на клинические исходы и атеросклеротическое поражение сонных и коронарных артерий (по данным количественной коронарной ангиографии и УЗИ) у 825 больных с ИБС. Амлодипин достоверно замедлил развитие атеросклеротического процесса в сонных артериях по сравнению с группой плацебо. Существенного влияния препарата на прогрессирование атеросклероза в коронарных артериях не отмечалось.
По данным завершившихся исследований, таких как STOP–2, NORDIL, INSIGHT, ELSA, ALLHAT, антагонисты кальция не уступают препаратам сравнения (диуретики, b–блокаторы) в плане влияния на прогноз АГ. Амлодипин, по данным исследований ALLHAT и VALUE, оказался сопоставимым по эффективности с иАПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов. В сравнении с валсартаном амлодипин достоверно снизил частоту развития инфаркта миокарда на 19% у больных с АГ и многочисленными сопутствующими факторами риска.
Необходимо подчеркнуть, что положение о том, что АК не отличаются по влиянию на прогноз АГ от других антигипертензивных препаратов, справедливо только для АК 2 и 3 поколений, особенно для амлодипина. Имеются убедительные результаты, которые демонстрируют не улучшение, а ухудшение прогноза больных с АГ при длительном назначении АК 1 поколения, особенно дигидропиридинов в высоких дозах. Короткодействующие АК могут назначаться только для купирования гипертонических кризов.
Проведенные крупные контролируемые исследования показали, что длительное применение АК у больных с АГ, особенно амлодипина, действительно способствует снижению сердечно–сосудистой заболеваемости и летальности. Стало очевидно, что по этим позициям они не уступают b–блокаторам, иАПФ и диуретикам. Наиболее рационально использовать комбинации амлодипина с тиазидными диуретиками, b–блокаторами, иАПФ или антагонистами ангиотензиновых рецепторов.

Недигидропиридиновые антагонисты кальция препараты

Вконтакте

Facebook

Twitter

Одноклассники

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ Марцевич С.Ю.
Государственый научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, Москва

Резюме

Медикаментозное лечение артериальной гипертонии (АГ) способно значительно снизить риск осложнений этого заболевания и продлить жизнь больных. Необходимым условием эффективности такой терапии является снижение АД до нормальных значений. Дигидропиридиновые антагонисты кальция и нифедипин, в частности, являются эффективными гипотензивными препаратами, их применение возможно тогда, когда противопоказан прием других гипотензивных препаратов, поэтому нередко дигидропиридиновые антагонисты кальция являются препаратами «выбора».

Современные антагонисты кальция пролонгированного действия обладают значительно меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с лекарственными формами короткого действия и могут использоваться для длительного лечения АГ. Совместное применение дигидропиридиновых антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов дает более выраженный гипотензивный эффект, чем назначение каждого из этих препаратов в отдельности, а также значительно уменьшает вероятность появления побочных и нежелательных эффектов.

Ключевые слова: артериальная гипертония, терапия, нифедипин, бета-адреноблокаторы.

Артериальная гипертония (АГ) является самым частым сердечно-сосудистым заболеванием, а ее осложнения, прежде всего — мозговой инсульт и инфаркт миокарда, вносят значительный вклад в структуру общей смертности. В настоящее время является абсолютно доказанным, что адекватное лечение АГ способно значительно снизить вероятность этих осложнений [1] и соответственно существенно улучшить прогноз жизни больных. К сожалению, АГ очень часто остается нераспознанной, еще чаще больные, с уже выявленной АГ, не получают полноценного лечения. Так, С.А. Шальнова и др. продемонстрировали на репрезентативной выборке больных, что адекватное лечение по поводу АГ получают в России лишь 5,7% мужчин и 17,5% женщин [2].

Адекватное лечение АГ подразумевает обязательное снижение артериального давления (АД) до нормальных значений. Так, в исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) было четко продемонстрировано, что значительное снижение диастолического АД под влиянием медикаментозной терапии (в среднем, до 82,6 мм рт.ст.) приводит к существенному снижению вероятности сердечно-сосудистых осложнений

Антагонисты кальция: список препаратов (дигидропиридиновые и недигидропиридиновые)

Кальций предстает важным элементом, который требуется для нормальной и полноценной жизнедеятельности человека. Однако, невзирая на это, бывает ряд ситуаций, когда появляется потребность затормозить его действия, что взаимосвязано с определенными патологиями.

Данную роль возложили на себя антагонисты кальция (либо блокаторы кальциевых каналов), которые не дают проникнуть кальцию в гладкомышечные клетки посредством кальциевых каналов.

Антагонисты ионов кальция нашли обширное применение для терапии патологий сердечно-сосудистой системы, гипертонической болезни и прочих заболеваний. Разработка такой категории медикаментозных средств предстает великим достижением в сфере фармакологии конца 20 века.

Необходимо выяснить, какой механизм действия имеют антагонисты кальция, в каких ситуациях целесообразно их применять, а также узнать, какие противопоказания этой категории медикаментов?

Классификация антагонистов кальция

Блокаторы кальциевых каналов могут классифицироваться в несколько групп, такое разделение объясняется несколькими факторами. В зависимости от своего химического строения, препараты подразделяются на три категории:

Производные от фенилалкиламина (Верапамил, Фалипамил).
Производные от бензодиазепина (Дилзем, Кардил).
Дигидропиридиновые антагонисты кальция (Нормодипин, Фелодипин).

Другая же систематизация разделяет антагонисты кальция на такие категории:

Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов.
Дигидропиридиновые антагонисты кальция.

В начале 1996 года была составлена еще одна систематизация таких лекарств, которая включает в себя специфику действия лекарств, длительность их воздействия, отличительные черты выявления тканевой селективности:

Препараты 1-ого поколения (Дилтиазем, Нифедипин).
Препараты 2-ого поколения (Фалипамил, Манидипин).
Препараты 3-ого поколения (Лацидипин, Амлодипин).

Антагонисты кальция 1-ого поколения имеют некоторые особенности, которые способны снижать эффективность и результативность от их приема. К примеру, у них достаточно малая биодоступность, вследствие того, что они подвержены существенному метаболизму в период первоначального прохождения через печень.

Помимо этого, время действия данной категории лекарств кратковременное, зачастую провоцируют негативные реакции: гиперемия лица, мигрени, учащенное биение пульса.

Антагонисты кальция, относящиеся ко 2-ому поколению применяются немного чаще, они предстают более эффективными для лечения. Однако воздействие некоторых из них совсем непродолжительное. Помимо этого, сложно спрогнозировать какой они дадут результат, ведь концентрация лекарственных веществ в крови человека достигается за разный период времени.

Последнее поколение средств обладает повышенной биодостпностью и тканевой селективностью, имеют продолжительное время полувыведения из человеческого организма. Обычно, именно это поколение чаще всего назначается для терапии артериальной гипертензии.

Механизм действия

Антагонисты кальция достаточно разительно отличаются по своим фармакологическим эффектам, имею различный механизм действия. Что касается общего свойства, так это их липофильность, что обуславливает требуемую всасываемость в желудочно-кишечном тракте, кроме того, единственный путь устранения из человеческого организма – метаболизм в печени.

Блокаторы кальциевых каналов различаются по биодоступности и времени полувыведения:

Лекарственные средства, обладающие коротким периодом действия – не более 8 часов. К этой категории можно отнести Нифедипин.
Таблетки средней длительности действия – до 18 часов (Фелодипин).
Лекарства продолжительного действия – до суток (Нитрендипин).
Таблетки сверхпродолжительного действия – до 36 часов (Амлодипин).

Каждый антагонист кальция способен дать выраженную артериальную вазодилатацию, вследствие чего уменьшается сопротивляемость периферических сосудов.

Механизм действия лекарственных препаратов:

Регулирование ритмичности сокращений сердца, ввиду чего они достаточно часто рекомендуются как антиаритмические лекарства.
Оказывают положительное воздействие на кровяное обращение в головном мозге на фоне атеросклеротических процессов в сосудах мозговых полушарий, ввиду этого, часто назначаются для терапии пациентов после инсульта в анамнезе.
Способны перекрыть пуль кальцию в гладкомышечные клетки, вследствие чего снижается напряженность сердечной мышцы, ее сократимость. За счет антиспастического эффекта на стенки сосудов и артерий, увеличивается поступление крови к сердцу.
Угнетение агрегации тромбоцитов, что не дает сформироваться сгусткам крови.
Понижение давления в артериях легких, как результат, бронхи расширяются. Такая особенность позволяет применять их не только как гипотензивные лекарства.

Блокаторы кальциевых каналов оказывают антиангинальный, противоишемический, антиаритмический, гипотензивный эффект, а также обладают органопротективным и антиатерогенным, внекардинальным свойством.

Антиангинальное действия таблеток связано с их воздействием на сосуды сердца и сердечную мышцу, а также с воздействием на периферическое движение крови по сосудам.

Гипотензивное влияние взаимосвязанное периферической вазодилатацией, при этом не осуществляется понижение кровяного давления, но усиливается приток крови к внутренним органам – сердцу, почкам, головному мозгу.

В испытаниях на животных было выявлено, что именно блокаторы кальциевых каналов способны подавлять чрезмерную выработку инсулина, посредством блокирования входа ионов кальция в гладкомышечные клетки поджелудочной железы.

Инсулин участвует в развитии артериальной гипертензии, активизирует синтез «возбуждающих» гормональных элементов, утолщает стенки сосудов, задерживает соль в организме человека.

Показания

В отличие от тиазидной группы мочегонных средств и неселективных бета-блокаторов, блокаторы кальциевых каналов гораздо лучше переносятся пациентами, что обуславливает их широкое применение.

Список общих показаний для назначения антагонистов кальция:

Артериальная гипертензия (стойкое повышение кровяного давления).
Легочная гипертензия (прогрессирующее повышение легочного сосудистого сопротивления).
Ишемическая болезнь сердца.
Гипертрофическая кардиомиопатия.
Заболевание Рейно, синдром раздражения толстой кишки.
Сбой ритмичности сердца, профилактика приступов головной боли.
Расстройство мозговой и периферической циркуляции крови.

Дигидропиридиновые блокаторы кальция рекомендуются в следующих ситуациях:

Стенокардия.
Поражение периферических артерий.
Изолированное повышение систолического показателя у пациентов после 60-лет.

Недигидропиридиновые препараты назначаются в таких случаях:

Клинический синдром, характеризующийся болезненными ощущениями за грудиной.
Суправентрикулярная тахикардия.
Хроническое заболевание сонных артерий.

Использование блокаторов кальциевых каналов дает возможность понизить показатели АД, стабилизировать их на целевом уровне. Наиболее значительные эффекты наблюдаются в спокойном состоянии.

Воздействие на давление крови при физических нагрузках не такое выраженное. Медикаменты данной категории дают максимально выраженное действие при «низкорениновом» типе гипертензии у больных пожилой возрастной группы.

Стоит отметить, что определенные препараты способствуют увеличению частоты пульса. Такой эффект не позволяет их назначать некоторым больным. Блокаторы кальция нового поколения не имеют такой побочной реакции, а иные из них и вовсе уменьшают частоту биения пульса.

Противопоказания, негативные реакции

Факт, но в мире не существует таблеток, которые не имели бы противопоказаний и побочных реакций, антагонисты кальция не являются исключением.

Однозначно нельзя озвучить конкретные побочные явления, которые касались бы всего спектра медикаментозных средств данных групп, потому что они различаются в зависимости от препарата и его действия. Наиболее распространенные побочные эффекты всех антагонистов кальция:

Гиперемия кожи лица.
Понижение артериального давления более чем на 22% от изначальных показателей.
Периферическая отечность.
Понижение систолической функциональности левого желудочка.

Для всех лекарственных категорий можно выделить такие противопоказания:

Низкие параметры кровяного давления.
Во время беременности (за исключением Верапамила, Нифедипина).
При сердечной недостаточности, когда понижена функциональность левого желудочка.

Дигидропиридиновые препараты могут вызывать рефлекторную тахикардию, периферические отеки, гипертрофию десен, мигрени, гиперемию кожи лица.

Недигидропиридиновые препараты могут провоцировать такие побочные явления:

Нарушение синусового ритма.
Понижение автоматизма синусового узла.
Расстройство атриовентрикулярной проводимости.
Верапамил провоцирует проблемы с опорожнением кишечника, гепатотоксичность.

Недигидропиридиновые лекарства никогда не сочетают с бета-блокаторами, не назначаются при брадикардии, любой форме тахикардии, синдроме синусового узла.

Магний

Нарушение равновесия кальция и магния в организме может привести к множеству различных заболеваний. Механизм действия магния на человеческий организм многократен и крайне многосложен. Без магния неосуществима полноценная работа человеческого организма.

Нехватка данного элемента может провоцировать повышение параметров давления крови. Некоторые доктора рекомендуют этот элемент каждому пациенту, кто столкнулся с артериальной гипертензией. Полагается, что при повышенном кровяном давлении, допустимость того, что магния мало в организме составляет около 90%.

Если в организме не хватает магния, может протекать такая симптоматика со стороны сердечно-сосудистой системы:

Головные боли.
Стенокардия, тахикардия.
Аритмия, нарушение циркуляции крови.
Повышение артериального давления.
Предрасположенность к образованию кровяных сгустков.

Список симптомов можно дополнить более конкретными признаками дефицита магния – судорожное состояние ног, мускулатуры, спины и прочих частей тела.

Действия магния обусловлено расслабление центральной нервной системы, уменьшением спазмирования сосудов. Такого эффекта добиваются доктора, когда вводят магнезию во время гипертонического криза.

Стоит сказать, что магний относится к блокаторам кальциевых каналов природного происхождения. Именно взаимодействие магния с определенными лекарствами позволяет добиться более выраженного эффекта при гипертонической болезни.

А также, одновременное назначение магния и прочих медикаментозных препаратов позволяют ослабить негативные явления, а в некоторых случаях и полностью их нивелировать. Дополнительно рекомендуют магний в таких ситуациях:

При назначении диуретических средств, которые способствуют активной потери магния.
При назначении ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, так как они существенно повышают концентрацию калия в организме.

При приеме магния можно нарушить бессолевую диету, которая рекомендуется при артериальной гипертензии. Магний способствует соблюдению баланса натрия, что позволяет пациенту употреблять поваренную соль, не отказываясь от нее абсолютно. Перед назначением магния проверяется функциональность работы почек.

Антагонисты кальция – это высокоэффективные лекарственные средства. Их результативность доказана клиническими исследованиями и многими годами обширного применения.

Однозначно они не являются панацеей от всех заболеваний, но их обоснованное применение, рекомендованное исключительно доктором, способно дать положительные результаты, улучшить качество жизни пациента, снизить риски возникновения серьезных осложнений. В заключении рекомендуем к просмотру крайне познавательное видео в этой статье о месте кальция в организме человека. .

Дигидропиридиновые антагонисты кальция в кардиологии с позиции доказательной медицины | Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю.

Антагонисты кальция (АК) – препараты с непростой историей в кардиологии. Они были открыты в 60–ые годы прошлого столетия. Высокая эффективность, относительно хорошая переносимость и невысокая стоимость родоначальника дигидропиридиновых антагонистов кальция нифедипина сделали этот препарат весьма популярным у врачей–клиницистов разных стран. В настоящее время среди сердечно–сосудистых препаратов АК снова занимают первое место по объему продаж в мире. Однако этому триумфу предшествовал период, когда эффективность и, главное, безопасность применения АК у больных сердечно–сосудистыми заболеваниями подвергались большому сомнению.

Группу антагонистов кальция объединяет способность обратимо блокировать медленные кальциевые каналы L–типа, что не меняет концентрацию кальция в плазме, однако снижает содержание этих ионов внутри клетки. Таким образом, по отношению к ионам кальция препараты этой группы не оказывают никакого действия, поэтому более правильное название – блокаторы (медленных) кальциевых каналов (calcium–channel blocker). Однако и в России, и за рубежом более популярным и привычным остается термин «антагонисты кальция» (calcium antagonists). Несмотря на общее свойство антагонистов кальция блокировать медленные кальциевые каналы в гладкомышечных клетках сосудов, миокарда, клетках проводящей системы сердца, эта группа препаратов весьма неоднородна. Выделяют три основные подгруппы АК: дигидропиридиновые (основной представитель – нифедипин), фенилалкиламины (основной представитель – верапамил) и бензотиазепины (основной представитель – дилтиазем). Иногда бензотиазепины и фенилалкиламины объединяют в одну подгруппу – негидропиридиновые АК, или АК с пульс–урежающим действием, так как они обладают отрицательным хроно– и инотропным эффектами, снижают атрио–вентрикулярную проводимость. У АК различных подгрупп неодинакова тропность к тканям: у верапамила (фенилалкиламины) высокая тропность к кардиомиоцитам; производные дигидропиридина проявляют тропность к гладкомышечным клеткам сосудов и обладают выраженным вазодилатирующим эффектом, дилтиазем занимает промежуточную позицию между этими подгруппами [1].
Дигидропиридиновые представители класса АК в отличие от производных фенилалкиламина и бензотиазепина отличаются большим воздействием на гладкую мускулатуру сосудов и отсутствием клинически значимого влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла, атрио–вентрикулярную проводимость. Родоначальником дигидропиридиновых АК, препаратом первого поколения является нифедипин. К дигидропиридиновым АК второго поколения относятся: нифедипин XL (пролонгированного действия), амлодипин, фелодипин, нисолдипин, нимодипин, нитрендипин, исрадипин, никардипин. Иногда выделяют третье поколение, к которому относят препараты пролонгированного действия и модифицированного высвобождения: нифедипин ГИТС (гастроинтестинальная система), фелодипин ER, исрадипин ER, лацидипин, лерканидипин. Однако ряд исследователей считают классификацию с выделением третьего поколения АК неоправданной [1,2].
В кардиологии АК применяются с середины 70–х годов XX века. Однако в 1995 году в американском журнале Circulation было опубликовано сенсационное заявление о том, что дигидропиридиновый АК нифедипин увеличивает смертность у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. Эти данные основывались на результатах мета–анализа 16 рандомизированных исследований и выявили дозозависимое влияние короткодействующего нифедипина на общую смертность у пациентов с ИБС [3]. Спровоцировав острую дискуссию, результаты данного мета–анализа, а также исследования B.M. Psaty и соавт. породили недоверие к использованию АК в клинической практике [4].
К сожалению, эти данные совершенно безосновательно были перенесены на эффекты всех АК, в том числе и пролонгированных, причем не только у больных ИБС, но и другими сердечно–сосудистыми заболеваниями. Следует отметить, что несмотря на широкое использование АК до 1997 г. отсутствовали большие контролируемые исследования по оценке их эффективности и безопасности [5]. В настоящее время общепризнано, что наиболее точно влияние терапии на частоту развития неблагоприятных клинических исходов, на прогноз можно оценить только в рандомизированных клинических испытаниях, в которых выполнялось проспективное сравнение эффективности препаратов друг с другом, а в некоторых случаях с плацебо или отсутствием терапии. Эти исследования составляют базу медицины, основанной на доказательствах (evidence–based medicine). В 2000 г. были опубликованы результаты двух независимых мета–анализов, в которые исследователи включили практически одни и те же рандомизированные исследования АК [6,7]. Несмотря на то, что в данных мета–анализах были получены противоречащие друг другу результаты, из общего вывода следовало, что АК не увеличивают общую смертность, являются эффективным антигипертензивными препаратами, однако обладают рядом особенностей по влиянию на больных острым коронарным синдромом.
С 1995 года, когда вопрос о небезопасности применения АК встал чрезвычайно остро, было проведено несколько крупных рандомизированных исследований, продемонстрировавших высокую эффективность и безопасность пролонгированных АК и неоправданность переноса неблагоприятных эффектов короткодействующего нифедипина на действие всех представителей данного класса препаратов.
В крупномасштабном исследовании INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) приняли участие пациенты в возрасте от 55 до 80 лет с гипертонической болезнью (АД более 150/95 мм рт.ст. или изолированным повышением систолического АД (САД) более 160 мм рт.ст.) при наличии одного из следующих факторов риска: курение, гиперхолестеринемия, сахарный диабет 1 и 2 типа, семейный анамнез раннего развития сердечно–сосудистых заболеваний, гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ), признаки перегрузки левого желудочка, протеинурия, поражение периферических артерий, ИБС, перенесенный ранее ИМ. Результаты исследования INSIGHT показали, что по влиянию на комбинированную конечную точку (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт, сердечно–сосудистая смертность и смертность по другим причинам) нифедипин–ГИТС не отличается от препаратов «золотого стандарта» в лечении артериальной гипертонии – диуретиков гидрохлоротиазида и амилорида [8].
ALLHAT – рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, проводившееся в 623 клиниках Северной Америки с 1994 года. В исследовании приняли участие более 42 тысяч пациентов с мягкой или умеренной артериальной гипертонией (АГ) в возрасте старше 55 лет (в среднем 67 лет) с одним из следующих факторов сердечно–сосудистого риска: перенесенный не менее чем за полгода инфаркт миокарда или инсульт, ГЛЖ по данным электрокардиографии или эхокардиографии, сахарный диабет 2 типа, курение, низкие уровни липопротеидов высокой плотности (менее 35 мг/дл или 0,91 ммоль/л), а также наличие других документированных сердечно–сосудистых заболеваний атеросклеротической природы. Результаты ALLHAT обосновывают увеличение роли амлодипина в лечении пациентов с АГ и высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. У пациентов с АГ, получавших АК амлодипин или диуретик хлорталидон, независимо от пола, возраста, расы, наличия сахарного диабета, не было выявлено каких–либо отличий в частоте развития первичных исходов (случаи фатальной ИБС и нефатального инфаркта миокарда) и в частоте каждого из вторичных исходов (общая смертность, фатальные и нефатальные инсульты, ИБС в целом и сердечно–сосудистые осложнения в целом). Кроме того, при анализе компонентов вторичных исходов отсутствовали различия между группами амлодипина и хлорталидона в частоте случаев стенокардии, поражений периферических артерий и коронарной реваскуляризации [9].
В исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment), в котором принимали участие около 20 тыс. пациентов, в качестве основного препарата использовался фелодипин, к которому при необходимости добавляли ингибитор АПФ или b–адреноблокатор. Изучалось влияние степени снижения АД на развитие инфаркта миокарда, инсульта, а также на сердечно–сосудистую смертность пациентов с АГ. В конце исследования 78% больных продолжали принимать фелодипин в качестве основной терапии в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (41%) или b–адреноблокатором (28%). Результаты исследования НОТ продемонстрировали хорошую эффективность и переносимость фелодипина, независимо от возраста и сопутствующих заболеваний, а наименьшее число конечных точек регистрировалось в группе наиболее интенсивного снижения АД [10,11].
Результаты полученные в крупных клинических исследованиях существенно укрепили позиции АК в лечении больных сердечно–сосудистыми заболеваниями. И хотя в исследовании STOP–Hypertension 2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2) не было выявлено преимуществ «новых» антигипертензивных препаратов (эналаприла, исрадипина, фелодипина) по сравнению со «старыми» (метопрололом, атенололом, пиндололом, гидрохлоротиазидом, амилоридом) – и те и другие препараты доказали свою высокую эффективность и в плане снижения артериального давления, и в плане профилактики развития сердечно–сосудистых осложнений у больных АГ [12], но по данным мета–анализа, выполненного на основании данных 28 клинических исследований, включавших 179122 больных, было выявлено, что по уровню снижения риска инсульта АК превосходят все другие известные антигипертензивные препараты, в том числе, и ингибиторы АПФ [13]. При этом было показано, что в целом применение АК или ингибиторов АПФ приводит к снижению риска инсульта на 11% по сравнению с использованием b–адреноблокаторов и/или диуретиков либо плацебо (p=0,005). Прием ингибиторов АПФ по сравнению с плацебо сопровождался снижением риска возникновения инсульта на 16% (p=0,02). В то же время применение АК по сравнению с плацебо снижало риск инсульта на 35% (p=0,001) [14].
Таким образом, высокая эффективность и безопасность АК при лечении больных АГ, благоприятное влияние на прогноз, существенное снижение риска сердечно–сосудистых осложнений, особенно инсульта, у таких пациентов не вызывает сомнений. Среди достоинств АК следует подчеркнуть, что это единственный класс препаратов, которые не теряют эффективности при сочетании с НПВП, препараты выбора при лечении почечной гипертензии, вазоспастической стенокардии, могут использоваться у беременных и во время лактации, а также у больных ХОБЛ, ИБС при непереносимости и в случаях противопоказаний к назначению b–адреноблокаторов. Только у дигидропиридиновых АК, в отличие от других антигипертензивных препаратов, нет абсолютных противопоказаний к использованию. Это особенно важно при лечении пациентов с сопутствующей патологией.
Вопрос о влиянии АК не только на частоту приступов стенокардии и качество жизни, но и на вероятность развития фатальных и нефатальных сердечных осложнений у больных ИБС, стабильной стенокардией до настоящего времени остается открытым. В рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) приняли участие более 7000 пациентов со стабильной стенокардией напряжения, без признаков хронической сердечной недостаточности. Результаты исследования ACTION, опубликованные в журнале Lancet в 2004 году не выявили статистически значимого влияния нифедипина ГИТС на клинические исходы (общую смертность, развитие инфаркта миокарда, сердечной недостаточности) у больных стабильной стенокардией напряжения [15].
В исследовании REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study) оценивалось влияние дополнительного назначения АК к терапии статином у пациентов с доказанной ИБС. Результаты исследования, в котором приняло участие более 800 пациентов, подтвердили синергичность влияния сочетанной терапии на процесс атеросклероза (выявлено уменьшение формирующихся атеросклеротических бляшек). Однако статистически значимого влияния АК на клинические исходы ИБС обнаружено не было [16].
Тем не менее уже сегодня АК представляют весьма ценный класс препаратов для лечения ИБС. Следует отметить, что при лечении ИБС мы преследуем две основных цели: устранение или уменьшение симптоматики болезни, а следовательно, повышение качества жизни больных и улучшение прогноза – отдаленного исхода заболевания. АК, наряду с высокими антиангинальными (антиишемическими) свойст¬вами, могут дополнительно оказывать и прямое антиатерогенное действие.
Общими показаниями к применению антагонистов кальция у больных ИБС являются профилактика и купирование приступов стенокардии различной природы, включая вазоспастическую cтенокардию [17,18]. Эти характе¬ристики класса препаратов, безусловно, поставят АК в более выгодные позиции в лечении стабильной стенокардии. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кар¬диологов (2006 г.) АК являются обяза¬тельным компонентом антиангинальной терапии стабильной стенокардии – как в виде мо¬нотерапии (в случае противопоказаний к b–блокаторам), так и в виде комбинированной терапии в сочетании с b–блокаторами. АК доказанно уменьшают частоту приступов стенокардии и повышают переносимость физической нагрузки у больных стабильной стенокардией. Наиболее рациональной является комбинация производных дигидропиридинов с b–адреноблокаторами. АК также показаны больным при наличии вазоспастической стенокардии. [17].
Таким образом, по данным медицины, основанной на доказательствах, не выявлено влияния АК дигидропиридинового ряда на прогноз у больных хронической ИБС. Однако учитывая благоприятное воздействие АК на процессы атеросклероза, необходимо проведение дополнительных долгосрочных исследований препаратов этого класса. Следует подчеркнуть, что назначение современных пролонгированных форм дигидропиридиновых АК является достаточно безопасным. Согласно данным исследования PRAISE при необходимости (снижение повышенного АД или лечение стенокардии) больным с сердечной недостаточностью может быть дополнительно назначен амлодипин без каких–либо отрицательных последствий [19]. Результаты исследования V–HeFT III (Vasodilator–Heart Failure Trial III) показали, что добавление АК фелодипина к терапии ингибитором АПФ и диуретиком у больных хронической сердечной недостаточностью улучшает переносимость физической нагрузки и качество жизни таких пациентов [20]. Целесообразно напомнить, что применения короткодействующих АК, которые потенциально могут увеличить риск сердечных осложнений, следует избегать.
Фелодипин – дигидропиридиновый АК, проявляющий выраженную селективность к гладкомышечным клеткам сосудистой стенки: тропность к сосудам у фелодипина по отношению к тропности препарата к миокарду составляет 100:1 (по сравнению с нифедипином, для которого данное соотношение равно 14:1) [1]. Существенным преимуществом дигидропиридиновых АК, в том числе и фелодипина, является метаболическая нейтральность этих препаратов, что подтверждается данными исследования ALPINE (Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation), в группе комбинированной терапии кандесартаном и фелодипином было отмечено меньше новых случаев сахарного диабета, меньше побочных эффектов и не было выявлено ухудшения липидного и углеводного обмена по сравнению с группой, получавшей терапию гидрохлоротиазидом и b–адреноблокатором [21]. Пока не получены результаты рандомизированного исследования FAPS (Felodipine Atherosclerosis Prevention Study), в котором изучается влияние фелодипина SR на прогрессирование процессов атеросклероза [22]. В большинстве крупных рандомизированных исследований используются оригинальные препараты. Однако в 2005 году были опубликованы данные крупного рандомизированного исследования FEVER (The Felodipine EVEnt Reduction (FEVER) study), проведенного в Китае, в котором применялся генерический препарат фелодипина [23]. Результаты исследования показали, что добавление к гипотензивной терапии гидрохлортиазидом небольшой дозы фелодипина по сравнению с плацебо в популяции больных АГ с невысокой распространенностью осложнений сердечно–сосудистых заболеваний даже при небольшом различии в гипотензивном эффекте (4/2 мм рт.ст.) приводит к выраженному снижению риска инсульта, общей смертности, частоты развития большинства сердечно–сосудистых осложнений.
В России зарегистрирован генерик фелодипина – Фелодип (IVAX Pharmaceuticals s.r.o.). Фелодип применяется для лечения артериальной гипертонии, стабильной стенокардии напряжения, синдрома Рейно. Препарат принимается внутрь по 5–10 мг 1 раз в день.
В связи с тем, что для регистрации генерического лекарственного препарата в РФ требуется только проведение исследования по биоэквивалентности генерика и оригинального препарата, особенно важна оценка эффективности и безопасности генерических препаратов в ограниченных клинических исследованиях. В отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ было проведено рандомизированное плацебо–контролируемое сравнительное исследование фелодипина продленного действия (Фелодип) и метопролола в виде монотерапии и комбинации у больных ИБС – стабильной стенокардией напряжения (результаты исследования не были опубликованы). В исследование был включен 31 пациент с доказанной ИБС (перенесенный инфаркт миокарда, данные коронароангиографии). Завершили исследование 27 пациентов: 3 выбыли из–за развившихся побочных эффектов препаратов, 1 умер, причина смерти не была связана с проводимым лечением (автокатастрофа). Антиангинальная и антиишемическая эффективность проводимой терапии определялась с помощью проб с физической нагрузкой на тредмиле через 6 и 24 часа после приема препаратов. Кроме того, оценивались данные дневников самоконтроля, в которых пациенты фиксировали число приступов стенокардии и необходимое для их купирования число таблеток нитроглицерина. Было показано, что Фелодип является эффективным антиангинальным препаратом, существенно урежающим приступы стенокардии, улучшающим переносимость физической нагрузки. Зарегистрированные на фоне монотерапии побочные эффекты Фелодипа не носили характера серьезных и являлись характерными побочными реакциями для дигидропиридиновых АК: головная боль, отеки лодыжек, сердцебиение, признаки гипотонии (слабость, боль за грудиной). Различий по показателям продолжительности пробы с физической нагрузкой до возникновения стенокардии, появления депрессии сегмента ST ишемического типа, по количеству приступов стенокардии и требующихся таблеток короткодействующих нитратов в неделю между группами на монотерапии Фелодипом и метопрололом не было.
В украинском многоцентровом исследовании ФАУСТ (Felodip All Ukrainian Study) проводилось исследование антигипертензивной эффективности Фелодипа у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность Фелодипа у таких пациентов: по данным офисного измерения АД монотерапия препаратом в дозе 5–10 мг/сут. позволила достичь целевого уровня АД у 94% пациентов с артериальной гипертонией [24].
В российском исследовании эффективности и переносимости антигипертензивной терапии, основанной на фелодипине, у 88% больных АД снизилось до целевого уровня на фоне проводимого лечения Фелодипом. Кроме того, при терапии Фелодипом было отмечено повышение качества жизни больных артериальной гипертонией [25]. При изучении эффективности антгипертензивной терапии Фелодипом у больных, находящихся на стационарном лечении, было выявлено, что включение Фелодипа в комбинированную терапию позволяет достигать целевого АД с использованием меньшего количества препаратов. Результаты этого исследования также показали, что лечение Фелодипом больных артериальной гипертонией с сопутствующей ИБС: стенокардией напряжения позволяет сократить прием не только короткодействующих нитратов в случае необходимости, но и пролонгированных препаратов этой группы [26].
Результаты ограниченного клинического исследования Фелодипа, проведенного в Екатеринбурге, подтвердили высокую эффективность и безопасность Фелодипа при лечении пациентов с артериальной гипертонией, а также полную метаболическую нейтральность препарата [27], что чрезвычайно важно в связи с широкой распространенностью различных обменных нарушений у кардиологических больных.
Таким образом, благодаря наличию хорошей доказательной базы, подтверждающей высокую эффективность и безопасность пролонгированных дигидропиридиновых АК II–III поколений, лекарственные препараты данного класса являются одними из основных в лечении и профилактике сердечно–сосудистых заболеваний и их осложнений на современном этапе развития кардиологии.

Литература
1. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2005. 1528 с.
2. Марцевич С.Ю. Особенности лечения нифедипином больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями. Кардиология 1999; 9: 91–96.
3. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine. Dose–related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Ciculation 1995; 92: 1326–1331.
4. Psaty B.M., Heckbert S.R., Koepsell T.D. et al. The risk of miocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620–625.
5. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. Morbidity and mortality in the placebo–controlled European Trial on Isolated Systolic Hypertension in the Elderly. Lancet 1997; 350: 757–764.
6. Pahor M., Psaty B., Alderman M. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first–line antihypertensive therapies: a meta–analysis of randomized controlled trials. Lancet 2000; 356:1949–1954.
7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE–inhibitors, calcium antagonists, and other blood–pressure–lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 2000; 355:1955–1964.
8. Brown M., Palmer C., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double–blind treatment with long–acting calcium channel blocker or diuretic in the Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet. 2000; 356(9237): 366–372.
9. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial: major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid– Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2981–2997.
10. Jonsson B., Hansson L., Stalhammar N.O. Health economics in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study: costs and cost–effectiveness of intensive blood pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension J. Intern. Med. – 2003; 253: 472–480.
11. Kjeldsen S.E., Hedner T., Jamerson K. Noor rahman, and lennart hansson. Hypertension optimal treatment (HOT) study: home blood pressure in treated hypertensive subjects Hypertension 1998; 31: 1014–1020
12. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 study Lancet 1999;354:1751–1756
13. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Angiotensin–converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension 2005; 46: 386–392.
14. Tulenko TN, Laury–Kleintop L, Walter MF, et al. Cholesterol, calcium and atherosclerosis: is there a role for calcium channel blockers in atheroprotection? Int J Cardiol 1997; 62 (suppl 2): S55–S66.
15. Poole–Wilson PA, Lubsen J, Kirwan B–A, van Dalen FJ, et al. Effect of long–acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial Lancet 2004; 364: 849–857
16. Jukema JW, Zwinderman AH, van Boven AJ, Reiber JHC, et al. Evidence for a synergistic effect of calcium channel blockers with lipid–lowering therapy in retarding progression of coronary atherosclerosis in symptomatic patients with normal to moderately raised cholesterol levels Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16: 425–430
17. ESC Guidelines for the Management of Stable Angina Pectoris. Eur Heart J 2006; 27(11): 1341–1381
18. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. М., 2004. 28 с.
19. Packer M, O’Connor M, Ghali JK, et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure N Engl J Med 1996; 335: 1107–1114
20. Cohn JN, Ziesche S, Smith R, et al. Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril. V–Heft III Circulation 1997;96:856–863
21. Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P, et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study) J Hypertens 2003; 21: 1563–1574
22. Wong ND, Teng W, Abrahamson D, et al. Noninvasive tracking of coronary atherosclerosis by electron beam computed tomography: rationale and design of the Felodipine Atherosclerosis Prevention Study (FAPS) Am J Cardiol 1995; 76:1239–1242
23. Liu L, Zhang Y, Liu G, et al. The Felodipine EVEnt Reduction (FEVER) study: A randomized long–term placebo controlled trial in Chinese hypertensive patients – design and principal results. J Hypertens 2005; 23(Suppl. 2): S118. Abstract P1.347.
24. Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Дзяк Г.В. и соавт. Антигипертензивная эффективность фелодипина у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (результаты многоцентрового исследования “ФАУСТ”). Новости медицины и фармации. Спец.выпуск. Артериальная гипертензия. 2007; №216
25. Котовская Ю.В., Багманова Н.Х., Мильто А.С. и соавт. Клинические исследования, актуальные для врачей поликлиник Эффективность и переносимость антигипертензивной терапии, основанной на фелодипине Consilium Medicum Справочни поликлинического врача. 2005; 3(2)
26. Котовская Ю.В., Багманова Н.Х., Мильто А.С. и соавт. Эффективность и переносимость антигипертензивной терапии, основанной на фелодипине, у больных артериальной гипертонией в условиях стационара. Кардиология 2004; 44(3):
27. Смоленская О.Г., Клейнер С.Л., Ставрова Н.Ю., Силакова В.Н. Терапия гипертонической болезни блокаторами кальциевых каналов пролонгированного действия. Кардиология 2004; 5:

Антагонисты кальция пролонгированного действия в лечении артериальной гипертонии | Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П.

ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ, Москва

Вступление

Антагонисты кальция – большая группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. Эти препараты используются в кардиологии с конца 70–х годов и к настоящему времени приобрели столь большую популярность, что в большинстве развитых стран занимают одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, использующихся для лечения сердечно–сосудистых заболеваний. Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью антагонистов кальция, с другой стороны, относительно небольшим количеством противопоказаний к их назначению и сравнительно небольшим количеством вызываемых ими побочных эффектов.

Антагонисты кальция – большая группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. Эти препараты используются в кардиологии с конца 70–х годов и к настоящему времени приобрели столь большую популярность, что в большинстве развитых стран . Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью антагонистов кальция, с другой стороны, относительно небольшим количеством противопоказаний к их назначению и сравнительно небольшим количеством вызываемых ими побочных эффектов.

В последнее время все шире используются лекарственные формы антагонистов кальция пролонгированного действия. Такие лекарственные формы были созданы практически для всех использующихся в настоящее время групп антагонистов кальция.

Классификация антагонистов кальция

Существуют различные классификации антагонистов кальция. По химической структуре различают: дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, никардипин, фелодипин, лацидипин, амлодипин и др.), производные бензодиазепина (дилтиазем) и фенилалкиламины (верапамил). Антагонисты кальция различают также по продолжительности действия. К антагонистам кальция короткой продолжительности действия (антагонисты кальция первого поколения) относят обычные таблетки нифедипина, верапамила, дилтиазема, для поддержания постоянного эффекта их необходимо назначать 3 или даже 4 раза в день. К антагонистам кальция пролонгированного действия (антагонисты кальция второго поколения) относят либо специальные лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема, обеспечивающие равномерное высвобождение препарата в течение длительного времени (препараты IIa поколения), либо препараты иной химической структуры, обладающие способностью более длительно циркулировать в организме (препараты IIb поколения: фелодипин, амлодипин, лацидипин).

Антагонисты кальция второго поколения назначают 1 или 2 раза в день. Наиболее длительным эффектом из всех антагонистов кальция обладает амлодипин, его период полувыведения достигает 35–45 ч.

Основные фармакологические свойства

Несмотря на единый механизм действия антагонистов кальция на клеточном уровне, фармакологические свойства различных препаратов этой группы достаточно сильно отличаются. Наиболее существенные различия наблюдаются между дигидропиридиновыми антагонистами кальция (нифедипин), с одной стороны, и производными фенилалкиламина (верапамил) и производными бензодиазепина (дилтиазем), с другой стороны.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция в первую очередь действуют на гладкую мускулатуру периферических артерий, т.е. являются типичными периферическими вазодилататорами. За счет этого они снижают артериальное давление (АД) и рефлекторно могут увеличивать частоту сердечных сокращений (ЧСС), за что их называют также увеличивающими пульс антагонистами кальция. Дигидропиридиновые антагонисты кальция в терапевтических дозах не влияют на синусовый узел и на проводящую систему сердца, поэтому они не обладают антиаритмическими свойствами. Они также не влияют на сократимость миокарда.

Селективность действия на периферические сосуды различается среди разных дигидропиридиновых антагонистов кальция. Наименее селективен в этом отношении нифедипин, наибольшей селективностью обладают амлодипин и лацидипин. Благодаря постепенному началу действия и длительному периоду полувыведения амлодипин не вызывает появления рефлекторной тахикардии или ее проявления незначительны [1, 2].

Верапамил и дилтиазем обладают значительно менее выраженным периферическим вазодилатирующим действием, чем дигидропиридиновые антагонисты кальция. В их действии преобладает отрицательное влияние на автоматизм синусового узла (за счет этого они способны уменьшать ЧСС и называются уменьшающими пульс антагонистами кальция), способность замедлять атриовентрикулярную проводимость, оказывать отрицательное инотропное действие за счет влияния на сократимость миокарда. Эти свойства сближают верапамил и дилтиазем с b–адреноблокаторами.

Показания и противопоказания к назначению антагонистов кальция

Все антагонисты кальция с успехом используются для лечения артериальной гипертонии, стабильной стенокардии напряжения, вазоспастической стенокардии. Уменьшающие пульс антагонисты кальция – верапамил и дилтиазем довольно широко используются, как антиаритмические препараты (для лечения суправентрикулярых нарушений ритма). Эти препараты, однако, противопоказаны больным, страдающим синдромом слабости синусового узла, больным с нарушенной атриовентрикулярной проводимостью. При этих двух последних состояниях (весьма нередких у больных пожилого возраста) возможно применение только дигидропиридиновых антагонистов кальция. Если вспомнить, что применение дигидропиридиновых антагонистов кальция возможно и в ряде ситуаций, когда противопоказано или нежелательно применение b–адреноблокаторов (расстройства периферического кровообращения, обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма), становится понятным, почему нередко дигидропиридиновые антагонисты кальция являются препаратами выбора.

Применение уменьшающих пульс антагонистов кальция нежелательно у больных с нарушенной функцией левого желудочка, так как может вызвать еще большее ее ухудшение. Применение дигидропиридиновых антагонистов кальция у таких больных более безопасно, однако в таких случаях следует отдавать предпочтение более селективным дигидропиридиновым антагонистам кальция, в первую очередь амлодипину. В специальном исследовании PRAISE (Pros- pective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) было продемонстрировано, что назначение амлодипина больным с хронической сердечной недостаточностью и значительно сниженной фракцией выброса левого желудочка не только было вполне безопасным, но и существенно улучшало прогноз жизни у таких больных [3].

Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии

Все антагонисты кальция обладают способностью снижать АД у больных артериальной гипертонией и с успехом используются в качестве антигипертензивных препаратов. Примечательно, что способность снижать АД у этих препаратов более выражена, когда они назначаются больным с артериальной гипертонией и менее выражена, когда они назначаются лицам с нормальным АД. Высокая эффективность и хорошая переносимость антагонистов кальция при артериальной гипертонии сделала их весьма популярными среди врачей и больных. В большинстве стран антагонисты кальция продолжают занимать одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, использующихся для лечения артериальной гипертонии.

Большинство исследователей считает, что разные антагонисты кальция обладают примерно одинаковым гипотензивным действием. Создается все же впечатление, что собственно антигипертензивное действие дигидропиридиновых антагонистов кальция выражено несколько больше, чем уменьшающих пульс антагонистов кальция [4]. По данным разных исследователей, число больных, у которых достигается существенный гипотензивный эффект (снижение диастолического АД до 90 мм рт.ст. или на 10 мм рт.ст. и более), при назначении антагонистов кальция колеблется от 55 до 80%, что не отличается от результатов, полученных при применении других антигипертензивных препаратов.

Для гипотензивных препаратов пролонгированного действия очень важно, чтобы эффект полностью перекрывал 24–часовой интервал и сохранялся до очередного приема препарата. Так как гипотензивные препараты принимаются, как правило, утром, то терапевтический эффект должен перекрывать утренние часы, поскольку именно этот период суток является наиболее уязвимым в плане развития серьезных сердечно–сосудистых осложнений. Современные антагонисты кальция пролонгированного действия (амлодипин, лацидипин) при их назначении для лечения гипертонии четко обеспечивают необходимую величину соотношения конечный эффект/пиковый эффект >=0,5. Расчет этого показателя позволяет в определенной степени дать комплексную оценку как величине, так и продолжительности гипотензивного эффекта препарата. По данным ряда исследований, для диастолического АД соотношение конечный эффект/пиковый эффект составляет 0,5–1,0 для амлодипина, назначаемого в дозе 5–10 мг [5].

Гипертрофия левого желудочка, которая является компенсаторным ответом на повышение АД в течение длительного периода времени, в настоящее время признается, как один из серьезных факторов риска развития сердечно–сосудистых осложнений [6]. Имеющиеся данные позволяют заключить, что лечение антагонистами кальция может привести к уменьшению выраженности гипертрофии миокарда и тем самым снизить риск развития серьезных сердечно–сосудистых осложнений [7]. Ismail F. Islim et al. в своем исследовании показали, что амлодипин через 20 недель терапии в эффективной дозе 5–10 мг приводит к достоверному снижению массы миокарда левого желудочка, достоверному уменьшению толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, существенному и статистически значимому уменьшению периферического сопротивления. При этом не отмечалось существенных изменений размеров полостей левого желудочка, фракции выброса, ударного объема и сердечного выброса [8].

Как известно, до сих пор не сложилось единого мнения о том, с каких именно препаратов следует начинать терапию артериальной гипертонии. В качестве препаратов первого ряда чаще называют диуретики и b–адреноблокаторы. Следует отметить, однако, что антагонисты кальция имеют существенно меньше противопоказаний к назначению, чем многие другие антигипертензивные препараты, и не вызывают ряда характерных для других антиагипертензивных препаратов побочных действий.

Так, антагонисты кальция в отличие от диуретиков не вызывают неблагоприятных метаболических сдвигов (не влияют на уровень электролитов, липидов, мочевой кислоты, глюкозы в крови). О преимуществах антагонистов кальция перед b–адреноблокаторами у больных с обструктивными заболеваниями легких и заболеваниями периферических артерий упоминалось выше. Антагонисты кальция никогда не вызывают такого часто встречающегося при назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), осложнения, как кашель.

Поскольку антагонисты кальция пролонгированного действия входят в состав основных лекарственных препаратов для лечения ИБС, их назначение особенно показано больным с артериальной гипертонией и сопутствующей ишемической болезнью сердца, особенно в тех случаях, когда назначение b–адреноблокаторов противопоказано по каким–либо причинам.

Преимущества антагонистов кальция пролонгированного действия

Препараты пролонгированного действия были созданы для того, чтобы упростить режим приема препарата до одного раза в день и тем самым улучшить приверженность пациента к лечению. Известно, что соблюдение режима приема препаратов особенно плохо осуществляется пациентами с артериальной гипертонией, поскольку заболевание обычно протекает бессимптомно. Если учесть, что лечение артериальной гипертонии проводится длительно, в течение многих лет, и что успех этой терапии, в частности, ее влияние на прогноз заболевания, существенно зависит от регулярности лечения, становится понятным, что это свойство может оказаться решающим.

Преимуществом антагонистов кальция пролонгированного действия является еще и то, что они значительно реже, чем антагонисты кальция короткого действия, дают побочные эффекты (эта закономерность характерна в первую очередь для дигидропиридиновых антагонистов кальция). Это связано с тем, что антагонисты кальция короткого действия быстро создают высокую концентрацию препарата в крови, что вызывает значительную, иногда избыточную вазодилатацию и существенно повышает тонус симпатической нервной системы. Вот почему побочные эффекты дигидропиридиновых антагонистов кальция, связанные с периферической вазодилатацией (тахикардия, покраснение кожных покровов, головокружение, чувство жара), значительно чаще встречаются при применении препаратов короткого действия.

Кроме того, антагонисты кальция пролонгированного действия – это препараты, которые способны обеспечить адекватный терапевтический эффект у пациентов, не всегда регулярно принимающих терапию, когда интервал между приемами препарата может составлять 48 часов. Было показано, что однократный пропуск в приеме амлодипина ведет лишь к небольшому снижению антигипертензивного эффекта терапии [9]. В сравнительном исследовании, в котором изучалась возможность развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и периндоприла, проведенном Zannad F. еt al., было показано, что через 48 часов после приема последней дозы амлодипина отмечалось лишь незначительное повышение АД и показатели систолического и диастолического АД были ниже у пациентов, получающих амлодипин, чем у пациентов, получающих периндоприл [10]. Отсутствие резкого подъема АД при непреднамеренном пропуске приема препарата свидетельствует о малой вероятности развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и повышает безопасность терапии этим препаратом.

Возможность и целесообразность комбинированной терапии антагонистами кальция и другими препаратами

Комбинированная терапия артериальной гипертонии может использоваться как с целью добиться более выраженного снижения АД, так и с целью уменьшения дозы препарата и снижения вероятности получить побочные эффекты.

Возможность и целесообразность комбинированной терапии применительно к антагонистам кальция должна рассматриваться дифференцированно для разных подгрупп этих лекарств. Так, верапамил и дилтиазем хорошо сочетаются с большинством других групп гипотензивных препаратов, за исключением b–адреноблокаторов. В последнем случае существенно повышается вероятность появления побочных эффектов каждого из препаратов. Дигидропиридиновые антагонисты кальция, напротив, хорошо сочетаются с b–адреноблокаторами. Такая комбинация не только значительно усиливает выраженность гипотензивного эффекта, но и существенно снижает вероятность побочных явлений. В частности, тахикардия, которая все же может появляться при назначении дигидропиридиновых антагонистов кальция пролонгированного действия [11], полностью устраняется при присоединении к терапии b–адреноблокатора.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция, кроме того, хорошо сочетаются с ингибиторами АПФ, диуретиками. Такие комбинации с успехом использовались в ряде крупных международных исследований [12, 13].

Влияют ли антагонисты кальция на прогноз жизни больных

С середины 90–х годов постоянно идут дискуссии о том, безопасно ли длительное применение антагонистов кальция. Поводом для них послужили данные, полученные еще в 80–х годах, продемонстрировавшие способность дигидропиридиновых антагонистов кальция короткого действия, назначаемых без b–адреноблокаторов, отрицательно влиять на исход заболевания у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда [4,11]. Никаких специальных исследований, доказывающих возможность отрицательного влияния антагонистов кальция пролонгированного действия ни у больных ишемической болезнью сердца, ни у больных артериальной гипертонией не существует. В журнале Lancet в 2000 г. были опубликованы данные специального анализа [12], доказывавшего, что длительное использование антагонистов кальция пролонгированного действия у больных артериальной гипертонией не только безопасно, но и приводит к существенному уменьшению вероятности развития мозгового инсульта и вероятности развития ишемической болезни сердца и ее осложнений. По данным этого анализа, эффективность и безопасность антагонистов кальция ничем не уступала таковым ингибиторов АПФ.

Подтверждением безопасности длительного лечения артериальной гипертонии антагонистами кальция пролонгированного действия из группы дигидропиридинов служат результаты недавно закончившихся исследований НОТ и INSIGHT. В исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment) было продемонстрировано, что значительное снижение диастолического АД (в среднем до 82,6 мм рт.ст.) под влиянием медикаментозной терапии фелодипином как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными препаратами приводит к существенному снижению вероятности сердечно–сосудистых осложнений и увеличению продолжительности жизни больных [13].

В исследовани INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hepertension Treatment) было продемонстрировано, что длительное назначение больным артериальной гипертонией специальной лекарственной формы нифедипина – нифедипина–ГИТС (гастроинтестинальной терапевтической системы) – не менее эффективно и безопасно, чем лечение диуретиками. Дополнительный анализ, проведенный в рамках этого исследования, показал, что нифедипин обладает положительным влиянием на прогноз жизни больных, причем выраженность этого действия нифедипина не уступает таковой диуретиков [13].

Заключение

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные убедительно свидетельствуют об эффективности и безопасности лечения антагонистами кальция пролонгированного действия больных артериальной гипертонией. В ряде случаев, когда противопоказан прием других гипотензивных препаратов, эти лекарства могут быть препаратами выбора. Возможность назначать эти препараты 1 раз в день делает их очень удобными при длительном регулярном лечении.

Литература:

1. Abernethy DR. The pharmacokinetic profile of amlodipine. Burges RA, Dodd MG, Gardiner DG Pharmacologic profile of amlodipine Am J Cardiol 1989; 64: 101–201 Am Heart J 1989; 118: 1100–1103.

2. Burges RA, Dodd MG, Gardiner DG. Pharmacologic profile of amlodipine. Am J Cardiol 1989; 64: 101–201.

3. Packer M., O’Connor C., Ghali J. et. al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. New. Engl. J. Med. 1996;335:1107–1114.

4. Halperin A.K., Icenogle M.V., Kapsner C.O. et al. A comparison of the effects of nifedipine and verapamil on exercise performance in patients with mild to moderate hypertension. Am. J. Hypertens. 1993; 6: 1025 – 1032.

5. Zannad F, Matzinger A, Laeche J. Through/peak ratios of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists. Am.J.Hypertens 1996; 9: 633–643.

6. Levy D, Garrison RJ, Kannel WB, Castelli WP: Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in Framingham Heart Study. New Engl J Med 1990; 322: 1561–1566.

7. Dahlof B, Pennert K, Hansson L: Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A meta analysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992; 5: 95–110.

8. Islim IF, Watson RD, Ihenacho HNC, Ebanks M, Singh SP: Amlodipine: Effective for treatment of Mild to Moderate Essential Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy. Cardiology 2001; 96: 10–18.

9. Leenen FHH, Fourney A, Notman G, Tanner J. Persistence of antihypertensive effect after missed doses of calcium antagonist with long (amlodipine) vs short (diltiazem) harf–life. Br.J.Clin.Pharmacol.1996; 41: 83–88.

10. Zannad F, Bernaud C.M., Fay R. Double–blind, randomized, multicentre comparison of the effects of amlodipine and perindopril on 24h therapeutic coverage and beyond in patients with mild to moderate hypertension. Journal of Hypertension 1999; 17: 137–146

11. Zannad F., Boivin J.M., Lorraine General Physician Investigators Group. Ambulatory 24–h blood pressure assessment of the felodipine–metoprolol combination versus amlodipine in mild to moderate hypertension. J.Hypertens. 1999;17:1023–1032.

12. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood–pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755–1762.

13. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double–blind treatment with a long–acting calcium–channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356:366–372.