Антагонисты рецепторов ангиотензина II

В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к ангиотензину II, выполняющие различные функции, — ангиотензиновые рецепторы-1 и – 2. .

Ангиотензиновые рецепторы-1 локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени.

Эффекты, опосредуемые ангиотензиновыми рецепторами-1 :

• Вазоконстрикция.
• Стимуляция синтеза и секреции альдостерона.
• Канальцевая реабсорбция натрия.
• Снижение почечного кровотока.
• Пролиферация гладких мышечных клеток.
• Гипертрофия сердечной мышцы.
• Усиление высвобождения норадреналина.
• Стимуляция высвобождения вазопрессина.
• Торможение образования ренина.

Ангиотензиновые рецепторы-2 представлены в ЦНС, эндотелии сосудов, надпочечниках, репродуктивных органах (яичниках, матке). Количество ангиотензиновых рецепторов-2 в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и активации репаративных процессов.

Эффекты, опосредуемые ангиотензиновыми рецепторами-2 :

• Вазодилатация.
• Натрийуретическое действие.
• Высвобождение NO и простациклина.
• Антипролиферативное действие.
• Стимуляция апоптоза.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II отличаются высокой степенью селективности к ангиотензиновым рецепторам-1 (соотношение показателей селективности к ангиотензиновым рецепторам-1 и — 2 составляет 10000-30000:1). Препараты этой группы блокируют ангиотензиновые рецепторы-1.

В результате на фоне применения антагонистов рецепторов ангиотензина II повышаются уровни ангиотензина II и наблюдается стимуляция ангиотензиновых рецепторов-2.

По химическому строению антагонисты рецепторов ангиотензина II можно разделить на 4 группы:

• Бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан).
• Небифениловые производные тетразола (телмисартан).
• Небифениловые нететразолы (эпросартан).
• Негетероциклические производные (валсартан).

Большинство препаратов этой группы (например, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан) являются неконкурентными антагонистами рецепторов ангиотензина II. Эпросартан — единственный конкурентный антагонист, действие которого преодолимо высоким уровнем ангиотензина II в крови.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II обладают гипотензивным, антипролиферативным и натрийуретическим действиями .

Механизм гипотензивного действия антагонистов рецепторов ангиотензина II заключается в устранении вазоконстрикции, вызванной ангиотензином II, снижении тонуса симпато-адреналовой системы, усилении экскреции натрия. Практически все препараты этой группы проявляют гипотензивный эффект при приеме 1р/сут и позволяют контролировать АД с течение 24 ч.

Так, начало гипотензивного действия валсартана отмечается в пределах 2 ч., максимум — 4–6 ч. после приема внутрь. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. Максимальный терапевтический эффект развивается через 2–4 нед. от начала лечения и сохраняется при длительной терапии.

Начало антигипертензивного действия кандесартана после приема первой дозы развивается в течение 2 ч. В ходе продолжающейся терапии препаратом в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и в дальнейшем на фоне лечения сохраняется.

На фоне приема телмисартана максимальный гипотензивный эффект обычно достигается через 4-8 недель после начала лечения.

Фармакологически антагонисты рецепторов ангиотензина II различаются по степени сродства к ангиотензиновым рецепторам, что влияет на продолжительность их действия. Так, у лозартана этот показатель составляет примерно 12 ч, у валсартана – около 24 ч, у телмисартана – более 24 ч.

Антипролиферативное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II обусловливает органопротективные (кардио- и ренопротективный) эффекты этих препаратов.

Кардиопротективный эффект реализуется путем регресса гипертрофии миокарда и гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки, а также за счет улучшения функционального состояния эндотелия сосудов.

Ренопротективный эффект, оказываемый на почки препаратами этой группы, близок к таковому ингибиторов АПФ, однако отмечаются и некоторые отличия. Так, антагонисты рецепторов ангиотензина II, в отличие от ингибиторов АПФ, оказывают менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, усиливают почечный кровоток и не влияют на скорость клубочковой фильтрации.

К основным отличиям фармакодинамики антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов АПФ относятся:

• При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II наблюдается более выраженное устранение биологических эффектов ангиотензина II в тканях, чем на фоне применения ингибиторов АПФ.
• Стимулирующее влияние ангиотензина II на ангиотензиновые рецепторы-2 усиливает вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II.
• Со стороны антагонистов рецепторов ангиотензина II отмечается более мягкое влияние на почечную гемодинамику, чем на фоне применения ингибиторов АПФ.
• При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II отсутствуют нежелательные эффекты, связанные с активацией кининовой системы.

Ренопротективное действие препаратов этой группы проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией.

Ренопротективные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II наблюдаются при использовании их в меньших дозах, чем дозы, дающие гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у больных с тяжелой формой хронической почечной недостаточности или сердечной недостаточности.

Натрийуретическое действие антагонистов рецепторов ангиотензина II связано с блокадой ангиотензиновых рецепторов-1, регулирующих реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек. Поэтому на фоне применения препаратов этой группы экскреция натрия с мочой усиливается.

Соблюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II: более значительно уменьшается уровень альдостерона, нарастает содержание ренина в плазме, наблюдается стимуляция натрийуреза на фоне неизмененной скорости клубочковой фильтрации. При повышенном поступлении в организм поваренной соли эти эффекты ослабевают.

Роль блокаторов ангиотензиновых рецепторов в лечении хронической сердечной недостаточности | Овчинников А.Г.

Рассмотрена роль блокаторов ангиотензиновых рецепторов в лечении хронической сердечной недостаточности

    Введение

    Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет ключевую роль в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности (ХСН). Сорок лет назад важнейшим достижением в лечении ХСН было обнаружение выраженной зависимости насосной функции ЛЖ от сопротивления выбросу со стороны сосудов большого круга кровообращения. И действительно, прямые вазодилататоры сдвигают кривую функции желудочка вверх и влево и тем самым увеличивают сердечный выброс без существенных изменений артериального давления. В свою очередь венодилататоры перераспределяют кровоток в пользу периферии, что благоприятным образом сказывается на давлении наполнения желудочков. В отличие от гидралазина, действующего на артериолы, и нитратов, уменьшающих тонус вен и повышающих податливость артерий, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) оказывают сбалансированный эффект на артериолы, артерии и вены. Раньше основным механизмом действия ингибиторов АПФ и БАР в условиях СН считалось уменьшение вазоконстрикции за счет уменьшения содержания ангиотензина II в крови (в случае ингибиторов АПФ) или блокады ангиотензиновых рецепторов (в случае БАР). Однако впоследствии оказалось, что свои основные положительные эффекты при СН ингибиторы АПФ и БАР оказывают за счет подавления активности тканевых РААС, имеющихся в сердце, сосудистой стенке и почках. В результате этого замедляется структурная перестройка в сосудах и миокарде, подавляются процессы воспаления и атерогенеза, уменьшается риск тромбоза и приостанавливается прогрессия дисфункции почек [1].

    РААС и способы подавления ее активности 

    За последние два десятилетия стало очевидно, что помимо почек и легких, участвующих в функционировании циркулирующей РААС, ряд органов и тканей могут самостоятельно экспрессировать все компоненты РААС и тем самым образовывать ангиотензин II. Так, ангиотензин II в головном мозге образуется исключительно за счет действия локальных внутримозговых РААС, поскольку компоненты циркулирующей РААС не проходят через гематоэнцефалический барьер. Факт наличия локальных РААС и их участия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний был подтвержден в ходе многочисленных экспериментов на трансгенных животных [2]. Об этом косвенно говорит и то, что положительные клинические эффекты блокаторов РААС не могут быть полностью объяснены лишь с позиций их вазодилатирующего (гипотензивного) действия – налицо «глубинное» воздействие на тканевом уровне.

    Локальные РААС оказывают многочисленные эффекты, специфические для каждого органа и ткани, и их активность не зависит от циркулирующей РААС. В отличие от циркулирующей РААС в тканевых РААС образование ангиотензина II идет не только за счет АПФ, но и за счет других протеаз, что до определенной степени снижает влияние ингибиторов АПФ, однако никак не сказывается на эффектах БАР, действующих ниже по цепочке РААС (рис. 1). Локальные РААС найдены в головном мозге, сердце, сосудистой стенке, почках, глазах, поджелудочной железе, половых органах, лимфатической системе и жировой ткани [3]. Циркулирующая РААС оказывает острые гемодинамические эффекты, в то время как с тканевыми РААС связаны медленно развивающиеся хронические эффекты, которые как раз и оказывают повреждающее воздействие: запускаются процессы структурной перестройки (ремоделирования) миокарда, в коронарных сосудах стимулируется атеросклероз, прогрессивно ухудшается функция почек [3].
    Между БАР и ингибиторами АПФ имеются определенные различия (рис. 1). Ингибиторы АПФ подавляют образование ангиотензина II из ангиотензина I под действием АПФ, но не влияют на альтернативные пути образования ангиотензина II. Блокаторы же ангиотензиновых рецепторов устраняют действие ангиотензина II на AT₁-рецепторы независимо от пути его образования. Кроме того, БАР косвенно вызывают активацию AT₂-рецепторов. В организме существуют несколько неферментных путей образования ангиотензина II из ангиотензина I (например, через миокардиальные химазы), что может способствовать стойкому присутствию ангиотензина как в кровотоке, так и на тканевом уровне, несмотря на регулярный прием ингибиторов АПФ [4]. Собственно, этот феномен ускользания синтеза ангиотензина II из-под действия ингибиторов АПФ в свое время и явился предпосылкой для создания БАР – препаратов, конкурентно блокирующих AT_1-рецепторы. Именно через стимуляцию этих рецепторов ангиотензин II «реализует» все свои негативные эффекты на сердечно-сосудистую систему. Хроническая активация этих рецепторов вызывает мощнейший прогипертрофический импульс, запускающий процессы структурной перестройки сердца и сосудов. При приеме БАР по механизму отрицательной обратной связи концентрация ангиотензина II в крови повышается в несколько раз [5]. Поскольку современные БАР не блокируют ангиотензиновые рецепторы типа 2 (AT₂-рецепторы), повышение уровня ангиотензина II вызывает активацию этих рецепторов [1]. Воздействие ангиотензина II на AT₂-рецепторы во многом носит защитный характер, оказывая антипролиферативное и антифибротическое действие [6], хотя при этом могут запускаться процессы апоптоза [7]. Важно, что при приеме БАР, несмотря на увеличение содержания ангиотензина II, плотность АТ₂-рецепторов на поверхности клеток не снижается [5].

    БАР значительно различаются друг от друга по характеру блокады АТ₁-рецепторов. Сродство препаратов к AT₁-рецепторам убывает в следующем порядке: кандесартан > ирбесартан > телмисартан = валсартан > лозартан [8]. Наивысшее сродство к АТ₁-рецепторам кандесартана обеспечивает исключительную длительность взаимодействия препарата с АТ₁-рецепторами. Период полудиссоциации кандесартана из взаимодействия с АТ₁-рецепторами составляет 2,5 ч, в то время как у других БАР он длится всего несколько минут, и к моменту приема очередной дозы кандесартана доля АТ₁-рецепторов, остающихся заблокированными, существенно выше, чем при приеме других БАР [9, 10]. Столь большая продолжительность взаимодействия кандесартана с АТ₁-рецепторами имеет важнейшее значение для блокирования прежде всего тканевых РААС, от которых как раз и зависит структурная перестройка сердца при СН (см. выше).

    Две основные формы сердечной недостаточности 

    В сознании врачей укоренилось представление о СН как о состоянии, при котором сократимость ЛЖ должна обязательно снижаться (так называемая систолическая сердечная недостаточность (ССН)). Однако в действительности примерно половина больных с СН имеют сохранную фракцию выброса. Считается, что в основе СН с сохранной фракцией выброса (СНСФВ) лежит нарушение диастолической функции ЛЖ, поэтому данную форму заболевания часто называют диастолической СН. СНСФВ – это не менее тяжелое заболевание, чем систолическая недостаточность: 5-летняя выживаемость при ней составляет 50%, а риск повторных госпитализаций превышает 50% за первые 6 мес. после выписки [11, 12]. Более того, у больных с СНСФВ, в отличие от больных с ССН, прогноз на протяжении двух последних десятилетий нисколько не улучшается, что связано с отсутствием средств лечения этого заболевания, способных улучшать прогноз. На сегодняшний день ни один класс препаратов, улучшающих выживаемость при ССН, не доказал того же при СНСФВ [13], что во многом объясняется принципиально иными механизмами развития этого заболевания по сравнению с ССН. Но и при СНСФВ блокаторы ангиотензиновых рецепторов имеют высокий терапевтический потенциал по влиянию на течение заболевания, и прежде всего это касается кандесартана [14]. Особенности применения БАР будет рассмотрены отдельно для каждой формы ХСН.

    Лечение систолической сердечной недостаточности  с помощью БАР

    Блокаторы РААС (ингибиторы АПФ и БАР) способствуют улучшению прогноза больных с ССН и уменьшают выраженность симптомов посредством торможения процессов структурной перестройки сердца и даже их обратного развития. Ингибиторы АПФ и БАР давно стали краеугольным камнем современной терапии ССН. Хотя оба класса препаратов оказывают сопоставимые клинические и гемодинамические эффекты [1], на сегодняшний день препаратами выбора для лечения ССН являются ингибиторы АПФ [14]. Это объясняется тем простым фактом, что в отношении ингибиторов АПФ накоплена существенно большая доказательная база, поскольку эти препараты гораздо раньше, нежели БАР, появились на фармацевтическом рынке [1].
    Влияние БАР на гемодинамику. Первичным острым гемодинамическим эффектом при приеме БАР и ингибиторов АПФ является вазодилатация. Ингибиторы АПФ и БАР вызывают дозозависимое снижение центрального венозного давления, давления заклинивания легочной артерии и общего периферического сосудистого сопротивления и повышение сердечного индекса [15, 16]. Эти изменения гемодинамики носят стойкий характер, не сопровождаются повышением ЧСС, нейрогуморальной активацией или развитием тахифилаксии (быстрым снижением лечебного эффекта при повторном применении лекарственного средства) [15, 16]. В нескольких исследованиях было показано, что у больных с ССН добавление БАР «сверху» ингибиторов АПФ оказывает дополнительное положительное воздействие на гемодинамику и нейрогуморальный профиль [15, 17]. Это косвенно подтверждается результатами клинических исследований, согласно которым уровень ангиотензина II остается повышенным, несмотря на постоянный прием ингибиторов АПФ [18].
    Влияние БАР на структурную перестройку левого желудочка. Влияние БАР на структурную перестройку ЛЖ изучено не столь полно, как в случае ингибиторов АПФ. В дополнительном исследовании, выполненном в рамках испытания ELITE, сравнивали влияние БАР лозартана и ингибитора АПФ каптоприла на ремоделирование ЛЖ по данным сцинтиграфии миокарда у пожилых больных с ССН [19]. Спустя 48 нед. лечения в обеих группах наблюдалось сопоставимое уменьшение конечно-систолического и конечно-диастолического объемов ЛЖ. McKelvie et al. в рамках пилотного испытания RESOLVD сравнили влияние монотерапии БАР кандесартаном и ингибитором АПФ эналаприлом, а также комбинации этих препаратов на показатели ремоделирования ЛЖ [20]. Спустя 43 нед. в группе комбинированного лечения было выявлено достоверное уменьшение конечно-систолического объема ЛЖ по сравнению с таковым в группах монотерапии, что позволяет предполагать дополнительное положительное влияние сочетанного приема ингибиторов АПФ и БАР на структурную перестройку ЛЖ у больных с ССН. Однако поскольку в группе комбинированного лечения отмечалось более выраженное снижение АД, нет полной уверенности, что это дополнительное влияние на ремоделирование связано именно с улучшением структуры и свойств миокарда, а не всего лишь с более выраженным снижением посленагрузки на ЛЖ.
    На сегодняшний день самым крупным испытанием, посвященным вопросу более выраженного влияния на процессы ремоделирования комбинации ингибиторов АПФ и БАР, явилось исследование VALIANT, в котором изучали влияние БАР валсартана и ингибитора АПФ каптоприла у постинфарктных больных с бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ / ССН [21]. Результаты дополнительного исследования, выполненного в рамках этого испытания, не поддерживают точку зрения о дополнительном положительном влиянии комбинированной терапии на ремоделирование ЛЖ: в группе комбинированного приема валсартана и каптоприла отмечались такое же уменьшение конечно-диастолического объема и повышение фракции выброса ЛЖ, что и в группах монотерапии этими препаратами [22]. Таким образом, на сегодняшний день нет убедительных доказательств более выраженного влияния комбинированной терапии ингибиторами АПФ и БАР на процессы структурной перестройки ЛЖ у больных с ССН по сравнению с монотерапией этими препаратами.
    Влияние БАР на клиническое состояние. У больных с ССН БАР способствуют улучшению переносимости нагрузок и уменьшению выраженности симптомов. Так, прием лозартана в течение 12 нед. сопровождался уменьшением выраженности симптомов [16], а в 12-недельном сравнительном исследовании лозартан и ингибитор АПФ эналаприл в равной степени повышали переносимость нагрузок и улучшали клинический статус [23]. В схожем исследовании, выполненном Vescovo et al., лозартан и эналаприл вызывали сопоставимое повышение пикового потребления кислорода при нагрузке [24]. Прием обоих препаратов сопровождался изоформным сдвигом тяжелых цепей миозина в сторону преимущественного синтеза молекул с низким уровнем АТФ-азной активности, устойчивых к утомлению, что до некоторой степени объясняет выявленное в обеих группах улучшение переносимости нагрузок. Riegger et al. изучили влияние различных доз кандесартана (4, 8 и 16 мг) на клинический статус больных с ССН [25]. Прием всех трех доз кандесартана ассоциировался с уменьшением выраженности симптомов заболевания и повышением переносимости нагрузок по сравнению с плацебо. В пилотном испытании RESOLVD сравнивали комбинацию кандесартана и эналаприла с монотерапией этими препаратами [20]. Спустя 43 нед. все три вида терапии в равной степени повышали переносимость нагрузок и улучшали качество жизни.
    Влияние БАР на выживаемость. На сегодняшний день лишь три БАР – лозартан, валсартан и кандесартан были изучены в условиях ССН. У больных с хронической ССН, по тем или иным причинам не переносящих ингибиторы АПФ, БАР доказали положительное влияние на прогноз в качестве альтернативной терапии. Так, в испытании CHARM-Alternative 2028 больных с ССН и плохой переносимостью ингибиторов АПФ из-за кашля (72%), артериальной гипертонии (13%) или дисфункции почек (12%) были распределены в группы приема кандесартана (целевая доза 32 мг/сут) или плацебо [26]. За время исследования (медиана наблюдения составила 34 мес.) прием кандесартана ассоциировался со снижением риска смерти из-за сердечно-сосудистых осложнений и госпитализаций из-за обострения СН на 23% (р=0,004). Помимо этого, была выявлена тенденция к снижению общей смертности (отношение шансов (ОШ)=0,87 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,74 до 1,03; р=0,11). Важно, что эффекты кандесартана не зависели от того, принимал больной ингибиторы АПФ и β-блокаторы или нет, что говорит о способности препарата положительно влиять на течение заболевания у больных с различной степенью блокады нейрогуморальных систем. Схожие данные были получены в подгруппе из 366 участников испытания Val-Heft с валсартаном, не принимавших по тем или иным причинам ингибиторы АПФ [27].
    Несколько исследований были посвящены непосредственному сравнению БАР и ингибиторов АПФ. В испытании ELITE-I 722 пожилых больных с ССН были распределены в группы приема БАР лозартана и ингибитора АПФ каптоприла сроком на 48 нед. [28]. Хотя между препаратами и не было выявлено различий относительно влияния на основной объект наблюдения (функцию почек), лозартан значительно превзошел каптоприл по влиянию на смертность (на 46%). В сопоставимом по дизайну испытании ELITE II, специально спланированном с целью обеспечения нужной статистической мощности в выявлении различий по влиянию на общую смертность, 3152 больных с ССН были распределены в группы приема лозартана (целевая доза 50 мг/сут) или каптоприла (целевая доза 150 мг/сут). В группе приема каптоприла были выявлены недостоверное снижение смертности на 13% по сравнению с группой приема лозартана [29], а также недостоверное снижение риска внезапной сердечной смерти и комбинированного показателя смертности и частоты госпитализаций. Частота отмены препарата из-за побочных эффектов в группе приема лозартана была ниже (9% по сравнению с 15%; р
    Согласно теоретическим предпосылкам комбинированная терапия ингибиторами АПФ и БАР способна обладать более значимым уровнем эффективности, нежели монотерапия любым из этих препаратов по влиянию на прогноз; этот тезис тестировался в нескольких клинических испытаниях. И действительно, как было показано в испытании CHARM-Added, назначение БАР кандесартана «сверху» ингибиторов АПФ у больных с ССН вызывает дополнительное снижение смертности [30]. В этом испытании 2548 больных с незначительной/умеренной ССН и находящихся на терапии ингибиторами АПФ были рандомизированы в группы приема кандесартана (целевая доза 32 мг/сут) или плацебо. За время исследования (медиана наблюдения составила 41 мес.) прием кандесартана сопровождался достоверным снижением комбинированного показателя смерти из-за сердечно-сосудистых осложнений и госпитализаций из-за обострения СН на 15% (р=0,01). Важно, что кандесартан снижал риск этих осложнений у больных, уже находившихся на терапии по поводу СН (β-блокаторы + ингибиторы АПФ), и оказывал сопоставимый эффект у больных, принимавших низкие и высокие дозы ингибиторов АПФ; однако в последнем случае отмечалось повышение риска дисфункции почек и гиперкалиемии. В испытании Val-HeFT добавление валсартана к ингибиторам АПФ не оказало дополнительного влияния на общую смертность, хотя комбинированный показатель в виде смертности и заболеваемости отмечался достоверно реже в группе валсартана по сравнению с группой плацебо (на 13,2%), главным образом благодаря снижению числа госпитализаций из-за обострения СН [27].
    Вопрос о том, зависит ли влияние БАР на прогноз от дозы, был изучен в испытании HEAAL [31]. В этом исследовании использование высоких доз лозартана (150 мг/сут) не сопровождалось достоверным снижением комбинированного показателя общей смертности и госпитализаций по поводу обострения СН (ОШ=0,94 при 95% ДИ от 0,84 до 1,04; р=0,24) по сравнению с низкой дозой лозартана (50 мг/сут), но привело к достоверному снижению числа случаев госпитализаций по поводу обострения СН (ОШ=0,87 при 95% ДИ от 0,76 до 0,98; р=0,025), что говорит в пользу использования у больных с ССН как можно более высоких доз БАР.
    Практические рекомендации. Из всех БАР, имеющихся на фармацевтическом рынке, лишь два препарата одобрены Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) для лечения ССН: кандесартан и валсартан. Эти препараты показаны для лечения больных с II–IV функциональным классом ССН или бессимптомной дисфункцией ЛЖ с целью уменьшения риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений и госпитализаций из-за обострения СН.
    Хотя в одном метаанализе и было показано, что у больных с ССН БАР и ингибиторы АПФ в целом сопоставимы по влиянию на общую смертность и частоту госпитализаций, связанных с обострением СН [32], тем не менее, согласно мнению экспертов, на сегодняшний день ингибиторы АПФ остаются препаратами первой линии для лечения ССН, в то время как БАР рекомендованы в случае непереносимости ингибиторов АПФ [14]. Как уже было сказано, это связано с тем, что ингибиторы АПФ появились на фармацевтическом рынке раньше, чем БАР [1]. В то же время БАР являются разумной альтернативой ингибиторам АПФ у пожилых больных, у которых они обычно лучше переносятся [29], хотя и сопоставимы с ингибиторами АПФ у этих больных по частоте развития гипотонии, дисфункции почек и гиперкалиемии.
    У больных, продолжающих иметь симптомы, несмотря на оптимальную терапию β-блокаторами и ингибиторами АПФ, может быть рассмотрена комбинированная терапия ингибиторами АПФ и БАР (особенно кандесартаном), поскольку позволяет рассчитывать на уменьшение риска госпитализаций из-за обострения СН, хотя при этом следует помнить об увеличении риска побочных эффектов, особенно у больных, принимающих антагонисты альдостерона, и на сегодняшний день комбинация трех блокаторов РААС (ингибиторов АПФ, БАР и антагонистов альдостерона) для лечения ССН не показана [33].
    БАР хорошо переносятся теми больными, у которых прием ингибиторов АПФ был прекращен из-за кашля, кожных высыпаний, ангионевротического отека, и поэтому должны использоваться у больных с ССН или с бессимптомной систолической дисфункцией, не переносящих ингибиторы АПФ (за исключением случаев гиперкалиемии или почечной недостаточности) [14].

    Лечение сердечной недостаточности  с сохранной фракцией выброса с помощью БАР

    Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований указывают на исключительную роль РААС в развитии СНСФВ, которая реализуется главным образом через трофические эффекты ангиотензина II на сосудистую стенку и миокард, а также через фиброз миокарда [29, 30]. Кроме того, ангиотензин II замедляет расслабление ЛЖ, что приводит к повышению его диастолического давления [34]. Поэтому блокаторы РААС изначально представлялись привлекательным видом лечения СНСФВ. Более того, клинические испытания показали, что ингибиторы АПФ и БАР способствуют эффективному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом, ИБС, поражением сосудов и АГ [35, 36] — заболеваниями, не только часто встречающимися при СНСФВ, но и способствующими ее прогрессивному ухудшению [13]. Вопрос о способности БАР влиять на прогноз больных с СНСФВ был изучен в двух крупных рандомизированных и специально спланированных клинических испытаниях: CHARM-Preserved и I-PRESERVE [37, 38]. Три тысячи участников испытания CHARM-Preserved были распределены в группы приема кандесартана или плацебо; на момент рандомизации почти 20% больных принимали ингибиторы АПФ, 56% – β-блокаторы. К концу исследования (медиана наблюдения составила 37 мес.) основной объект наблюдения (смерть из-за сердечно-сосудистых осложнений или госпитализация из-за обострения СН) случился у 22% больных из группы кандесартана и у 24% больных из группы плацебо (ОШ=0,89 при 95% ДИ от 0,77 до 1,03, р=0,118; после внесения ковариантных поправок ОШ=0,86 при 95% ДИ от 0,74 до 1,00; р=0,051). Данное различие между группами сравнения, которое оказалось на грани статистической значимости, было достигнуто преимущественно за счет различий в частоте госпитализации из-за обострения СН (ОШ=0,85 при 95% ДИ от 0,72 до 1,01; р=0,072) при практически одинаковой доле умерших больных из-за сердечно-сосудистых осложнений. Отсутствие же более выраженного положительного влияния от использования кандесартана в испытании CHARM-Preserved частично можно объяснить тем, что участникам исследования разрешалось принимать ингибиторы АПФ, а также с гораздо меньшей, чем ожидалось, частотой сердечно-сосудистых осложнений в группе плацебо (всего 9,1% в год), что уменьшило статистическую мощность испытания.
    В другое испытание с БАР – I-PRESERVE было включено 4128 больных с СНСФВ. Больные были случайным образом распределены в группы приема БАР ирбесартана или плацебо; медиана наблюдения составила 49,5 мес. В ходе исследования не было выявлено достоверных различий между группами сравнения по частоте возникновения основного объекта наблюдения — смерти по любой причине или госпитализации из-за сердечно-сосудистых осложнений, таких как обострение СН, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, аритмия или инсульт (ОШ=0,95 при 95% ДИ от 0,86 до 1,05; р=0,35). Группы также не различались по частоте смертельных исходов (ОШ=1,00 при 95% ДИ от 0,88 до 1,14; р=0,98), госпитализаций из-за любых сердечно-сосудистых осложнений, госпитализаций из-за обострения СН и другим вторичным объектам наблюдения. Хотя участники испытания I-PRESERVE по сравнению с участниками CHARM-Preserved имели более сохранную систолическую функцию ЛЖ (критерием включения в это исследование являлась величина ФВ, превышающая 45% по сравнению с 40% в испытании CHARM-Preserved), отбирались по более жестким критериям СНСФВ и среди них было больше пожилых людей и женщин (то есть они в большей степени соответствовали тому контингенту больных с СНСФВ, который встречается в реальной клинической практике), это исследование в отличие от испытания CHARM-Preserved не предоставило нам хоть каких-либо доказательств прогностической пользы от назначения    БАР при СНСФВ.
   Антифибротическое действие БАР. Ангиотензин II и альдостерон  играют ключевую роль в образовании фиброзной ткани, поэтому наибольшей антифибротической активностью обладают препараты, блокирующие активность РААС [39]. Считается, что значимый уровень клинической эффективности блокаторов РААС при СН во многом связан с подавлением фиброза. Данные ряда экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о превосходстве БАР над ингибиторами АПФ по влиянию на фиброз миокарда [5]. В организме существует несколько путей синтеза ангиотензина II, и ингибиторы АПФ предотвращают образование лишь некоторой его части [40]. Кроме того, подавление активности АПФ по механизму отрицательной обратной связи приводит к повышению уровня ангиотензина I, что способствует «субстратной загрузке» альтернативных путей синтеза ангиотензина II. Это, в свою очередь, в определенной степени нейтрализует положительные эффекты ингибиторов АПФ, особенно при их длительном приеме.
    На сегодняшний день четко установлено, что «профибротические» эффекты ангиотензина II реализуются через АТ₁-рецепторы [41, 42].    В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы ангиотензиновых рецепторов полностью нейтрализуют эффекты ангиотензина II, препятствуя его взаимодействию с АТ₁-рецепторами. При этом действию гормона остаются доступны АТ₂-рецепторы. Исследования, выполненные на трансгенных мышах, показали, что стимуляция АТ₁— и АТ₂-рецепторов приводит к прямо противоположным внутриклеточным эффектам [5, 43]. Считается, что в отличие от АТ₁-рецепторов стимуляция АТ₂-рецепторов подавляет активность фибробластов [5]. Основным местом экспрессии АТ₂-рецепторов являются фибробласты, и при многих заболеваниях сердца плотность АТ₂-рецепторов на поверхности фибробластов возрастает [5, 44].
    В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях была доказана способность блокаторов РААС предотвращать образование / вызывать реверсию фиброза миокарда [45–47]. Тем не менее в крупных многоцентровых исследованиях эти препараты не влияли на продолжительность жизни больных с СНСФВ [37, 38, 48]. В качестве одной из возможных причин отсутствия улучшения прогноза в этих исследованиях указывают на значительную неоднородность их участников, в результате чего препараты с антифибротическим действием получали не только больные с выраженной диастолической дисфункцией, но и больные, в миокарде которых отсутствовал значимый фиброз, а значит, и не было необходимого субстрата для реализации антифибротических эффектов блокаторов РААС. Кроме того, подавляя лишь один из многочисленных путей образования фиброзной ткани, блокаторы РААС, по-видимому, не способны «в одиночку» обеспечивать значимую реверсию фиброза. Для того чтобы добиться положительного влияния на клиническое течение и прогноз заболевания, необходимо задействовать более мощную антифибротическую стратегию, например, комбинированный прием БАР и антагонистов альдостерона. К сожалению, ни в одном из вышеупомянутых исследований не был выполнен подгрупповой анализ по оценке эффективности БАР или ингибиторов АПФ среди больных, принимавших антагонисты альдостерона.
    В свое время нами было показано, что у больных с СНСФВ добиться реверсии фиброза миокарда и тем самым улучшить диастолическую функцию ЛЖ можно лишь с помощью комбинации двух блокаторов РААС – БАР кандесартана и антагониста альдостерона спиронолактона и лишь у больных с высоким давлением наполнения ЛЖ в покое [49]. У больных же с незначительной диастолической дисфункцией эти препараты продемонстрировали не столь значимый эффект на фиброз миокарда и давление наполнения ЛЖ. Иными словами, чем тяжелее диастолическая дисфункция ЛЖ, тем более выражен его фиброз, и, соответственно, тем более значим структурный и гемодинамический эффект комбинированного приема блокаторов РААС. У больных с выраженной диастолической дисфункцией ЛЖ (высоким давлением его наполнения) имелся достаточный морфологический «субстрат» (в виде «критического» объема коллагена), необходимый для реализации антифибротических эффектов кандесартана и спиронолактона. Больные же с незначительной диастолической дисфункцией, по всей видимости, практически не имели «лишнего» коллагена в своем сердце, и поэтому антифибротическая терапия не привела к сколько-нибудь значимому изменению содержания маркеров баланса коллагена. Различие между группами можно объяснить также и различием по силе воздействия на процессы фиброза, при котором более мощная антифибротическая стратегия (два препарата) оказывала более выраженные структурные и гемодинамические эффекты по сравнению с менее мощной стратегией (один препарат).
    Косвенно в пользу важности использования у больных с СНСФВ как можно более мощной антифибротической стратегии говорят результаты подгруппового анализа испытания TOPCAT, в котором оценивалось влияние спиронолактона на прогноз больных с СНСФВ. В это испытание американские больные были включены в основном по факту высокого уровня мозгового натрийуретического гормона, что указывает на высокое давление наполнения ЛЖ в покое и, соответственно, на наличие у них выраженного фиброза миокарда. И как оказалось, у этих больных прием спиронолактона в сочетании с ингибиторами АПФ/БАР сопровождался достоверным снижением риска смерти и госпитализации из-за обострения СН [50].
    Лечение артериальной гипертонии у больных с СНСФВ. АГ присутствует более чем у 80% больных с СНСФВ. Гипотензивное действие БАР хотя и не конвертируется в улучшение выживаемости больных с СНСФВ, но по крайней мере позволяет снизить риск макрососудистых осложнений: инфаркта миокарда и инсульта. А поскольку в крупных испытаниях по оценке эффективности блокаторов РААС при СНСФВ эти препараты почти не вызывали побочных эффектов и хорошо переносились [51], на сегодняшний день именно они являются препаратами выбора для лечения АГ у больных с СНСФВ. Кроме того, не стоит забывать, что большинство больных с СНСФВ – это пожилые люди, и здесь первостепенное значение может иметь улучшение качества жизни, а не выживаемости: многие такие больные испытывают значительные физические ограничения, в то время как ожидаемая продолжительность жизни у них в силу возраста невелика. И в этой связи кандесартан может быть особенно полезен, поскольку способствует уменьшению выраженности симптомов и снижению риска госпитализаций, связанных с обострением СН [37, 51].

    Заключение

    Таким образом, БАР являются одним из основных классов препаратов, используемых для лечения СН. При лечении ССН БАР не уступают ингибиторам АПФ по влиянию на показатели центральной гемодинамики, переносимость нагрузок, заболеваемость и смертность у больных с ССН, хотя в силу исторических обстоятельств пока остаются препаратами «замены» для ингибиторов АПФ в случае непереносимости последних [14]. Из всех БАР лишь кандесартан и валсартан одобрены FDA для лечения ССН [52].
    Что касается лечения СНСФВ, то с патофизиологической точки зрения БАР имеют определенные преимущества перед ингибиторами АПФ по влиянию на фиброз миокарда – основной фактор клинической и структурной прогрессии данной формы СН [5]. При этом кандесартан за счет своего исключительно высокого сродства к АТ₁–рецепторам обеспечивает максимально длительную блокаду тканевых РААС [9, 10] и, соответственно, максимальные антифибротические и диастолические эффекты (особенно при сочетании с антагонистами альдостерона). По крайней мере из всех БАР лишь кандесартан показал влияние на течение СНСФВ [14].
    Однако при анализе рынка сартанов в РФ обнаруживается небольшой сегмент потребления, приходящийся на эту молекулу [53]. Возможными причинами являются более высокая цена оригинального препарата [53] и длительное отсутствие доступных дженериков [54]. Среди дженериков кандесартана цилексетила стоит отметить препараты Ордисс^® и Ордисс^® Н («Тева»), появившиеся на рынке в 2016 г. Если пациенту требуется комбинированная терапия кандесартан + гидрохлортиазид, то комбинированный препарат Ордисс^® Н может представлять собой полноценную замену оригинальному кандесартану как единственный на российском рынке комбинированный препарат среди дженериков молекулы, доступный в розничной продаже [55]. Высокое качество препарата Ордисс^® подтверждается производством по стандартам GMP [56]. Полный цикл производства осуществляется на заводе «Тева» в Израиле [54].

Статья публикуется при финансовой поддержке ООО «Тева» 115054, Москва, ул. Валовая, д. 35, бизнес-центр «Wall Street», 7–8 этаж. 
Тел. +7 495 644-22-34, факс + 7 495 644-22-35/36 E-mail: [email protected],www.teva.ru. 
CAN-RU-00069-DOK

Преимущества антагонистов рецепторов ангиотензина II в лечении АГ у женщин | Драпкина О.М., Дикур О.Н.

Артериальная гипертензия (АГ) – актуальнейшая проблема современной медицины. Распространен­ность АГ среди женщин в России превышает 45%. АГ – основной фактор риска развития заболеваний сердечно–сосудистой системы (ССС), обусловливающий более 50% общей смертности в нашей стране [1]. При подборе адекватной антигипертензивной терапии необходимо учитывать, что гемодинамика у женщин с АГ имеет свои специфические особенности, а также тот факт, что АГ у женщин часто сочетается с рядом метаболических нарушений, существенно влияющих на течение заболевания.

Анатомически у женщин отмечается меньший диаметр аорты, а также меньшая протяженность артериальных сосудов, чем у мужчин. Кроме того, для женщин характерно более высокое пульсовое давление, более высокая ЧСС, более выраженное (до 50%) повышение артериального давления (АД) при статической нагрузке. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) у женщин встречается чаще, чем у мужчин, причем преобладает концентрическая ГЛЖ (утолщение стенок ЛЖ без изменения размеров полости). У мужчин же чаще встречается эксцентрическая ГЛЖ [2].
Более 50% женщин с АГ имеют компоненты метаболического синдрома (сахарный диабет (СД) 2 типа – 63,5% и повышенный индекс массы тела (ИМТ) – 49,6%) [2].
Кроме того, существуют специфические факторы риска развития АГ у женщин:
• менопауза,
• гормональная контрацепция,
• беременность и связанные с нею метаболические нарушения.
По сравнению с мужчинами у женщин наблюдается более низкий уровень систолического артериального давления (САД) в возрастной группе от 30 до 44 лет [3]. Однако с возрастом САД у женщин нарастает быстрее, чем у мужчин. В результате в возрастной группе старше 60 лет женщины–гипертоники значительно превалируют над мужчинами и имеют более высокие уровни АД. Повышение с возрастом сердечно–сосудистого риска, обусловленного АГ, можно объяснить снижением влияния эстрогенов на организм женщины, «защищающих» ее до менопаузы. Эстрогены улучшают функцию эндотелия сосудов, а также изменяют липидный спектр крови, повышая уровень липопротеидов высокой плотности и способствуя синтезу apo–AI в печени [4]. Кроме того, под действием эстрогенов происходит дилатация коронарных артерий [5]. Действительно, значительное повышение САД у женщин отмечается после менопаузы, но является ли это следствием возрастных изменений или непосредственно гормональных нарушений, связанных с климаксом, в настоящее время остается неясным. Результаты исследований, посвященных этой проблеме, довольно противоречивы: одни авторы утверждают, что повышение АД связано с менопаузой, другие говорят об обратном. Одно из недавних исследований (SIMONA), включившее более 18тыс. женщин показало, что менопауза оказывает влияние на повышение АД, но это влияние невелико (около 3/3 мм рт.ст.) и значительно замаскировано прочими возрастными факторами повышения АД [6].
Тем не менее не подлежит сомнению тот факт, что с наступлением менопаузы значительно возрастает риск развития сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин. Этим объясняется интерес в исследовании заместительной гормональной терапии (ЗГТ), ее способности предотвратить развитие заболеваний ССС. Результаты большого количества исследований подтверждают, что женщины, получающие ЗГТ, реже страдают от ишемической болезни сердца (ИБС) и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [7]. Вместе с тем было отмечено небольшое повышение САД у женщин, получавших ЗГТ. Согласно недавнему Кохрановскому обзору ЗГТ статистически достоверно снижает частоту переломов костей и возникновения колоректального рака, но при этом значительно повышает риск развития тяжелых ССЗ, инсульта, тромбоэмболий, рака молочных желез, заболеваний желчного пузыря, а у женщин старше 65 лет – деменции [8].
Таким образом, в настоящее время ЗГТ не рекомендуется применять в качестве профилактики ССЗ у женщин в постменопаузе.
Еще один специфический для женщин фактор риска развития АГ – прием гормональных контрацептивов. От­мечается незначительный, но поддающийся обнаружению подъем АД у 5% женщин, использующих оральную контрацепцию, причем АД возвращается к нормальным цифрам спустя 6 месяцев после прекращения приема препаратов. Тем не менее можно выделить группы риска АГ, индуцированной контрацептивами (зачастую ассоциирована с прогестагенным, а не эстрогенным компонентом):
• АГ в семейном анамнезе
• АГ во время беременности
• Болезни почек
• Ожирение
• Возраст более 35 лет
• Длительный прием контрацептивов
• Монофазные контрацептивы (содержат больше прогестагенов)
Согласно последним Европейским Рекомендациям по лечению АГ (2007 года), эффективность антигипертензивной терапии и положительные эффекты от снижения АД одинаково благоприятны как для мужчин, так и для женщин. При этом любой из препаратов пяти классов (b–блокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, диуретики и антагонисты ангиотензиновых рецепторов) может быть выбран в качестве терапии первой линии лечения АГ. Однако ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) запрещено использовать во время беременности из–за тератогенного влияния этих препаратов на плод.
Принимая во внимание тот факт, что АГ у женщин часто сочетается с такими метаболическими нарушениями, как дислипидемия, избыточная масса тела, ожирение, СД 2 типа или нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), подбор антигипертензивной терапии часто затруднен. Предпочтение следует отдавать препаратам, в меньшей степени влияющим на обмен липидов и углеводов. К таким метаболически нейтральным препаратам относятся блокаторы медленных кальциевых каналов и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II).
Механизм действия АРА связан с устранением эффектов ангиотензина II, обусловленных его взаимодействием с АТ1–рецепторами. При этом:
• устраняется прямое вазоконстрикторное влияние ангиотензина II на стенку артерий,
• снижается патологически повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках,
• уменьшается реабсорбция натрия в почечных канальцах,
• снижается секреция альдостерона, аргинина и вазопрессина, эндотелина–1 и норадреналина.
При длительном применении АРА тормозят пролиферативное действие ангиотензина II на кардиомиоциты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, мезангиальные клетки и фибробласты.
Таким образом, кроме непосредственно гипотензивного эффекта, отмечается регрессия патологического ремоделирования сосудистой стенки, уменьшение ГЛЖ (кардиопротективный эффект).
Одним из преимуществ АРА является отсутствие влияния на систему кининов. При их применении у пациентов не наблюдается повышения в крови уровня брадикинина, способного вызвать гипотонию и сухой кашель [9]. Кроме того, брадикинин является мощным фактором, влияющим на почечную микроциркуляцию. Накопление брадикинина (например, в результате применения ингибиторов АПФ) вызывает выраженное снижение тонуса выносящих почечных артериол, что может привести к уменьшению внутриклубочкового давления фильтрационной фракции и скорости клубочковой фильтрации. В отличие от ингибиторов АПФ АРА практически не влияют на тонус выносящих почечных артериол. А их способность тормозить пролиферацию мезангиальных клеток объясняет преимущество АРА перед ингибиторами АПФ в назначениях пациентам с протеинурией.
По сравнению с ингибиторами АПФ переносимость АРА оказывается лучшей при сходной эффективности. В двойном слепом рандомизированном исследовании MARAVEL, сравнивающим ирбесартан в дозе 150–300 мг в сутки и эналаприл 10–20 мг в сутки, оба препарата снижали АД до целевых цифр (128,8 и 79,9 мм рт.ст. в группе ирбесартана и 127,2 и 80,5 мм рт.ст. в группе эналаприла), однако частота, вероятно, связанных с лечением побочных эффектов составила всего 9,2% в группе ирбесартана в сравнении с 24,6% в группе эналаприла [10].
Значительное количество исследований подтверждают, что АРА оказывают более выраженный нефропротективный эффект по сравнению с препаратами других групп. Например, в исследовании IDNT (n=1715, период наблюдения 2,6 лет), сравнивающем блокатор кальциевых каналов амлодипин (10 мг 1 раз в сутки) и ирбесартан (300 мг 1 раз в сутки) у пациентов с АГ и диабетической нефропатией, выяснилось, что риск удвоения креатинина на 37% ниже в группе ирбесартана (р
Как упоминалось выше, важной особенностью АРА, позволяющей с успехом применять препараты этой группы для лечения АГ у женщин, является их метаболическая нейтральность. АРА не влияют на обмен липидов, не вызывают (подобно блокаторам b–адреноре­цеп­торов) гипергликемии. У пациентов с СД возможно их применение без риска развития гипогликемических состояний. Для лечения больных АГ и СД особый интерес представляет уникальная способность АРА активировать PPAR–гамма, вследствие чего повышается чувствительность периферических тканей к инсулину, снижается оксидативный стресс в сосудистой стенке [12].
Исследование VALUE (n>15000) продемонстрировало тенденцию к снижению риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) в группе БАР валсартана над амлодипином у пациентов с АГ [13].
Таким образом, наиболее рациональным представляется применение АРА для лечения АГ у пациентов с СД 2 типа, у которых они наиболее эффективно предотвращают развитие ХСН, прогрессирование нефропатии, а также эффективно снижают уровень микроальбуминурии.
После проведения крупного мета–анализа BPLTTС (n=87669) выяснилось, что пациенты с АГ, принимающие АРА, в сравнении с больными, получающими антигипертензивные препараты других классов, на 10% реже умирают от сердечно–сосудистых катастроф, на 21% реже переносят инсульт и на 17% реже страдают от СН (табл. 1) [14].
В настоящее время особый интерес вызывает потенциальная возможность назначения АРА в качестве препаратов, уменьшающих проявления застойной сердечной недостаточности. При длительно текущей ХСН происходит частичная смена пути превращения ангиотензина I в ангиотензин II с системного (при помощи АПФ) на химазный (происходящий непосредственно в тканях), при этом отсутствует субстрат для работы обязательных в данном случае ингибиторов АПФ и желаемого от лечения эффекта можно не достигнуть. В этой связи АРА представляют особый интерес в качестве препаратов для лечения ХСН, эффективность которых доказана такими исследованиями, как CHARM, Val–HeFt, VALUE. Действуя на уровне рецепторов, т.е. на конечном этапе ренин–ангиотензинового каскада, эти препараты блокируют эффекты ангиотензина, независимо от того, образован ли он системно в ре­нин–ангиотензиновой системе (РАС) или местно (в кардиомиоцитах) через альтернативные пути с участием вазопептидаз (в том числе химазы).
На протяжении последних лет у АРА было выявлено множество клинически значимых положительных эф­фектов, которые вывели эту группу препаратов на позиции наиболее перспективной в лечении АГ. Во–первых, выяснилось, что применение АРА способно предотвращать дебют СД, относительное снижение риска его развития составляло около 20% в исследованиях CHARM, SCOPE, VALUE, LIFE и превышало 80% в исследовании ALPINE. Во–вторых, неожиданной находкой стала возможность предотвращения фибрилляции предсердий (ФП) при применении АРА, а также меньшее количество пароксизмов ФП, что связывается с их противофибротической активностью и электрической стабилизацией миокарда. В–третьих, в исследовании CHARM и
VALIANT было продемонстрировано, что АРА не уступают ингибиторам АПФ в лечении пациентов с ХСН в отношении снижения сердечно–сосудистой смертности.
Указанные свойства АРА позволяют отдать предпочтение препаратам этого класса при лечении пациентов с АГ в сочетании со следующими состояниями:
• сердечная недостаточность,
• инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе,
• диабетическая нефропатия,
• протеинурия/микроальбуминурия,
• ГЛЖ,
• ФП,
• метаболический синдром,
• кашель при приеме ингибиторов АПФ [15].
При выборе антигипертензивного препарата из группы АРА следует учитывать, что наибольшей доказательной базой на сегодняшний день обладает препарат лозартан. Молекула лозартана была синтезирована в 1988 году, это первый препарат из группы БАР, и по сей день с успехом применяющийся для лечения АГ.
В исследовании LIFE (n=9193 больных, 4963 из которых были женщины) проводилось сравнение лозартана (50 мг в сутки) с блокатором b–адренорецепторов атенололом (50 мг в сутки), с добавлением 12,5 мг гипотиазида и последующим увеличением дозы препаратов до достижения целевого уровня АД. В исследовании участвовали пациенты с АГ и ГЛЖ. По прошествии 5 лет наблюдения среди получавших лозартан пациентов было отмечено статистически достоверное снижение частоты тяжелых сердечно–сосудистых осложнений на 13%, без достоверного изменения частоты развития ИМ, но при достоверном снижении риска развития ин­сульта на 25%. Причем преимущества лозартана перед атенололом были выявлены в основном у женщин и у пожилых людей (старше 70 лет) [16].
В другом крупном исследовании RENAAL (n=1513) оценивалась эффективность лозартана у пациентов с АГ, СД 2 типа и диабетической нефропатией. В результате приема лозартана (50–100 мг в сутки) на 25% снижался риск удвоения плазменной концентрации креатинина и на 28% снижался риск развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН). Кроме того, по сравнению с группой, получающей плацебо, в группе лозартана статистически достоверно снижался уровень протеинурии и частота первичной госпитализации [17].
В проведенных исследованиях лозартан зарекомендовал себя не только как эффективное гипотензивное средство, но и как препарат, улучшающий функцию почек у пациентов с СД 2 типа и диабетической нефропатией. Говоря о достоинствах этого препарата, нельзя не отметить его безопасность и хорошую переносимость пациентами. В малоизвестном исследовании JLIGHT сравнивался гипотензивный эффект лозартана и амлодипина у пациентов с ХПН. В результате оба препарата одинаково снижали АД, но лозартан статистически достоверно снижал суточную протеинурию. За­служи­вает внимания тот факт, что при дозировке амлодипина 2,5–5 мг в сутки, суточная дозировка лозартана достигала 1000 (!) мг, но при этом у пациентов, получающих лозартан, не отмечалось побочных эффектов или субъек­тивно плохой переносимости. [18]
Стоит отметить, что их всех БАР только лозартан с доказанной эффективностью значительно увеличивает экскрецию мочевой кислоты (до 300%), что делает привлекательным его применение у пациентов с подагрой [19].
Таким образом, БАР лозартан обладает качествами, особенно ценными при лечении АГ у женщин:
1) способность предотвращать развитие сердечно–сосудистых катастроф;
2) минимальное количество нежелательных реакций;
3) эффективность в понижении АД;
4) отсутствие влияния на метаболизм липидов и углеводов.
Единственный существенный недостаток препаратов из группы АРА – их высокая стоимость. Но в настоящее время на рынке представлены новые качественные дженерики, не уступающие в эффективности и безопасности оригинальным препаратам, но значительно более доступные. Так, недавно в аптеках появился лозартан производства фармацевтической компании КРКА – Лориста.
Достоинства препаратов из группы АРА позволяют с успехом применять их в качестве одного из компонентов комплексной терапии в лечении АГ у женщин.

Литература
1. Чазов Е.И., Чазова И.Е. (ред.). Руководство по артериальной гипертонии. М., 2005.734 с.
2. Недогода С.В. Особенности патогенеза и лечения АГ у женщин: Проблемы женского здоровья.2007.№1.47–57
3. Lawes CMM, Vander Hoom S, Law MR, Elliott P, MacMahon S, Rodgers A. Blood pressure and the global burder of disease 2000. Part I: Estimates of blood pressure levels. J Hipertense 2006; 24:413–422. OS.
4. Braunwald E. et al: Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th ed.2007; 1956
5. Nanette Kass Wenger, Peter Collins. WOMEN & HEART DISEASE Second edition 2005; 363–364;
6. Zanchetti A, Facchetti R, Cesana GC, Modena GM, Pirrelli A, Sega R. Menopause–related blood pressure increase and its relationship to age and body mass index: the SIMONA epidemiological study. J Hypertense 2005; 23 2269–2276. OS.
7. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2003; 133:933–41.
8. Farguhar CM, Marjioribanks J, Lethaby A, Lamberts Q, Suckling JA. The Cochrane HT Study Group. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane database of Systematic Rewiews 2005. Issue 3. Art No CD004143. DOI 10.1002/1465868. CD004143.pub2.MA.
9. Warner KK, Visconti JA, Tschampel MM: Angiotensin II receptor blockers in patients with ACE inhibitor–induced angioedema. Ann Pharmacother 2000; 34:526.
10. Coca A, Carlo C, Garsia–Puig J, A multicentral, randomized, double–blind comparison of the efficacy and safety of irbesartan and enalapril in adults with mild to moderate essential hypertension, assessed by ambulatory blood pressure monitoring: the MARAVEL study. Clin Ther 2002;24:126–38
11. Rodby RA et al. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:487–97 (b) N Engl J Med 2001;345:851–60
12. Sugimoto K., Qi NR, Kazdova L., et all: Telmisartan but not valsartan increases caloric expenditure and protects against weight gain and hepatic steatosis. Hypertension 47:1003, 2006
13. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, Hua T, Laragh J, McInnes GT, Mitchell L, Plat F, Schork A, Smith B, Zanchetti A: Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022–31
14. MacMahon S. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration – Second cycle of analyses. Program and abstract of the 13th European Meeting on Hypertension (June 13–17, 2003; Milan, Italy).www.medscape.com
15. Mancia G, et al 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertention: The Task Force for the Management of Arterial Hypertention of the European Society of Hypertention (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens, 2007.25(6):1105–1187
16. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al: Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): A randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995.
17. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Grunfeld J–P, Keane WF, Kurokawa K, McGill JB, Mitch WE, Parving HH, Remuzzi G, Ribeiro AB, Schluchter MD, Snavely D, Zhang Z, Simpson R, Ramjit D, Shahinfar S: Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL). JRAAS 2000;1:328–35
18. Iino Y, Hayashi M, Kawamura T, Shiigai T, Tomino Y, Yamada K, Kitajima T, Ideura T, Koyama A, Sugisaki T, Suzuki T, Umemura S, Kawaguchi Y, Uchida S, Kuwahara M, Yamazaki T: Renoprotective effect of losartan in comparison to amlodipine in patients with chronic kidney disease and hypertension – a report of the Japanese Losartan Therapy Intended for the Global Renal Protection in Hypertensive Patients (JLIGHT) study. Hypertens Res 2004;27:21–30
19. Dang A., Zhang Y., Liu G., et al: Effects of losartan and irbesartan on serum uric asid in hipertensiv patients with hyperuricaemia in Chinese population. J hum Hypertense 2006; 20:45–49

Гормон ангиотензин: синтез, функции, блокаторы рецепторов

Содержание статьи:

Ангиотензин – это пептидный гормон, который вызывает сужение кровеносных сосудов (вазоконстрикцию), повышение артериального давления, а также высвобождение альдостерона из коры надпочечников в кровеносное русло.

Ангиотензин способствует повышению артериального давления за счет сужения кровеносных сосудов

Ангиотензин играет значимую роль в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе, которая является главной целью лекарственных средств, снижающих артериальное давление.

Основной механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина 2 связан с блокадой АТ₁-рецепторов, за счет чего устраняется неблагоприятное воздействие ангиотензина 2 на тонус сосудов и нормализуется повышенное артериальное давление.

Уровень ангиотензина в крови повышается при почечной гипертензии и новообразованиях почек, продуцирующих ренин, а понижается при обезвоживании организма, синдроме Конна и удалении почки.

Синтез ангиотензина

Предшественником ангиотензина является ангиотензиноген – белок класса глобулинов, который относится к серпинам и вырабатывается преимущественно печенью.

Выработка ангиотензина 1 происходит под влиянием на ангиотензиноген ренина. Ренин – протеолитический фермент, который относится к наиболее значимым почечным факторам, принимающим участие в регуляции артериального давления, при этом сам он прессорными свойствами не обладает. Ангиотензин 1 также не обладает вазопрессорной активностью и быстро превращается в ангиотензин 2, который является наиболее мощным из всех известных прессорных факторов. Превращение ангиотензина 1 в ангиотензин 2 происходит за счет удаления С-концевых остатков под воздействием ангиотензинпревращающего фермента, который присутствует во всех тканях организма, однако больше всего синтезируется в легких. Последующее расщепление ангиотензина 2 обусловливает образование ангиотензина 3 и ангиотензина 4.

Помимо этого, способностью образовывать ангиотензин 2 из ангиотензина 1 обладают тонин, химазы, катепсин G и другие сериновые протеазы, что является так называемым альтернативным путем образования ангиотензина 2.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система – это гормональная система, которая обеспечивает регуляцию артериального давления и объема циркулирующей в организме крови.

Лекарственные средства, действующие путем блокады ангиотензиновых рецепторов, были созданы в ходе изучения ингибиторов ангиотензина 2, которые способны блокировать его образование или действие и таким образом снижать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Ренин-ангиотензин-альдостероновый каскад начинается с синтеза препроренина путем трансляции рениновой мРНК в юкстагломерулярных клетках афферентных артериол почек, где из препроренина, в свою очередь, образуется проренин. Значительная часть последнего путем экзоцитоза выбрасывается в кровоток, однако часть проренина превращается в ренин в секреторных гранулах юкстагломерулярных клеток, затем также выделяясь в кровеносное русло. По этой причине в норме объем циркулирующего в крови проренина значительно выше концентрации активного ренина. Контроль выработки ренина является определяющим фактором активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Ренин регулирует синтез ангиотензина 1, не обладающего биологической активностью и выступающего прекурсором ангиотензина 2, служащего сильным вазоконстриктором прямого действия. Под его влиянием происходит сужение кровеносных сосудов и последующее повышение кровяного давления. Также он имеет протромботический эффект – регулирует адгезию и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, ангиотензин 2 потенциирует высвобождение норадреналина, повышает выработку адренокортикотропного гормона и антидиуретического гормона, способен вызывать чувство жажды. За счет повышения давления в почках и сужения эфферентных артериол ангиотензин 2 увеличивает скорость гломерулярной фильтрации.

Задача ренин-ангиотензин-альдостероновой системы — регуляция артериального давления

Ангиотензин 2 оказывает свое действие на клетки организма через рецепторы ангиотензина (АТ-рецепторы) разных типов. Наибольшее сродство ангиотензин 2 имеет к АТ₁-рецепторам, которые локализуются преимущественно в гладкой мускулатуре кровеносных сосудов, сердце, некоторых областях мозга, печени, почках, коре надпочечников. Период полураспада ангиотензина 2 составляет 12 минут. Ангиотензин 3, формирующийся из ангиотензина 2, обладает 40% его активности. Период полураспада ангиотензина 3 в кровотоке составляет примерно 30 секунд, в тканях организма – 15–30 минут. Ангиотензин 4 является гексопептидом и схож по своим свойствам с ангиотензином 3.

Продолжительное повышение концентрации ангиотензина 2 приводит к уменьшению чувствительности клеток к инсулину с высоким риском развития сахарного диабета второго типа.

Ангиотензин 2 и внеклеточный уровень ионов калия относятся к наиболее значимым регуляторам альдостерона, который является важным регулятором баланса калия и натрия в организме и играет значимую роль в контроле объема жидкостей. Он увеличивает реабсорбцию воды и натрия в дистальных извитых канальцах, собирательных трубках, слюнных и потовых железах, толстом кишечнике, вызывая экскрецию ионов калия и водорода. Повышенная концентрация альдостерона в крови приводит к задержке в организме натрия и усиленному выделению калия с мочой, то есть к снижению уровня данного микроэлемента в сыворотке крови (гипокалиемия).

Читайте также:

6 основных причин повышенного артериального давления

Боремся с гипертонией: 5 лучших народных средств

10 интересных фактов о глазах и зрении

Повышенный уровень ангиотензина

При длительном увеличении концентрации ангиотензина 2 в крови и тканях повышается образование коллагеновых волокон и развивается гипертрофия гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. В результате стенки кровеносных сосудов утолщаются, уменьшается их внутренний диаметр, что приводит к повышению артериального давления. Помимо этого, происходит истощение и дистрофия клеток сердечной мышцы с их последующей гибелью и замещением соединительной тканью, что является причиной развития сердечной недостаточности.

Длительный спазм и гипертрофия мышечного слоя кровеносных сосудов обусловливают ухудшение кровоснабжения органов и тканей, в первую очередь головного мозга, сердца, почек, зрительного анализатора. Продолжительный недостаток кровоснабжения почек приводит к их дистрофии, нефросклерозу и формированию почечной недостаточности. При недостаточном кровоснабжении головного мозга наблюдаются нарушения сна, эмоциональные расстройства, снижение интеллекта, памяти, шум в ушах, головная боль, головокружение и пр. Ишемия сердца может осложняться стенокардией, инфарктом миокарда. Недостаточное кровоснабжение сетчатки глаза приводит к прогрессирующему снижению остроты зрения.

Ренин регулирует синтез ангиотензина 1, не обладающего биологической активностью и выступающего прекурсором ангиотензина 2, служащего сильным вазоконстриктором прямого действия.

Продолжительное повышение концентрации ангиотензина 2 приводит к уменьшению чувствительности клеток к инсулину с высоким риском развития сахарного диабета второго типа.

Блокаторы ангиотензина 2

Блокаторы ангиотензина 2 (антагонисты ангиотензина 2) – это группа лекарственных средств, снижающих артериальное давление.

Лекарственные средства, действующие путем блокады ангиотензиновых рецепторов, были созданы в ходе изучения ингибиторов ангиотензина 2, которые способны блокировать его образование или действие и таким образом снижать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. К таким веществам относятся ингибиторы синтеза ринина, ингибиторы образования ангиотензиногена, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты ангиотензиновых рецепторов и пр.

Блокаторы (антагонисты) рецепторов ангиотензина 2 – это группа гипотензивных лекарственных средств, которая объединяет препараты, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы через взаимодействие с ангиотензиновыми рецепторами.

Блокаторы ангиотензина применяются для понижения артериального давления

Основной механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина 2 связан с блокадой АТ₁-рецепторов, за счет чего устраняется неблагоприятное воздействие ангиотензина 2 на тонус сосудов и нормализуется повышенное артериальное давление. Прием препаратов данной группы обеспечивает продолжительный антигипертензивный и органопротекторный эффект.

В настоящее время продолжаются клинические исследования, посвященные изучению эффективности и безопасности блокаторов рецепторов ангиотензина 2.

Видео с YouTube по теме статьи: