Блокаторы рецепторов ангиотензина ii список препаратов

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2: препараты и механизм действия

Как профилактика, так и лечение сердечно-сосудистых заболеваний требует ответственного и серьезного подхода. Такого рода проблемы сегодня все чаще беспокоят людей. Поэтому многие склонны относиться к ним несколько легкомысленно. Такие люди часто либо совсем игнорируют необходимость проходить лечение, либо принимают препараты без назначения врача (по советам знакомых). Однако важно помнить: то, что какое-то лекарственное средство помогло другому, совершенно не гарантирует, что оно поможет и вам. Для формирования схемы лечения требуется достаточно знаний, навыков, которые имеют только специалисты. Также назначать какие-либо препараты можно, только учитывая индивидуальные особенности организма пациента, степень тяжести заболевания, особенности его протекания и анамнез. К тому же сегодня существует множество эффективных лекарственных средств, подобрать и назначить которые могут только специалисты. Например, это относится к сартанам — особой группе лекарственных веществ (их также называют блокаторами рецепторов ангиотензина 2). Что представляют собой эти препараты? Как действуют блокаторы рецепторов ангиотензина 2? Противопоказания к применению веществ относятся к каким группам паицентов? В каких случаях было бы уместно их применять? Какие препараты входят в данную группу веществ? Ответы на все эти и некоторые другие вопросы будут подробно рассмотрены в данной статье.

Рассматриваемая группа веществ также называется следующим образом: блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Препараты, относящиеся к этой группе лекарственных средств, были произведены благодаря тщательному изучению причин возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Сегодня их применение в кардиологии становится все более распространенным.

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2: механизм действия

Прежде чем начать применять прописанные лекарства, важно разобраться, как именно они действуют. Каким образом влияют на человеческий организм блокаторы рецепторов ангиотензина 2? Препараты рассматриваемой группы связываются с рецепторами, блокируя таким образом значительное повышение артериального давления. Это помогает эффективно предотвратить гипертонию. Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 являются наиболее действенными в этом отношении веществами. Специалисты уделяют им должное внимание.

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2: классификация

Существует несколько типов сартанов, различающихся по своему химическому строению. Существует возможность выбрать подходящие пациенту блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Препараты, список которых будет приведен ниже, важно исследовать и обсудить уместность их применения со своим лечащим врачом.

Итак, выделяют четыре группы сартанов:

• Бифениловые производные тетразола.
• Небифениловые производные тетразола.
• Небифениловый нететразол.
• Нециклические соединения.

Таким образом, существует несколько типов веществ, на которые разделяются блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Препараты (список основных) представлены ниже:

Показания к применению

Принимать вещества данной группы можно только по назначению лечащего врача. Существует несколько случаев, в которых было бы разумно использовать блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Клинические аспекты применения препаратов рассматриваемой группы следующие:

• Гипертония. Именно данное заболевание считают главным показанием к применению сартанов. Это связано с тем фактом, что блокаторы рецепторов ангиотензина 2 не оказывают негативного влияния на обмен веществ, не провоцируют эректильную дисфункцию, не ухудшают проходимость бронхов. Действие препарата начинается уже спустя две-четыре недели с момента начала лечения.
• Сердечная недостаточность. Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 угнетают действие ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, чья активность и провоцирует развитие заболевания.
• Нефропатия. Вследствие сахарного диабета и артериальной гипертензии возникают серьезные нарушения в функционировании почек. Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 защищают эти внутренние органы и не позволяют выводить слишком много белка с мочой.

Эффективное вещество, входящее в группу сартанов. \»Лозартан\» — блокатор-антагонист рецепторов ангиотензина 2. Его отличием от других препаратов является существенное увеличение толерантности к физической нагрузке у людей, страдающих сердечной недостаточностью. Действие вещества становится максимальным уже спустя шесть часов с момента приема лекарства. Желаемый эффект достигается через три-шесть недель применения препарата.
Основными показаниями к использованию рассматриваемого лекарственного средства являются следующие:

• сердечная недостаточность;
• артериальная гипертензия;
• уменьшение риска развития инсульта у тех пациентов, у которых есть предпосылки к этому.

Запрещено использовать \»Лозартан\» в период вынашивания ребенка и во время грудного вскармливания, а также в случае наличия индивидуальной чувствительности к отдельным компонентам препарата.
Блокаторы рецепторов ангиотензина 2, к коим относится рассматриваемое лекарственное средство, могут вызывать определенные побочные действия, такие как головокружение, бессонница, нарушение сна, вкуса, зрения, тремор, депрессия, расстройство памяти, фарингит, кашель, бронхит, ринит, тошнота, гастрит, зубная боль, диарея, анорексия, рвота, судороги, артрит, боль в плече, в спине, ногах, сердцебиение, анемия, нарушение функции почек, импотенция, ослабление либидо, эритема, алопеция, сыпь, зуд, отек, лихорадка, подагра, гиперкалиемия.

Принимать препарат следует один раз в сутки, независимо от приема пищи, в дозах, назначенных лечащим врачом.
Данное лекарственное средство эффективно снижает гипертрофию миокарда, которая возникает вследствие развития артериальной гипертензии. Синдрома отмены после прекращения применения препарата не появляется, хотя его и вызывают некоторые блокаторы рецепторов ангиотензина 2 (описание группы сартанов помогает выяснить, к каким именно лекарственным средствам относится это свойство).
Основными показаниями к приему рассматриваемого вещества являются следующие состояния: инфаркт миокарда, первичная или вторичная гипертензия, застойная сердечная недостаточность.

Таблетки принимаются перорально. Их следует глотать, не разжевывая. Дозу препарата назначает лечащий врач. Но максимальное количество вещества, которое можно принять в течение суток, составляет шестьсот сорок миллиграмм.
Порой могут оказывать на организм и негативное воздействие блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Побочные эффекты, которые может вызывать \»Валсартан\»: снижение либидо, зуд, головокружение, нейтропения, потеря сознания, синусит, бессонница, миалгия, диарея, анемия, кашель, боль в спине, вертиго, тошнота, васкулит, отеки, ринит. При возникновении любой из вышеперечисленных реакций следует немедленно обратиться к специалисту.

\»Кандесартан\»

Рассматриваемый препарат изготавливают в виде таблеток для перорального применения. Его нужно принимать один или два раза в день в одинаковое время независимо от приема пищи. Следует тщательно придерживаться рекомендаций специалистов. Важно не прекращать принимать препарат даже тогда, когда вам станет лучше. В противном случае это может нивелировать эффективность действия лекарственного средства.

При его использовании следует быть осторожными тем пациентам, которые страдают сахарным диабетом, почечной недостаточностью или вынашивают ребенка. Обо всех этих состояниях необходимо уведомить специалистов.

\»Телмисартан\»

Рассматриваемый препарат всасывается из желудочно-кишечного тракта в довольно короткий срок. Его можно принимать независимо от приема пищи. Главным показанием к применению является артериальная гипертензия. Период полувыведения лекарственного средства составляет более двадцати часов. Препарат выводится через кишечник практически в неизмененном виде.

Запрещено принимать рассматриваемое лекарственное средство в период беременности или грудного вскармливания.

Препарат может вызывать следующие побочные действия: бессонницу, головокружение, тошноту, диареяю, депрессию, боль в животе, фарингит, сыпь, кашель, миалгию, инфекции мочевыводящих путей, пониженное артериальное давление, боль в груди, сердцебиение, анемию.

\»Эпросартан\»

Рассматриваемое лекарственное средство следует принимать один раз в день. Рекомендуемое количество препарата для одноразового применения составляет шестьсот миллиграмм. Максимальный эффект достигается спустя две-три недели использования. \»Эпросартан\» может быть как частью комплексной терапии, так и главным компонентом монотерапии.

Ни в коем случае нельзя применять рассматриваемое лекарственное средство во время лактации или беременности.

Какие побочные реакции могут возникнуть при использовании \»Эпросартана\»? Среди них выделяют следующие: слабость, диарея, головокружение, головная боль, ринит, кашель, одышка, отеки, загрудинная боль.

\»Ирбесартан\»

Рассматриваемый препарат принимают перорально. Он за короткое время всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация вещества в крови наступает уже спустя полтора-два часа. Прием пищи не влияет на эффективность лекарства.

Если пациенту назначен гемодиализ, это не влияет на механизм действия \»Ирбесартана\». Данное вещество не выводится из организма человека посредством гемодиализа. Подобным образом препарат могут без опасений принимать пациенты, страдающие циррозом печени легкой или средней степени тяжести.
Лекарственное средство следует проглатывать, не прожевывая. Его применение не нужно сочетать с приемом пищи. Оптимальной начальной дозировкой считают сто пятьдесят миллиграмм в сутки. Пожилым пациентам рекомендуют начинать лечение с семидесяти миллиграмм. В процессе лечения ваш врач может принять решение об изменении дозировки (например, о ее увеличении при условии недостаточного терапевтического воздействия на организм). В этом случае пациенту могут назначить прием трехсот миллиграмм лекарственного средства или в принципе заменить основной препарат. Например, для лечения страдающих сахарным диабетом второго типа и артериальной гипертензией дозировку следует постепенно изменять от ста пятидесяти миллиграмм в сутки до трехсот миллиграмм (именно такое количество медикамента является наиболее эффективным для борьбы с нефропатией).

Существуют определенные особенности применения рассматриваемого лекарственного средства. Так, пациентам, страдающим нарушением водно-электролитного баланса, до начала лечения необходимо устранить некоторые его проявления (гипонатриемию).
Если у человека наблюдается нарушение функционирования почек, то его схема лечения может быть такой же, как если бы подобной проблемы не было. То же касается и печеночной дисфункции легкой и средней степени. В то же время при одновременном проведении гемодиализа начальное количество препарата должно быть уменьшено вдвое по сравнению с обычным и составлять семьдесят пять миллиграмм в день.
Специалисты не рекомендуют использовать рассматриваемое лекарственное средство несовершеннолетним, так как не установлено, насколько оно безопасно и эффективно для пациентов такого возраста.
\»Ирбесартан\» строго противопоказан для использования женщинам, которые вынашивают ребенка, так как он прямым образом воздействует на процесс развития плода. Если беременность наступила в момент прохождения терапии, последнюю следует немедленно отменить. Рекомендуется перейти на использование альтернативных препаратов еще до начала планирования беременности. Рассматриваемый препарат запрещено применять в период грудного вскармливания, так как нет информации в отношении того, проникает ли данное вещество в грудное молоко.

Подводя итоги

Поддерживать свое здоровье — личная обязанность каждого человека. И чем старше возраст, тем больше усилий для этого придется прилагать. Однако фармацевтическая индустрия оказывает в этом неоценимую помощь, постоянно работая над созданием более совершенных и более эффективных лекарственных препаратов. В том числе активно используются в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями и рассмотренные в данной статье блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Препараты, перечень которых был приведен и подробно рассмотрен в данной статье, должны быть использованы и применены по назначению лечащего врача, который хорошо ознакомлен с текущим состоянием здоровья пациента, и только под его постоянным контролем. Среди таких лекарственных средств выделяют \»Лозартан\», \»Эпросартан\», \»Ирбесартан\», \»Телмисартан\», \»Валсартан\» и \»Кандесартан\». Назначают рассматриваемые препараты только в следующих случаях: при наличии гипертонии, нефропатии и сердечной недостаточности.

При желании начать самолечение важно помнить об опасности, которая с этим связана. Во-первых, при использовании рассматриваемых лекарственных средств важно точно соблюдать дозировку и время от времени ее корректировать в зависимости от текущего состояния пациента. Провести все эти процедуры правильным образом сможет только профессионал. Так как только лечащий врач может на основании обследования и результатов анализов назначить уместные дозировки и точно сформировать схему лечения. Ведь терапия окажется эффективной исключительно в том случае, если пациент будет придерживаться рекомендаций доктора.
С другой стороны, важно всеми силами способствовать улучшению собственного физического состояния путем соблюдения правил здорового образа жизни. Таким пациентам необходимо правильным образом скорректировать режим сна и бодрствования, поддерживать водный баланс, а также отрегулировать пищевые привычки (ведь некачественное питание, не обеспечивающее организм достаточным количеством необходимых полезных веществ, не даст возможности восстанавливаться в нормальном ритме).
Выбирайте качественные лекарства. Берегите себя и своих близких. Будьте здоровы!

http://fb.ru/article/281783/blokatoryi-retseptorov-angiotenzina-preparatyi-i-mehanizm-deystviya

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2: основные препараты, показания и противопоказания к применению

Среди основных факторов развития ишемической болезни и инсультов как главных причин смертности в России — гипертоническая болезнь, которая характеризуется подъемами артериального давления выше 140/80 мм.рт.ст. Лечение артериальной гипертонии — длительный, чаще всего пожизненный процесс. В этой ситуации необходим грамотный подход к выбору гипотензивной терапии, характеризующейся значительной антигипертензивной эффективностью, положительным влиянием на органы, подвергающиеся пагубному влиянию повышенного давления, минимальными побочными эффектами и удобными способами применения. Согласно современным рекомендациям, одними из основных групп препаратов, использующихся в лечении артериальной гипертонии, являются блокаторы ангиотензиновых рецепторов 2 в качестве единственного препарата или в комбинациях с другими средствами.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны) – это класс гипотензивных препаратов, механизм действия которых основан на торможении активности ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) – главного гормонального регулятора артериального давления (АД) и объема крови в организме.

БРА ингибируют (затормаживают) ангиотензиновые рецепторы первого типа, посредством которых осуществляются негативные влияния ангиотензина II, а именно:

• повышение АД за счет сужения сосудов;
• увеличение обратного захвата ионов Na + в канальцах почек;
• усиление выработки альдостерона, адреналина и ренина – основных сосудосуживающих гормонов;
• стимулирование структурных изменений в стенке сосудов и сердечной мышце;
• активация активности симпатической (возбуждающей) нервной системы.

Чрезмерная активность рецепторов ангиотензина 2 приводит к появлению вредных, часто опасных для жизни изменений внутренних органов (табл. 1).
Активность рецепторов 1-го типа ангиотензина 2 в отношении внутренних органов:
БРА, избирательно действующие на 1-й тип рецепторов, снижают тонус сосудов, улучшают диастолическую функцию миокарда, стимулируют уменьшение гипертрофии сердечной мышцы, снижают секрецию гормонов альдостерона, норадреналина, эндотелина. БРА по своим свойствам похожи на активность другого класса гипотензивных препаратов – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ ): оба препарата значительно улучшают функцию почек. Рекомендован переход с блокаторов ангиотензина II на ингибиторы АПФ в случае, если первые вызывают кашель.
Блокаторы рецепторов ангиотензина, особенно Лозартан, обладают урикозурическим (способствующим выведению мочевой кислоты с мочой ) эффектом. Подобное свойство дает дополнительные преимущества комбинированной терапии с тиазидными диуретиками. Большинство препаратов перечня БРА способны повышать инсулиновую чувствительность периферических тканей. Данный эффект обусловлен симпатолитическим действием, улучшением эндотелиальной функции и расширением периферических сосудов.
Также было доказано влияние БРА на особые рецепторы PPRA?, что напрямую обеспечивает повышение чувствительности к инсулину на уровне клетки и стимулирует противовоспалительный ответ, уменьшает уровень триглицеридов и свободных жирных кислот. Современные исследования демонстрировали возможность предупреждения развития сахарного диабета 2 типа при приеме БРА.
Все препараты высокоактивны в крови, имеют хорошую биодоступность и длительно действуют при приеме внутрь, поэтому их рекомендуется принимать один раз в день. БРА преимущественно выводятся печенью и в малой степени почками, что делает возможным их осторожное применение при почечной недостаточности. Поскольку БРА сходны по активности с иАПФ, блокаторы ангиотензина II не следует назначать при стенозе обеих почечных артерий. Эпросартан и Телмисартан относительно противопоказаны при заболеваниях печени и желчных протоков, так как более 90% их концентрации элиминируется печенью. Клиническая фармакология основного списка препаратов представлена в таблице 3.
Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов ангиотензина II:

БРА влияют на нейрогуморальные взаимодействия в организме, включающие основные регуляторные системы: РААС и симпато-адреналовой системы (САС), ответственных за повышение АД, появление и прогрессирование сердечно-сосудистых патологий.
Основные показания к назначению блокаторов ангиотензиновых рецепторов:

• артериальная гипертония;
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН функциональных классов II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации NYHA в комбинациях препаратов, при невозможности применения или неэффективности терапии иАПФ) в комплексном лечении;
• увеличение процента больных, перенесших острый инфаркт миокарда, осложненный недостаточностью левого желудочка и/или систолической левожелудочковой дисфункцией, при стабильной гемодинамике;
• уменьшение вероятности развития острых нарушений мозгового кровообращения (инсультов) у больных с артериальной гипертонией и левожелудочковой гипертрофии;
• нефропротективная функция у пациентов с сахарным диабетом второго типа, ассоциированным с протеинурией с целью ее снижения, регрессирования патологии почек, уменьшения риска прогрессирования хронической почечной недостаточности до терминальной стадии (предупреждение проведения гемодиализа, вероятности повышения концентрации креатинина сыворотки крови).

Противопоказания к применению БРА: индивидуальная непереносимость, двустороннее стенозирование артерий почек или стеноз артерии единственной почки, беременность, лактация.

По данным исследований, препараты БРА имеют минимальное количество зафиксированных побочных эффектов. В отличие от похожего класса антигипертензивных препаратов иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II существенно реже вызывают кашель. При увеличении дозировок и сочетании с приемом мочегонных средств возможно развитие реакций гиперчувствительности, ортостатической гипотензии.
В случае назначения БРА у пациентов с хронической почечной недостаточностью или недиагностированным стенозом почечных артерий возможно развитие гиперкалиемии, нарастание креатинина и мочевины крови, что требует уменьшения дозировок лекарства. Данных о повышении риска развития онкологических заболеваний при длительном приеме блокаторов рецепторов ангиотензина в результате многочисленных исследований не выявлено.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II могут вступать в фармакодинамические взаимодействия, изменяя проявление гипотензивного эффекта, увеличением концентрации калия в сыворотке крови при комбинировании с калийсберегающими диуретиками и калийсберегающими препаратами. Фармакокинетическое взаимодействие возможно также с Варфарином и Дигоксином (таблица 4).
Лекарственное взаимодействие блокаторов рецепторов ангиотензина II:

http://vashflebolog.com/therapies/preparations/blokatory-receptorov-angiotenzina-2.html

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Устойчивое снижение артериального давления проявляется через 2–4 недели лечения и усиливается к 6–8-й неделе терапии.
Основные показания:
Наиболее частые побочные эффекты: головокружение, утомляемость, избыточное снижение артериального давления (в основном при сочетании с мочегонными лекарствами).
Основные противопоказания: беременность, кормление грудью, индивидуальная непереносимость.
Особенности: блокаторы рецепторов ангиотензина II – одна из самых новых и современных групп гипотензивных препаратов. По механизму действия они схожи с ингибиторами АПФ и препятствуют взаимодействию мощного сосудосуживающего вещества ангиотензина II с клетками нашего организма.
Так как ангиотензин не может оказать своего действия, сосуды не суживаются и артериальное давление не поднимается. Эта группа препаратов отличается хорошей переносимостью и имеет мало побочных эффектов. Все блокаторы рецепторов ангиотензина II действуют длительно, эффект снижения артериального давления продолжается в течение 24 часов. Как правило, при приеме препаратов этой группы уровень артериального давления не снижается, если он находится в пределах нормальных значений.
Важная информация для пациента:
Не стоит ожидать от блокаторов рецепторов ангиотензина II мгновенного гипотензивного действия. Устойчивое снижение артериального давления проявляется через 2–4 недели лечения и усиливается к 6–8-й неделе терапии.
Схему лечения этими препаратами должен назначать только врач. Он подскажет, какие лекарства следует применять дополнительно в тот период, когда организм адаптируется к блокаторам рецепторов ангиотензина II.

http://www.aif.ru/health/leksprav/946877

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертонии

Основные цели в лечении артериальной гипертонии — это контроль над уровнем артериального давления, предупреждение поражения органов мишеней и достижение максимальной приверженности к терапии.
В настоящее время для терапии артериальной гипертонии в качестве первоначального средства снижения артериального давления экспертами ВОЗ и Международного общества по изучению артериальной гипертонии рекомендовано шесть классов препаратов [1]. Это такие хорошо известные препараты, как ?-блокаторы, диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, ?-блокаторы. Также в новых рекомендациях по лечению артериальной гипертонии в этот список впервые включены блокаторы рецепторов ангиотензина II [2]. Эти препараты отвечают всем необходимым требованиям для лечении артериальной гипертонии.
Механизм действия блокаторов ангиотензина заключается в конкурентном ингибировании рецепторов ангиотензина II. Ангиотензин II является основным гормоном ренин-ангиотензиновой системы, он вызывает вазоконстрикцию, задержку соли и воды в организме и способствует ремоделированию сосудистой стенки и миокарда. Таким образом, можно выделить 2 основных негативных эффекта ангиотензина II — гемодинамический и пролиферативный. Гемодинамический эффект заключается в системной вазоконстрикции и росте артериального давления, что зависит также и от стимулирующего действия ангиотензина II на другие прессорные системы. Сопротивление кровотоку повышается преимущественно на уровне эфферентных артериол почечных клубочков, следствием чего является повышение гидравлического давления в клубочковых капиллярах. Повышается также проницаемость клубочковых капилляров. Пролиферативный эффект заключается в гипертрофии и гиперплазии кардиомиоцитов, фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток артериол, что сопровождается уменьшением их просвета. В почках происходит гипертрофия и гиперплазия мезангиальных клеток.
Ангиотензин II обусловливает высвобождение норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов, повышается активность центрального звена симпатической нервной системы. Аниготензин II увеличивает синтез альдостерона, который вызывает задержку натрия и увеличение экскреции калия. Увеличивается также высвобождение вазопрессина, что ведет к задержке в организме воды. Существенно, что ангиотензин II ингибирует активатор плазминогена и способствует высобождению мощнейшего прессорного агента — эндотелина I. Указывают и на цитотоксическое действие на миокард, и, в частности, увеличение образования супероксид аниона, который может окислять липиды и инактивировать оксид азота.
Ангиотензин II инактивирует брадикинин, вызывая тем самым снижение образования оксида азота [3]. В результате существенно ослабляются положительные эффекты оксида азота — вазодилатация, антипролиферативные процессы, агрегация тромбоцитов [4,5]. Эффекты ангиотензина II реализуются через специфические рецепторы. Обнаружены два основных подтипа рецепторов ангиотензина II: АТ₁ и АТ₂. АТ₁ являются наиболее распространенными, они опосредуют большинство перечисленных выше эффектов ангиотензина (вазоконстрикцию, задержку соли и воды и процессы ремоделирования). Блокаторы рецепторов ангиотензина II замещают ангиотензин II на рецепторе АТ₁ и благодаря этому препятствуют развитию указанных выше неблагоприятных эффектов.
Существует два типа воздействия на ангиотензин II: снижение его образования с помощью ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) и блокада рецепторов к ангиотензину II (блокаторы ангиотензиновых рецепторов). Снижение образования ангиотензина II с помощью ингибиторов АПФ давно и прочно зарекомендовало себя в клинической практике, однако эта возможность не затрагивает не АПФ-зависимые пути образования ангиотензина II (такие как эндотелиальная и почечная пептидазы, тканевой активатор плазминогена, химаза, катепсин G и эластаза, которые могут активироваться компенсаторно при применении ингибиторов АПФ), и является неполной [6]. Кроме того, неселективно ослабляется действие ангиотензина II на все типы рецепторов к этой субстанции. В частности, уменьшается действие ангиотензина II на рецепторы АТ₂ (рецепторы второго типа), через которые осуществляются совсем иные свойства ангиотензина II (анти-пролиферативные и вазодилатирующие), оказывающие блокирующее действие в отношении патологического ремоделирования органов-мишеней. При длительном применении ингибиторов АПФ возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстанавливается синтез альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ-зависимый путь образования ангиотензина II.
Другой путь снижения действия ангиотензина II -селективная блокада рецепторов АТ₁, что также стимулирует АТ₂-рецепторы; при этом отсутствует действие на калликреинкининовую систему (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов ингибиторов АПФ). Таким образом, если ингибиторы АПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II (БРА II) осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ₁-рецепторы.
Кроме того, стимуляция ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ₂ может сыграть дополнительную положительную роль, поскольку происходит увеличение выработки оксида азота как через брадикинин-зависимый, так и брадикинин-независимый механизмы [7]. Таким образом, теоретически применение блокаторов рецепторов ангиотензина II может иметь двойной положительный эффект — как через блокаду рецепторов АТ₁, так и через стимуляцию ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ₂.
Первым блокатором рецепторов ангиотензина II был лозартан, зарегистрированный для лечения артериальной гипертонии в 1994 г В дальнейшем появились такие препараты данного класса, как валсартан, кандесартан, ирбесартан и недавно зарегистрированный в России эпросартан. С момента внедрения в клиническую практику этих препаратов выполнено большое количество исследований, подтверждающих их высокую эффективность и благоприятный эффект на конечные точки. Рассмотрим наиболее важные клинические исследования.
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) [8], продолжавшееся около 5 лет, стало одним из центральных, продемонстрировавших эффективное воздействие лозартана на конечные точки при АГ. В исследовании LIFE [9] приняли участие 9193 пациента в возрасте 55-80 лет с АГ и признаками гипертрофии левого желудочка (ЭКГ-критерии). По истечении 1-2-недельного вводного периода приема плацебо пациенты с уровнем систолического АД 160-200 мм рт.ст. и диастолического АД — 95-115 мм рт.ст. были рандомизированы в группы приема лозартана или атенолола. При недостаточном снижении уровня АД допускалось присоединение гидрохлортиазида или других антигипертензивных препаратов, за исключением иАПФ, сартанов и ?-блокаторов. При подведении итогов выяснилось, что в группе лозартана смерть от всех причин наступила у 63 больных, а в группе атенолола — у 104 больных (р=0,002). Число умерших в результате кардиоваскулярной патологии составляло 38 в группе лозартана и 61 в группе атенолола (р=0,028). Ишемический инсульт развился у 51 больного, получавшего лозартан, и у 65 больных, получавших атенолол (р=0,205), а острый инфаркт миокарда — у 41 и 50 больных соответственно (р=0,373). Госпитализация по поводу обострения ХСН потребовалась 32 пациентам из группы лозартана и 55 — из группы атенолола (р=0,019).
Среди больных сахарным диабетом (СД) в исследовании LIFE первичные конечные точки наблюдали у 17 больных, получавших лозартан, и у 34 получавших атенолол. От сердечно-сосудистых заболеваний скончалось 4 больных СД, получавших лозартан, и 15 больных, получавших атенолол. Число умерших по другим причинам составило 5 и 24 соответстве

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (препараты)

Поиски надёжного гипотензивного средства с минимальными побочными реакциями продолжаются несколько столетий. За это время были выявлены причины повышения давления, создано множество групп препаратов. Все они обладают различными механизмами действия. Но наиболее эффективными считаются медикаменты, влияющие на гуморальную регуляцию артериального давления. Самыми надёжными среди них на данный момент считаются блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР).

Исторические сведения

Одной из первых групп медикаментов, влияющих на гуморальную регуляцию давления, были ингибиторы АПФ. Но практика показала, что они недостаточно эффективные. Ведь вещество, повышающее давление, (ангиотензин 2) вырабатывается под воздействием и других ферментов. В сердце его возникновению способствует фермент химаза. Соответственно требовалось найти такой препарат, который блокировал бы выработку ангиотензина 2 во всех органах или являлся бы его антагонистом.

В 1971 году был создан первый пептидный препарат – саралазин. По своей структуре он похож на ангиотензин 2. И поэтому связывается с рецепторами ангиотензина (АТ), но при этом не повышает давление. Препарат лучше всего действует при увеличенном количестве ренина. А при феохромоцитоме под воздействием саралазина высвобождается большое количество адреналина. Хотя этот медикамент является эффективным гипотензивным средством, но у него много недостатков:

• Синтез саралазина трудоёмкий, дорогостоящий процесс.
• В организме он мигом разрушается пептидазами, действует он всего 6-8 минут.
• Препарат нужно вводить внутривенно, капельным путём.

Поэтому он не был широко распространён. Его применяют для лечения гипертонического криза.

Поиски более эффективного, длительно действующего препарата продолжились. В 1988 был создан первый непептидный БАР – лосартан. Широко применять его начали в 1993 году.

Позднее было выявлено, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов эффективны для лечения гипертонии даже при таких сопутствующих болезнях, как:

• сахарный диабет 2 типа;
• нефропатия;
• хроническая сердечная недостаточность.

Большая часть медикаментов данной группы обладает короткодействующим эффектом, но сейчас созданы различные БАР, которые обеспечивают длительное понижение давления.

Почему и как БАР понижают давление

Функцию регуляции артериального давления выполняет полипептид ангиотензин 2, БАР являются его конкурентами. Они связываются с рецепторами АТ, но в отличие от ангиотензина 2 не вызывают:

• сосудосуживающего действия;
• освобождения норадреналина, адреналина;
• задержку натрия и воды;
• увеличения объёма циркулирующей крови.

Блокаторы рецепторов ангиотензина не только понижают давление. Они, также как и ингибиторы АПФ:

• улучшают работу почек при диабетической нефропатии;
• уменьшают гипертрофию левого желудочка;
• улучшают кровообращение при хронической сердечной недостаточности.

Также БАР используют для профилактики атеросклероза, структурных изменение сердечной и почечной тканей.

Создано много БАР, и выбрать, какой именно препарат лучше, может только врач. Ведь они отличаются не только по своей структуре.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов могут быть активными формами медикаментов и пролекарствами. Например, валсартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностью. А кандесартан активизируются после метаболических превращений.

Также БАР могут иметь активные метаболиты. Они есть у:

• лосартана;
• тазосартана;
• олмесартана.

Активные метаболиты этих препаратов более сильные и действуют намного дольше, чем сами лекарства. Например, активный метаболит лосартана действует в 10-40 раз эффективнее.

Также БАР отличаются по механизму связывания с рецепторами:

• конкурентные антагонисты (лосартан, эпросортан) связываются с рецепторами обратимо;
• неконкурентные антагонисты (валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан).

Сейчас проводятся клинические исследования, как именно влияют БАР на рецепторы.

Важно знать! На данный момент исследования БАР фактически только начались и окончатся не ранее, чем через 4 года. Но уже известно, что их нельзя принимать при беременности, двухстороннем стенозе почечных артерий, гиперкалиемии.

Особенности применения БАР

В отличие от саралазина новые препараты обладают более длительным эффектом, принимать их можно в виде таблеток. Современные блокаторы рецепторов ангиотензина хорошо связываются с белками плазмы. Минимальный срок выведения их из организма составляет 9 часов.

Их принимать можно вне зависимости от приёма пищи. Наибольшее количество препарата в крови достигается через 2 ч. При постоянном применении стационарная концентрация устанавливается в течение недели.

Также БАР применяют для лечения гипертензии, если противопоказаны ингибиторы АПФ. Доза зависит от типа выбранного лекарства и индивидуальных особенностей больного.

Рекомендуют БАР с осторожностью, так как на данный момент исследования продолжаются и не выявлены все побочные эффекты. Наиболее часто назначают:

• валсартан;
• ирбесартан;
• кандесартан;
• лозартан;
• телмисартан;
• эпросартан.

Все эти препараты хоть и являются блокаторами ангиотензина 2, но их действие несколько отличается. Правильно подобрать наиболее эффективный препарат в зависимости от индивидуальных особенностей пациента может только врач.

Валсартан

Его назначают для лечения гипертензии. Он блокирует исключительно рецепторы АТ-1, которые отвечают за приведение сосудистой стенки в тонус. После однократного применения эффект проявляется через 2 ч. Дозу назначает врач в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, так как в некоторых случаях препарат может навредить.

1. Перед применением в обязательном порядке проводится коррекция нарушений водно-солевого обмена. При гипонатриемии, применении диуретиков валсартан может вызвать стойкую гипотонию.
2. У пациентов с реноваскулярной гипертензией необходимо контролировать уровень креатинина и мочевины в сыворотке.
3. Так как препарат в основном выводится с желчью, его не рекомендуют при непроходимости жёлчных путей.
4. Валсартан может вызывать кашель, диарею, отёки нарушения сна, снижение либидо. При его использовании существенно возрастает риск развития вирусных инфекций.
5. Во время приёма препарата рекомендуют соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных работ, вождении автомобиля.

Из-за недостаточной изученности валсартан не назначают детям, беременным, кормящим. С осторожностью применяют с другими лекарственными препаратами.

Ирбесартан

Понижает концентрацию альдостерона, устраняет сосудосуживающее действие ангиотензина 2, снижает нагрузку на сердце. Но не подавляет киназу, разрушающую брадикин. Максимально препарат действует через 3 ч. после приёма. При прекращении терапевтического курса артериальное давление постепенно возвращается к исходной величине. В отличие от большинства БАР ирбесартан не оказывает влияния на липидный обмен и поэтому не предотвращает развитие атеросклероза.

Препарат нужно принимать ежедневно в одно и то же время. Если пропустили приём, то в следующий раз дозу нельзя удваивать.

Ирбесартан может вызывать:

• головокружение;
• слабость;
• головную боль;
• тошноту.

В отличие от валсартана его можно комбинировать с диуретиками.

Кандесартан

Лекарство расширяет сосуды, снижает сердцебиение и тонус сосудистой стенки, улучшает почечный кровоток, ускоряет выведение воды и солей. Гипотензивный эффект проявляется постепенно и длится сутки. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от различных факторов.

1. При тяжёлой почечной недостаточности лечение начинают с низких доз.
2. При болезнях печени препарат рекомендуют принимать с осторожностью, так как наиболее активен метаболит, который образуется в печени из пролекарства.
3. С диуретиками сочетать кандесартан нежелательно, может развиться стойкая гипотензия.

Препарат не рекомендуют беременным, кормящим матерям и детям из-за его недостаточной изученности. Абсолютным противопоказанием к применению являются нарушения работы почек и печени.

Лозартан калия

Кроме того, что этот БАР эффективно понижает давление, он увеличивает выведение из организма воды и натрия, понижает концентрацию мочевой кислоты в крови. Для достижения положительного эффекта при лечении гипертонии рекомендуют длительный курс терапии, не менее 3 недель. Доза подбирается индивидуально и зависит от нескольких факторов:

1. Наличие сопутствующих заболеваний. При печёночной, почечной недостаточности назначают минимальное количество.
2. При комбинированном лечении лозартана с диуретиками суточная доза должна быть не более 25 мг.
3. Если возникают побочные эффекты (головокружение, гипотензия), то количество препарата не уменьшают, так как они имеют слабый и переходящий характер.

Хотя у препарата нет выраженных побочных реакций и противопоказаний, его не рекомендуют при беременности, лактации, детям. Оптимальную дозу подбирает врач.

Телмисартан

Один из самых сильных БАР. Он способен вытеснять ангиотензин 2 из связи с АТ 1-рецепторами, но не проявляет сродства с другими АТ-рецепторами. Доза назначается индивидуально, так как в некоторых случаях даже незначительного количества препарата достаточно, чтобы вызвать гипотонию. В отличие от лозартана и кандесартана дозировку не изменяют при нарушенной работе почек.

Не рекомендуют телмисартан:

• пациентам с первичным альдостеронизмом;
• с тяжёлыми нарушениями функции печени и почек;
• беременным, кормящим детям и подросткам.

Телмисартан может вызывать понос, диспепсию, ангионевротический отёк. Применение препарата провоцирует развитие инфекционных болезней. Могут возникать боли в пояснице, мышцах.

Важно знать! Максимальный гипотензивный эффект достигается не ранее, чем через месяц после начала лечения. Поэтому нельзя увеличивать дозу телмисартана, если в первые недели лечение не эффективно.

Эпросартан

У здоровых людей эпросарта ингибирует действие ангиотензина 2 на артериальное давление, почечный кровоток, секрецию альдостерона. При артериальной гипертензии обеспечивает постоянный и мягкий гипотензивный эффект, который сохраняется в течение суток. После принятия первой дозы не возникает ортостатическая гипотензия (понижение давления при смене положения тела). Внезапное прекращение приёма не сопровождается резкой гипертензией. Эпросартан не оказывает влияния на частоту сердечных сокращений, уровень сахара в крови. Поэтому особого клинического значения для лечения гипертензии при сахарном диабете, тахикардии не имеет.

Эпросартан эффективен для лечения первичной гипертонии. Его рекомендуют при почечной недостаточности различной степени тяжести.

При его применении могут проявиться побочные реакции:

• головокружение;
• диарея;
• ринит;
• головная боль;
• кашель;
• отдышка;
• боль за грудиной.

Эти побочные эффекты кратковременные, не требуется проводить дополнительное лечение или отменять препарат.

Эпросартан не рекомендую беременным, детям, больным первичным гиперальдостеронизмом, при стенозе почечной артерии.

Важно помнить! Действие БАР ещё изучается. Поэтому их не рекомендуют детям, беременным, в комбинации с другими препаратами. Выявленные побочные эффекты незначительны, но назначать терапевтический курс может только врач, так как дозировка и длительность лечения зависит от разных факторов, в том числе от механизма действия лекарств, относящихся к БАР.

Загрузка…

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: современные подходы к лечению артериальной гипертензии | Кисляк О.А.

Сердечно–сосудистая заболеваемость (ССЗ) и смертность (ССС) тесно связана с артериальной гипертензией (АГ), контроль которой является одной из важнейших медицинских проблем. В последние годы произошли значительные изменения в определении подходов к диагностике и лечению артериальной гипертензии (АГ). Показано, что взаимоотношение между уровнем АД и риском ССЗ и ССС является величиной постоянной и не зависит от других факторов риска. В возрасте 40–70 лет при увеличении систолического АД (САД) на 20 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) на 10 мм рт.ст. риск ССЗ и ССС возрастает вдвое. В связи с этим вопросы, касающиеся уточнения характеристик АГ, разработки новых принципов ее лечения, продолжают оставаться предметом многочисленных исследований, на основе которых создаются уточненные и выверенные рекомендации. Опубликованные в 1997 году материалы VI Отчета Объединенной комиссии по профилактике, выявлению и лечению АГ (JNC VI) стали существенным шагом в изменении наших представлений о подходах к больным с АГ. В последние годы повсеместное распространение получили Рекомендации ВОЗ и МОАГ (1999 г.). На основе этих рекомендаций были созданы национальные рекомендации, в том числе и в России (2001 г.). Дальнейшие исследования по этой проблеме привели к необходимости пересмотра некоторых положений данных рекомендаций, что, однако, не меняет их общей концепции. По–прежнему, и это особенно важно, целью лечения АГ является максимальное снижение артериального давления (АД) для уменьшения сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности . Новые предложения по классификации и принципам лечения АГ изложены в Рекомендациях по лечению артериальной гипертензии Европейского общества артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2003 г.) и VII Отчете Объединенной комиссии по профилактике, выявлению и лечению АГ в 2003 году (JNC VII). Они призваны упорядочить некоторые положения, содержащиеся в предыдущих рекомендациях. Важное место во всех рекомендациях по лечению АГ занимают вопросы выбора антигипертензивной терапии, которые сегодня имеют обоснование в рамках системы доказательной медицины. В настоящее время для леченияАГ рекомендуется использовать препараты 5 классов: тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, ? –адреноблокаторы, антагонисты кальция и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также их комбинации. Позднее всех в клиническую практику лечения пациентов с АГ были внедрены антагонисты рецепторов ангиотензина. Создание и внедрение в медицинскую практику новых антигипертензивных средств обусловлено разными причинами, важнейшей из которых является необходимость воздействия на патогенетические механизмы АГ и ССЗ. Ренин–ангиотензин–альдостероновая система (РААС) играет центральную роль как в возникновении АГ, так и в реализации патофизиологических процессов, которые в конечном итоге приводят к серьезным сердечно–сосудистым осложнениям, таким как мозговой инсульт, инфаркт миокарда, сосудистое ремоделирование, нефропатия, застойная сердечная недостаточность и др. (рис. 1). В связи с этим снижение АД путем блокады РААС является патогенетически оправданным и перспективным. В настоящее время медикаментозное воздействие на РААС можно считать устоявшейся терапевтической методикой, применяемой для лечения артериальной гипертензии и профилактики ССЗ и ССС. И ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) уменьшают эффеты ангиотензина II (АТII) и доказали свою действенность в отношении контроля АГ. При этом иАПФ уменьшают эффекты АТII путем блокирования последнего этапа превращения ангиотензина I в АТII, а БАР (также известные как сартаны) не препятствуют образованию и циркуляции АТII, но специфически ингибируют связывание пептида с АТ1–рецепторами. Помимо отчетливого гипотензивного эффекта, оба этих класса препаратов обладают способностью оказывать органопротективное действие. История создания БАР связана с уточнением роли различных рецепторов АТII, в связи с чем появились альтернативные по отношению к иАПФ подходы к блокаде РААС через АТ1 рецепторную систему. В настоящее время известно, что АТII реализует свои эффекты через два типа рецепторов – АТ1 и АТ2. Эти рецепторы находятся в самых различных тканях и органах.

Основными свойствамиАТ1–рецепторов являются медиация вазоконстрикции и повышение АД, реабсорбции натрия в почечных канальцах, пролиферации клеток, в том числе гладкомышечных клеток в сосудах и сердце, что приводит к ремоделированию сосудистой стенки, гипертрофии миокарда, а также снижение эндотелиальной функции и усиление транспорта липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сосудистую стенку. Для АТ1–рецепторов также характерна активация симпатико–адреналовой системы, повышение чувствительности барорецепторов, задержка жидкости в организме. Свойства АТ2–рецепторов во многом противоположны. Они способствуют дифференцировке клеток, регенерации тканей, апоптозу и возможно вазодилатации, подавляют клеточный рост. Применение блокаторов рецепторов ангиотензина II позволило осуществлять блокаду АТ1–рецепторов при сохранении способности циркулирующего ангиотензина II взаимодействовать с АТ2–рецепторами, что способствует дополнительным органопротективным эффектам. Принципиальные отличия между БАР и иАПФ заключаются именно в сохранении функции АТ2–рецепторов (табл. 1). Значение таких эффектов этих препаратов трудно переоценить. В качестве примера необходимости сохранения функции АТ2–рецепторов можно привести результаты исследований Busche et al. Ими было показано, что в нормальных условиях экспрессия АТ1–рецепторов наблюдается в 40% кардиомиоцитов, а экспрессия АТ2–рецепторов – только в 10% кардиомиоцитов. Однако, при возникновении инфаркта миокарда это отношение принципиально меняется и в течение 7 дней после повреждения экспрессия АТ2–рецепторов наблюдается в 50% кардиомиоцитов. Таким образом, в результате использования БАР не только осуществляется блокада АТ1–рецепторов, но и сохраняется возможность компенсаторных эффектов АТ2–рецепторов. Как следствие снижается окислительный стресс, улучшается функционирование эндотелия сосудов, снижаются темпы пролиферации клеток, тормозится процесс атеросклеротического повреждения сосудов. Аналогичные процессы наблюдаются и в мозгу, где обнаружены и АТ1 и АТ2–рецепторы. Установлено, что АТ2–рецепторы играют исключительно важную роль в процессах нейрорегенерации. В эксперименте было показано, что стимуляция АТ2–рецепторов в мозгу АТII в условиях блокады АТ1–рецепторов приводит к регенерации аксонов после искусственного разрушения зрительного нерва. Первыми неселективными препаратами со свойствами блокаторов АТ рецепторов были пептидный аналог АТII саралазин, синтезированный в 1982 году, и сарил. Однако в клинической практике используются только непептидные селективные блокаторы АТ1–рецепторов, оказывающие длительное и отчетливое антигипертензивное действие. Химическое строение БАР различно. Выделяют бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан), небифениловые нететразолоновые производные (эпросартан), небифениловые производные тетразола (телмисартан) и негетроциклическиесоединения (валсартан). Фармакологические характеристики БАР имеют значительные отличия, что безусловно влияет на продолжительность их действия, эффективность контроля АД и защитные свойства в отношении сердечно–соссудистой системы (ССС) (табл. 2). У некоторых БАР, например, у лозартана имеются активные метаболиты, другие, например, кандесартан становятся активными после метаболических превращений в печени. Отличаются БАР и по механизму действия. Некоторые представители этой группы являются конкурентными блокаторами АТ1–рецепторов, обратимо связываясь с ними (лозартан, эпросартан). Что касается валсартана, ирбесартана, кандесартана и телмисартана, то они действуют как неконкурентные блокаторы рецепторов ангиотензина. Все препараты этой группы более чем на 90% связываются с белками. Длительность действия большинства БАР значительна, что позволяет осуществлять контроль за АД 24 ч в сутки при приеме препарата 1 раз в день. Только лозартан иногда назначают 2 раза в день. Важность этих характеристик БАР следует иметь в виду при оценке органопротективных свойств препаратов и способности их профилактивровать серьезные сердечно–сосудистые осложнения (ССО). В целом ряде исследований показано, что в утренние часы (с 6.00 до 12.00) имеется повышенный риск таких ССО как внезапная смерть, острый инфаркт миокарда, стенокардия, немая ишемия миокарда, мозговой инсульт. Это в том числе объясняется повышением активности симпатической нервной системы (СНС), что приводит к утреннему подъему АД. Активность РААС также влияет на возникновение утреннего подъема АД. В исследованиях Gordon et al. показано, что в течение дня активность ренина плазмы ниже, чем в ночные часы, а своего пика она достигает к 8.00. В последних исследованиях получены свидетельства более сложных механизмов регуляции циркадной вариабельности АД, однако концепция о значении повышения активности ренина плазмы сохранила свое лидирующее значение. В этом смысле контроль АД БАР можно считать целесообразным как с точки зрения влияния на патофизиологические механизмы, приводящие к утреннему подъему АД, так и с позиций защищенности пациентов на периодначала действия препарата при очередном утреннем приеме. Однако различия во времени полувыведения препаратов влияют на целый ряд характеристик, связанных с контролем АД в течение суток. В этом смысле большое значение имеет определение такого показателя, как отношение остаточного эффекта (степени снижения АД через 24 часа после приема препарата) к пиковому эффекту (степени снижения АД на максимуме действия препарата). В целом ряде плацебоконтролируемых исследований было показано, что у всех БАР эта величина превышает 50%. У телмисартана, препарата с самым большим временем полувыведения, этот индекс составляет 92% для систолического АД (САД) и около 100% для диастолического АД (ДАД). Все препараты этой группы отличаются хорошей переносимостью. Хорошо известно, что различный профиль побочных эффектов современных антигипертензивных препаратов, таких как диуретики, ? –блокаторы, иАПФ, блокаторы кальциевых каналов, может ограничивать приверженность больных лечению и соответственно – общую эффективность терапии. Показано, что вероятность прекращения лечения больным существенным образом связана с тем, какой препарат назначается для начальной терапии. Многочисленные анализы назначений различных гипотензивных препаратов показали, что % пациентов, продолжающих антигипертензивную терапию БАР в течение 2 лет, значительно выше, чем другими препаратами (рис. 2). Это объясняется в том числе и тем, что частота побочных эффектов у БАР такая же, как и при использовании плацебо. Из описанных побочных эффектов можно назвать головные боли, головокружение, слабость, инфекции верхних дыхательных путей, миалгии. Особо следует отметить, что у БАР отсутствует действие на уровень брадикинина, что, с одной стороны, значительно снижает частоту возникновения нежелательных явлений, свойственных иАПФ, таких как сухой кашель и ангионевротический отек, а с другой стороны позволяет избегать возникновения почечных осложнений терапии иАПФ (снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина сыворотки и гиперкалиемии). Противопоказаниями к применению БАР являются беременность и индивидуальная непереносимость. Препараты следует с острожностью применять при значительной почечной недостаточности, патологии желчевыводящих путей, в связи с тем, что БАР в основном выводятся из организма с желчью, при значительной дегидратации. Органопротективное действие БАР и их способность влиять на конечные точки доказаны в целом ряде клинических исследований. Первым завершившимся исследованием такого рода было исследование LIFE ( The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study). Результаты этого исследования показали, что препарат класса БАР лозартан имел более выраженную эффективность в плане снижения сердечно–сосудистой заболеваемости, особенно мозгового инсульта, и смертности по сравнению со «старым» антигипертензивным средством ? –блокатором атенололом. Доказано, что БАР играют важную роль в обеспечении защиты головного мозга. Впервые это было обнаружено уже в упоминавшемся исследовании LIFE. Завершено исследование SCOPE (The Study of Cognition and Prognosis in Elderly Hypertensives ), оценивавшее эффективность блокатора АТ1–рецепторов кандесартана в отношении сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности при лечении АГ у пожилых больных, а также влияние снижения АД у этой категории больных на когнитивные функции. При анализе результатов было выявлено существенное снижение частоты развития нефатального и фатального инсульта. Получены данные о высокой эффективности БАР у пациентов с сахарным диабетом, что позволило рекомендовать эти препараты в качестве препаратов первого выбора для лечения больных с АГ, сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. В исследовании RENAAL ( The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) показано, что в группе лозартана в сравнении с плацебо, отмечено снижение протеинурии на 35%, снижение риска удвоения сывороточного креатинина на 25%, а также снижение на 28% риска развития терминальной почечной недостаточности. В исследовании IDNT (The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) получены аналогичные результаты. Исследование IRMA 2 ( The Irbesartan MAU in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes) показало, что препарат из группы БАР ирбесартан вызывает дозозависимое снижение частоты развития микроальбкминурии. Успешными оказались результаты использования БАР у пациентов с АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка. В качестве примера можно привести исследование CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy). По результатам этого исследования кандесартан не уступает эналаприлу по способности вызывать регресс гипертрофии миокарда. Имеются и другие данные, подтверждающие высокую эффективность БАР по отношению гипертрофии миокарда. Так в исследовании LIFE и некоторых других исследованиях показано, что лозартан не только значительно уменьшает гипертрофию, но и способен снижать концентрацию натрийуретического пептида. Выводы, которые были сделаны по результатам этих и некоторых других исследований, позволили сформулировать показания к применению БАР у пациентов с АГ . В Рекомендациях по лечению артериальной гипертензии Европейского общества артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2003 г.) – это нефропатия при сахарном диабете II типа, микроальбуминурия при сахарном диабете, протеинурия, гипертрофия миокарда левого желудочка и кашель при лечении иАПФ. В VIII Отчете Объединенной комиссии по профилактике, выявлению и лечению АГ (JNC VII) БАР рекомендуется применять при сердечной недостаточности, сахарном диабете, нефропатии. Клиническая эффективность БАР хорошо изучена в многочисленных исследованиях. Это позволило получить достоверные данные о всех препаратах этой группы, используемых в настоящее время.

Валсартан .

Обладает самостоятельной фармакологической активностью. Эффективен в дозах 80 мг и 160 мг. Установлено, что при применении препарата в дозе 80 мг он обеспечивает коррекцию САД и ДАД более, чем у 70% больных. Быстро всасывается из желудочно кишечного тракта. Концентрация валсартана достигает максимума через 2 часа после приема. Переносимость валсартана хорошая. В целом частота нежелательных эффектов не отличается от плацебо. Валсартан не влияет на уровень холестерина, триглицеридов, глюкозы и мочевой кислоты в сыворотке крови. Имеются данные о способности валсартана вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, препарат успешно используется при сердечной недостаточности, почечной нефропатии, сахарном диабете. Основные исследования VALUE, NAVIGATOR, MARVAL.

Ирбесартан .

При артериальной гипертензии ирбесартан назначают в дозе 150–300 мг один раз в сутки. В клинических исследованиях было показано, что препарат обеспечивает надежный контроль АД более, чем у 70% пациентов. Показана эффективность препарата у больных с поражением почек, а также при сахарном диабете. Максимальный эффект ирбесартана наблюдается через 3–6 часов после приема. Антигипертензивный эффект ирбесартана наблюдается в течение года и более. Как и лосартан рекомендуется к применению не только у взрослых, но и у детей и подростков. Основные исследования IDNT, IRMA 2, ACTIVE.

Кандесартан .

Максимальный эффект развивается к 4–8 часу, а продолжительность действия составляет более 24 часов. Начальная доза составляет 4 мг 1 раз в день с последующим увеличением дозы до 8–16 мг в сутки. По данным крупных плацебо–контролируемых исследований, антигипертензивный эффект кандесартана дозозависимый. Антигипертензивный эффект наблюдается у 81% пациентов, а полная нормализация ДАД у 74% больных. Основные исследования RESOLVD, CHARM , SCOPE .

Лозартан .

В контролируемых многоцентровых клинических исследованиях показано, что лозартан в дозе 50–100 мг в сутки однократно может контролировать уровень АД в течение 24 часов. Он снижает как уровень САД, так и ДАД у больных с мягкой и умеренной гипертензией. Однако при приеме препарата в дозе 25 мг следует назначать препарат 2 раза в сутки. В среднем лозартан снижает САД на 10–20% и ДАД на 6–18%. К препарату не развивается толерантность при использовании его в течение 3 лет. Общая частота побочных эффектов при применении лозартана меньше, чем при применении плацебо. Лозартан не влияет на уровень липидов, глюкозы и другие метаболические параметры. Показана принципиальная возможность использования лозартана не только для лечения АГ у взрослых, но и у детей и подростков, что сделало возможным включение этого препарата в перечень средств, рекомендуемых для лечения этого контингента больных. Основные исследования LIFE, RENAAL, ELITE II, OPTIMAAL.

Телмисартан .

При артериальной гипертензии назначается в дозах от 40 до 160 мг. Характеризуется наиболее длительным действием и максимальным показателем отношения остаточный эффект/пиковый эффект. Контролирует АД в течение более, чем 24 часа. У телмисартана выявлено постепенное начало действия с достоверным снижением АД через одну неделю. В некоторых исследованиях показано, что этот препарат обладает способностью активировать PRAR– ? рецепторы, что можно использовать при лечении больных с АГ в сочетании с метаболическим синдромом. Основные исследования программы ONTARGET и PROTECTION.

Эпросартан .

При лечении больных мягкой и умеренной гипертензией эпросартан может применяться однократно в дозе 600–1200 мг. По результатам некоторых исследований эпросартан способен снижать ДАД на 20% и САД на 29%. Он обладает хорошей переносимостью. Частота побочных эффектов сопоставима с плацебо. Имеются данные о двойном эффекте эпросартана – сочетании АТ1–блокады с симпатолитическим эффектом. Основные исследования MOSES, STARLET. Отдельно следует отметить тот факт, что у многих пациентов с АГ БАР можно и нужно комбинировать с другими гипотензивными препаратами. Обоснованием этогоподхода являются многочисленные свидетельства того, что даже при 1 степени АГ монотерапия любыми антигипертензивными средствами эффективна только у 60% больных, а при АГ 2 и 3 степени, как было показано в исследовании HOT , антигипертензивная терапия была эффективна только у 25–40% больных. Причем анализировался антигипертензивный эффект только в отношении ДАД. Считается, что наиболее рационально комбинировать БАР с диуретиками и антагонистами кальция. Возможно и комбинированное применение иАПФ и БАР. Теоретические предпосылки такой комбинации заключаются в естественном желании обеспечить достижение полной блокады РААС как с целью нормализации АД, так и для обеспечения наиболее полных органопротективных эффектов этих препартов. В целом ряде исследований было показано, что при комбинации БАР и иАПФ, в частности при комбинации лозартана и эналаприла, удается получить достоверное дополнительное снижение АД. Такие же данные были получены при оценке результатов сочетанного применения эпросартана и эналаприла. Тем не менее результаты некоторых других исследований не подтверждают эти данные. В экспериментах также наблюдаются противоречивые результаты, далеко не всегда демонстрирующиеся кумуляцию эффектов этих классов препаратов. На сегодняшний день рекомендуется использовать такую рекомендацию только в случаях неконтролируемой гипертензии при доказанной гиперактивации РААС.

Литература
1. Guidelines Sub–Commitee. 1999 World Health Organization –
International Society of hypertension guidelines for the management of
hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151–183.
2. Рекомендации по профилактике диагностике и лечению артериаль-
ной гипертензии. Артериальная гипертензия 2001; 7(1), Приложение:
4–16.
3. 2003 European Society of hypertension – European Society of cardiology
guidelines for the management of arterial hypertension. – J Hypertens 2003;
21: 1011–1053.
4. The seventh report of the Joint National Commitee on prevention, detection,
evaluation and treatment of high blood pressure. The JNC 7 report.
JAMA 2003; 289: 2560–2573.
5. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Цереброваскулярные осложнения АГ.
Возможности антагонистов рецепторов ангиотензина II. Сердце, т.2,
№4, 2003, стр.165–172.
6. Stephen S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I. et al. Identification of telmisartan
as f unique angiotensin II receptor antagonist with selective PRAR?
–modulating activity. Hypertension, vol. 43, 5, p.993–1002.
7. Лазебник Л.Б., Милюкова О.М., Комиссаренко И.А. Блокаторы рецеп-
торов ангиотензина II. Москва, 2001, 56 с.
8. Lucius R., Galliant S., Busche S. Et al. Beyond blood pressure: new roles
for angiotensin II. Cell Mol Life Sci vol. 56, 1999, p. 1008–1019.
9. Unger T. Blood pressure lowering and rennin angiotensin system blockade.
J.Hypertens, Vol.21, suppl. 6, 2003, p. S3–7.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертонии | Васильева А.Д.

Основные цели в лечении артериальной гипертонии – это контроль над уровнем артериального давления, предупреждение поражения органов мишеней и достижение максимальной приверженности к терапии.

В настоящее время для терапии артериальной гипертонии в качестве первоначального средства снижения артериального давления экспертами ВОЗ и Меж­дународного общества по изучению артериальной гипертонии рекомендовано шесть классов препаратов [1]. Это такие хорошо известные препараты, как b–блокаторы, диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, a–блокаторы. Также в новых рекомендациях по лечению артериальной гипертонии в этот список впервые включены блокаторы рецепторов ангиотензина II [2]. Эти препараты отвечают всем необходимым требованиям для лечении артериальной гипертонии.
Механизм действия блокаторов ангиотензина заключается в конкурентном ингибировании рецепторов ангиотензина II. Ангиотензин II является основным гормоном ренин–ангиотензиновой системы, он вызывает вазоконстрикцию, задержку соли и воды в организме и способствует ремоделированию сосудистой стенки и миокарда. Таким образом, можно выделить 2 основных негативных эффекта ангиотензина II – гемодинамический и пролиферативный. Гемодинами­ческий эффект заключается в системной вазоконстрикции и росте артериального давления, что зависит также и от стимулирующего действия ангиотензина II на другие прессорные системы. Сопротивление кровотоку повышается преимущественно на уровне эфферентных артериол почечных клубочков, следствием чего является повышение гидравлического давления в клубочковых капиллярах. Повышается также проницаемость клубочковых капилляров. Пролиферативный эффект заключается в гипертрофии и гиперплазии кардиомиоцитов, фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток артериол, что сопровождается уменьшением их просвета. В почках происходит гипертрофия и гиперплазия мезангиальных клеток.
Ангиотензин II обусловливает высвобождение нор­адреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов, повышается активность центрального звена симпатической нервной системы. Аниготензин II увеличивает синтез альдостерона, который вызывает задержку натрия и увеличение экскреции калия. Увеличивается также высвобождение вазопрессина, что ведет к задержке в организме воды. Существенно, что ангиотензин II ингибирует активатор плазминогена и способствует высобождению мощнейшего прессорного агента – эндотелина I. Указывают и на цитотоксическое действие на миокард, и, в частности, увеличение образования супероксид аниона, который может окислять липиды и инактивировать оксид азота.
Ангиотензин II инактивирует брадикинин, вызывая тем самым снижение образования оксида азота [3]. В результате существенно ослабляются положительные эффекты оксида азота – вазодилатация, антипролиферативные процессы, агрегация тромбоцитов [4,5]. Эффекты ангиотензина II реализуются через специфические рецепторы. Обнаружены два основных подтипа рецепторов ангиотензина II: АТ1 и АТ2. АТ1 являются наиболее распространенными, они опосредуют большинство перечисленных выше эффектов ангиотензина (вазоконстрикцию, задержку соли и воды и процессы ремоделирования). Блокаторы рецепторов ангиотензина II замещают ангиотензин II на рецепторе АТ1 и благодаря этому препятствуют развитию указанных выше неблагоприятных эффектов.
Существует два типа воздействия на ангиотензин II: снижение его образования с помощью ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) и блокада рецепторов к ангиотензину II (блокаторы ангиотензиновых рецепторов). Снижение образования ангиотензина II с помощью ингибиторов АПФ давно и прочно зарекомендовало себя в клинической практике, однако эта возможность не затрагивает не АПФ–зависимые пути образования ангиотензина II (такие как эндотелиальная и почечная пептидазы, тканевой активатор плазминогена, химаза, катепсин G и эластаза, которые могут активироваться компенсаторно при применении ингибиторов АПФ), и является неполной [6]. Кроме того, неселективно ослабляется действие ангиотензина II на все типы рецепторов к этой субстанции. В частности, уменьшается действие ангиотензина II на рецепторы АТ2 (рецепторы второго типа), через которые осуществляются совсем иные свойства ангиотензина II (антипролиферативные и вазодилатирующие), оказывающие блокирующее действие в отношении патологического ремоделирования органов–мишеней. При длительном применении ингибиторов АПФ возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстанавливается синтез альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ–зависимый путь образования ангиотензина II.
Другой путь снижения действия ангиотензина II – селективная блокада рецепторов АТ1, что также стимулирует АТ2–рецепторы; при этом отсутствует действие на калликреин–кининовую систему (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов ингибиторов АПФ). Таким образом, если ингибиторы АПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II (БРА II) осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ1–рецепторы.
Кроме того, стимуляция ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ2 может сыграть дополнительную положительную роль, поскольку происходит увеличение выработки оксида азота как через брадикинин–зависимый, так и брадикинин–независимый механизмы [7]. Таким образом, теоретически применение блокаторов рецепторов ангиотензина II может иметь двойной положительный эффект – как через блокаду рецепторов АТ1, так и через стимуляцию ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ2.
Первым блокатором рецепторов ангиотензина II был лозартан, зарегистрированный для лечения артериальной гипертонии в 1994 г. В дальнейшем появились такие препараты данного класса, как валсартан, кандесартан, ирбесартан и недавно зарегистрированный в России эпросартан. С момента внедрения в клиническую практику этих препаратов выполнено большое количество исследований, подтверждающих их высокую эффективность и благоприятный эффект на конечные точки. Рассмотрим наиболее важные клинические исследования.
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) [8], продолжавшееся около 5 лет, стало одним из центральных, продемонстрировавших эффективное воздействие лозартана на конечные точки при АГ. В исследовании LIFE [9] приняли участие 9193 пациента в возрасте 55–80 лет с АГ и признаками гипертрофии левого желудочка (ЭКГ–кри­терии). По истечении 1–2–недельного вводного периода приема плацебо пациенты с уровнем систолического АД 160–200 мм рт.ст. и диастолического АД – 95–115 мм рт.ст. были рандомизированы в группы приема лозартана или атенолола. При недостаточном снижении уровня АД допускалось присоединение гидрохлортиазида или других ангигипертензивных препаратов, за исключением иАПФ, сартанов и b–блокаторов. При подведении итогов выяснилось, что в группе лозартана смерть от всех причин наступила у 63 больных, а в группе атенолола – у 104 больных (р=0,002). Число умерших в результате кардиоваскулярной патологии составляло 38 в группе лозартана и 61 в группе атенолола (р=0,028). Ишемический инсульт развился у 51 больного, получавшего лозартан, и у 65 больных, получавших атенолол (р=0,205), а острый инфаркт миокарда – у 41 и 50 больных соответственно (р=0,373). Госпитализация по поводу обострения ХСН потребовалась 32 пациентам из группы лозартана и 55 – из группы атенолола (р=0,019).
Среди больных сахарным диабетом (СД) в исследовании LIFE первичные конечные точки наблюдали у 17 больных, получавших лозартан, и у 34 получавших атенолол. От сердечно–сосудистых заболеваний скончалось 4 больных СД, получавших лозартан, и 15 больных, получавших атенолол. Число умерших по другим причинам составило 5 и 24 соответственно. Средний уровень АД к концу наблюдения в группах лозартана и атенолола составил 146/79 и 148/79 мм рт.ст. соответственно, снижение составило 31/17 и 28/17 мм рт.ст. от начальных показателей соответственно. У больных СД, получавших лозартан, значительно реже наблюдалась альбуминурия по сравнению с группой атенолола (8 и 15% соответственно, р=0,002), что свидетельствует о ренопротективных свойствах лозартана и о его способности нормализовывать функцию эндотелия, одним из признаков нарушения которой является альбуминурия [10]. Лозартан оказался значительно эффективнее атенолола в отношении регресса гипертрофии миокарда левого желудочка, что представляется особенно важным, поскольку гипертрофия миокарда считается важным предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных осложнений [11]. У больных СД степень гликемии в группах приема лозартана и атенолола не различалась, однако дальнейший анализ показал, что прием лозартана ассоциировался с повышением чувствительности тканей к инсулину [12]. На фоне приема лозартана уровень мочевой кислоты в сыворотке крови больных снизился на 29% (р=0,004), что отразило урикозурическое действие препарата. Повышенный уровень мочевой кислоты ассоциирован с сердечно–сосудистой заболеваемостью и может рассматриваться в качестве фактора риска АГ и ее осложнений [13,14,15]. Столь выраженным влиянием на уровень мочевой кислоты из всех сартанов обладает только лозартан [16], что может быть использовано у больных АГ с гиперурикемией.
В настоящее время иАПФ сохраняют лидирующие позиции в качестве средств лечения АГ при СД [17], однако столь же целесообразным считается использование у этой категории больных сартанов [18], поскольку эти препараты также оказывают антипролиферативный и антисклеротический эффекты в отношении почечной ткани, то есть обладают нефропротективными свойствами, уменьшая выраженность микроальбуминурии и протеинурии. Благодаря нефропротективным свойствам степень редукции количества выделяемого с мочой белка при применении лозартана превышает 30% [19]. Таким образом, в исследовании LIFE в течение 5–летнего наблюдения у лозартан–леченных больных по сравнению с группой атенолола наблюдалось 13%–е снижение основных сердечно–сосудистых событий (первичная конечная точка) без различий в риске развития инфаркта миокарда, но с 25%–м различием в частоте инсультов. Эти данные были получены на фоне более выраженной регрессии ГЛЖ (по данным ЭКГ) в группе получавших лозартан.
Одним из важнейших свойств блокаторов ангиотензиновых рецепторов является их нефропротективный эффект, что было изучено во многих рандомизированных исследованиях. В нескольких плацебо–контро­ли­руемых исследованиях было показано, что этот класс препаратов задерживает развитие конечной стадии почечной недостаточности или значительное увеличение сывороточного креатинина и снижает или предупреждает развитие микроальбуминурии или протеинурии у больных как с диабетической, так и с недиабетической нефропатией [20,21]. При сравнении различных режимов терапии получены данные о превосходстве блокаторов ангиотензиновых рецепторов или ингибиторов АПФ у больных с протеинурической диабетической нефропатией и недиабетической нефропатией над антагонистами кальция в предупреждении развития терминальной почечной недостаточности. В настоящее время большое внимание уделяется профилактике микроальбуминурии или протеинурии. Было доказано, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов более эффективны в снижении экскреции белка по сравнению с b–блокаторами [22], антагонистами кальция [23] или диуретиками [24]. Нефропротективные свойства лозартана были продемонстрированы в 6–месячном многоцентровом проспективном исследовании RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the AII Antagonist Losartan), в котором приняли участие 422 пациента с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией. В исследование включили больных с протеинурией (соотношение альбумин/креатинин в первой утренней порции мочи не менее 300 мг/л) и уровнем креатинина в сыворотке крови 1,3–3,0 мг/дл. К терапии обычными антигипертензивными препаратами (за исключением иАПФ и сартанов) добавляли лозартан (50 мг в сутки) или плацебо. В случае если целевой уровень АД не достигался в течение 4 недель, суточную дозу лозартана увеличивали до 100 мг. При недостаточном гипотензивном эффекте на 8–м месяце лечения к схеме подключали диуретики, антагонисты кальция, b–бло­каторы или препараты центрального действия. Период наблюдения в среднем составил 3–4 года. Уровень суточной экскреции альбумина с мочой снизился с 115±85 мг до 66±55 мг (р=0,001), а уровень гликозилированного гемоглобина – с 7,0±1,5 % до 6,6±1,26 % (р=0,001) [25]. Добавление лозартана к схеме антигипертензивной терапии снизило частоту достижения первичных конечных точек в целом на 16%. Так, риск удвоения уровня сывороточного креатинина снижался на 25% (р=0,006), вероятность развития терминальной почечной недостаточности – на 28% (р=0,002). В группе лозартана степень редукции протеинурии составила 40% (р
Снижение АД оказалось сопоставимым в обеих группах, что говорит об отсутствии связи между нефропротективным и гипотензивным эффектами лозартана [26].
В Европейских рекомендациях по артериальной гипертонии 2007 г. появилась новая позиция – развитие новых случаев сахарного диабета в процессе лечения артериальной гипертонии [2]. Во многих клинических исследованиях была отмечена значительно большая частота новых случаев сахарного диабета у больных, получавших диуретики и/или b–блокаторы, по сравнению с ингибиторами АПФ, блокаторами ангиотензиновых рецепторов или антагонистами кальция. В недавно завершившихся исследованиях применение блокаторов ангиотензиновых рецепторов [27] и ингибиторов АПФ [28] также ассоциировалось со значительно меньшим риском развития сахарного диабета, чем антагонистов кальция. Мета–анализ 2007 г. показал, что ассоциация антигипертензивных препаратов с риском развития сахарного диабета – самая низкая для блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ, далее антагонистов кальция, b–блокаторов и диуретиков [29]. Также одним из важнейших моментов при лечении артериальной гипертонии является профилактика цереброваскулярных осложнений. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов снижают риск не только первого цереброваскулярного события [9], но и повторных инсультов [30,31], что может быть связано с несколькими механизмами действия блокаторов ангиотензиновых рецепторов: регрессия гипертрофии миокарда левого желудочка, предотвращение дилатации левого предсердия с профилактикой мерцательной тахиаритмии, влияние на функцию эндотелия, уровни биомаркеров высокого риска, а также прямая нейропротекция, опосредованная действием ангиотензина II через AT2–рецепторы.
В заключение следует сказать, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов соответствуют всем необходимым требованиям, предъявляемым к препаратам для лечения артериальной гипертонии, и являются препаратами первой линии. Оптимальным соотношением цены и качества, представленном на Российском фармацевтическом рынке, является препарат лозартан – Вазотенз (Актавис). Он может быть рекомендован для лечения артериальной гипертонии особенно у больных с сердечной недостаточностью, после перенесенного инфаркта миокарда, с протеинурией, гиперторофией левого желудочка, фибрилляцией предсердий, метаболическим синдромом и с кашлем, вызванным ингибиторами АПФ.

Литература
1. J. Hypertens 1993; 11 (Suppl 5): S 234–5.
2. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
3. Allegrini P. R., Zaugg C. E. Cardioprotection by the AT1–receptor blocker losartan is dependent on bradykinin receptor activation//J. Am. Coll. Cardiol. 1997, 29: 267A.
4. Ilson B. Drug interaction studies with eprosartan, a novel angiotensin II receptor antagonist. Am. J. Hypertens. 1998; 11(4 pt 2): 108A, E051 abstract.
5. Kumar K. V., Das U. N. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension? Free Radic Res Commun 1993; 19: 59–66.
6. Sica D.A. Angiotensin receptor blockers: new considerations in their mechanism of action // J Clin Hypertens (Greenwich). 2006; May; 8: 5: 381–385.
7. J. Hypertens 1999; 17: 1033–9.
8. Hoieggen A., Alderman M.H., Kjeldsen S.E. et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study // Kidney Int. 2004; Oct; 66: 4: 1714–1715.
9. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
10. Weir M.R. Microalbuminuria and cardiovascular disease // Clin J Am Soc Nephrol. 2007; May; 2: 3: 581–590.
11. Wachtell K., Okin P.M., Olsen M.H. et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive therapy and reduction in sudden cardiac death: the LIFE Study // Circulation. 2007; Aug; 14: 116: 7: 700–705.
12. Olsen M.H., Fossum E., Hoieggen A. et al. Long–term treatment with losartan versus atenolol improves insulin sensitivity in hypertension: ICARUS, a LIFE substudy // J Hypertens. 2005; Apr; 23: 4: 891–898.
13. Dawson J., Quinn T., Walters M. Uric acid reduction: a new paradigm in the management of cardiovascular risk? // Curr Med Chem. 2007;14: 17: 1879–1886.
14. Alderman M., Aiyer K.J. Uric acid: role in cardiovascular disease and effects of losartan // Curr Med Res Opin. 2004; Mar; 20: 3: 369–379.
15. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Мочевая кислота – ключевое связующее звено кардиоренального континуума? Часть 1 // Клин фармакол тер. 2003; 12: 3: 15–19.
16. Wurzner G., Gerster J.C., Chiolero A. et al. Comparative effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia and gout // J Hypertens. 2001; Oct; 19: 10: 1855–1860.
17. Ramsay L.E., Williams B., Johnston G.D. et al. Guidelines for management of hypertension: report of the working party of the British Hypertension Society // J Hum Hypert. 1999; 13: 569–592.
18. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin–receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N Engl J Med. 2001; 345: 851–860.
19. Agha A., Bashir K., Anwar E. Use of losartan in reducing microalbuminuria in normotensive patients with type–2 diabetes mellitus // Nepal Med Coll J. 2007; Jun; 9: 2: 79–83.
20. European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003; 21: 1011 – 1053.
21. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
22. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, et al. Does albuminuria predict cardiovascular outcomes on treatment with losartan versus atenolol in patients with diabetes, hypertension, and left ventricular hypertrophy? The LIFE study. Diabetes Care 2006; 29: 595–600.
23. Viberti G, Wheeldon NM, MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure–independent effect. Circulation 2002; 106: 672–678.
24. Vogt L, Navis G, Koster J, et al. on behalt of the Angiotensin II Receptor Antagonist Telmisartan Micardis in Isolated Systolic Hypertension (ARAMIS) Study Group. The angiotensin II receptor antagonist telmisartan reduces urinary albumin excretion in patients with isolated systolic hypertension: results of a randomized, double–blind. Placebo–controlled trial. J Hypertens 2005; 23: 2055–2061.
25. Lozano J.V., Llisterri J.L., Aznar J. et al. Losartan reduces microalbuminuria in hypertensive microalbuminuric type 2 diabetics // Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: Suppl 1: 85–89.
26. Eijkelkamp W.B., Zhang Z., Remuzzi G. et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial // J Am Soc Nephrol. 2007; May; 18: 5: 1540–1546.
27. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363:2022–2031.
28. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288: 2981–2997.
29. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta–analysis. Lancet 2007; 369: 201–207.
30. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al., for the SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double–blind intervention trial. Hypertension 2003; 21: 875–6.
31. Schrader J, Luders s, Kulschewski A, MOSES Study Group et al. Morbidity and Mortality After Stroke. Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36: 1218–1226.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: современные подходы к лечению артериальной гипертензии

О.А. Кисляк

Сердечно–сосудистая заболеваемость (ССЗ) и смертность (ССС) тесно связана с артериальной гипертензией (АГ), контроль которой является одной из важнейших медицинских проблем. В последние годы произошли значительные изменения в определении подходов к диагностике и лечению артериальной гипертензии (АГ). Показано, что взаимоотношение между уровнем АД и риском ССЗ и ССС является величиной постоянной и не зависит от других факторов риска.

В возрасте 40–70 лет при увеличении систолического АД (САД) на 20 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) на 10 мм рт.ст. риск ССЗ и ССС возрастает вдвое. В связи с этим вопросы, касающиеся уточнения характеристик АГ, разработки новых принципов ее лечения, продолжают оставаться предметом многочисленных исследований, на основе которых создаются уточненные и выверенные рекомендации. Опубликованные в 1997 году материалы VI Отчета Объединенной комиссии по профилактике, выявлению и лечению АГ (JNC VI) стали существенным шагом в изменении наших представлений о подходах к больным с АГ. В последние годы повсеместное распространение получили Рекомендации ВОЗ и МОАГ (1999 г.). На основе этих рекомендаций были созданы национальные рекомендации, в том числе и в России (2001 г.). Дальнейшие исследования по этой проблеме привели к необходимости пересмотра некоторых положений данных рекомендаций, что, однако, не меняет их общей концепции.

По–прежнему, и это особенно важно, целью лечения АГ является максимальное снижение артериального давления (АД) для уменьшения сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности . Новые предложения по классификации и принципам лечения АГ изложены в Рекомендациях по лечению артериальной гипертензии Европейского общества артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2003 г.) и VII Отчете Объединенной комиссии по профилактике, выявлению и лечению АГ в 2003 году (JNC VII). Они призваны упорядочить некоторые положения, содержащиеся в предыдущих рекомендациях. Важное место во всех рекомендациях по лечению АГ занимают вопросы выбора антигипертензивной терапии, которые сегодня имеют обоснование в рамках системы доказательной медицины.

В настоящее время для леченияАГ рекомендуется использовать препараты 5 классов: тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, ? –адреноблокаторы, антагонисты кальция и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также их комбинации.

Позднее всех в клиническую практику лечения пациентов с АГ были внедрены антагонисты рецепторов ангиотензина. Создание и внедрение в медицинскую практику новых антигипертензивных средств обусловлено разными причинами, важнейшей из которых является необходимость воздействия на патогенетические механизмы АГ и ССЗ. Ренин–ангиотензин–альдостероновая система (РААС) играет центральную роль как в возникновении АГ, так и в реализации патофизиологических процессов, которые в конечном итоге приводят к серьезным сердечно–сосудистым осложнениям, таким как мозговой инсульт, инфаркт миокарда, сосудистое ремоделирование, нефропатия, застойная сердечная недостаточность и др. (рис. 1). В связи с этим снижение АД путем блокады РААС является патогенетически оправданным и перспективным. В настоящее время медикаментозное воздействие на РААС можно считать устоявшейся терапевтической методикой, применяемой для лечения артериальной гипертензии и профилактики ССЗ и ССС. И ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) уменьшают эффеты ангиотензина II (АТII) и доказали свою действенность в отношении контроля АГ. При этом иАПФ уменьшают эффекты АТII путем блокирования последнего этапа превращения ангиотензина I в АТII, а БАР (также известные как сартаны) не препятствуют образованию и циркуляции АТII, но специфически ингибируют связывание пептида с АТ1–рецепторами. Помимо отчетливого гипотензивного эффекта, оба этих класса препаратов обладают способностью оказывать органопротективное действие.

История создания БАР связана с уточнением роли различных рецепторов АТII, в связи с чем появились альтернативные по отношению к иАПФ подходы к блокаде РААС через АТ1 рецепторную систему. В настоящее время известно, что АТII реализует свои эффекты через два типа рецепторов – АТ1 и АТ2. Эти рецепторы находятся в самых различных тканях и органах.

Основными свойствамиАТ1–рецепторов являются медиация вазоконстрикции и повышение АД, реабсорбции натрия в почечных канальцах, пролиферации клеток, в том числе гладкомышечных клеток в сосудах и сердце, что приводит к ремоделированию сосудистой стенки, гипертрофии миокарда, а также снижение эндотелиальной функции и усиление транспорта липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сосудистую стенку. Для АТ1–рецепторов также характерна активация симпатико–адреналовой системы, повышение чувствительности барорецепторов, задержка жидкости в организме. Свойства АТ2–рецепторов во многом противоположны.

Они способствуют дифференцировке клеток, регенерации тканей, апоптозу и возможно вазодилатации, подавляют клеточный рост. Применение блокаторов рецепторов ангиотензина II позволило осуществлять блокаду АТ1–рецепторов при сохранении способности циркулирующего ангиотензина II взаимодействовать с АТ2–рецепторами, что способствует дополнительным органопротективным эффектам. Принципиальные отличия между БАР и иАПФ заключаются именно в сохранении функции АТ2–рецепторов (табл. 1). Значение таких эффектов этих препаратов трудно переоценить.

В качестве примера необходимости сохранения функции АТ2–рецепторов можно привести результаты исследований Busche et al. Ими было показано, что в нормальных условиях экспрессия АТ1–рецепторов наблюдается в 40% кардиомиоцитов, а экспрессия АТ2–рецепторов – только в 10% кардиомиоцитов. Однако, при возникновении инфаркта миокарда это отношение принципиально меняется и в течение 7 дней после повреждения экспрессия АТ2–рецепторов наблюдается в 50% кардиомиоцитов. Таким образом, в результате использования БАР не только осуществляется блокада АТ1–рецепторов, но и сохраняется возможность компенсаторных эффектов АТ2–рецепторов. Как следствие снижается окислительный стресс, улучшается функционирование эндотелия сосудов, снижаются темпы пролиферации клеток, тормозится процесс атеросклеротического повреждения сосудов. Аналогичные процессы наблюдаются и в мозгу, где обнаружены и АТ1 и АТ2–рецепторы. Установлено, что АТ2–рецепторы играют исключительно важную роль в процессах нейрорегенерации. В эксперименте было показано, что стимуляция АТ2–рецепторов в мозгу АТII в условиях блокады АТ1–рецепторов приводит к регенерации аксонов после искусственного разрушения зрительного нерва. Первыми неселективными препаратами со свойствами блокаторов АТ рецепторов были пептидный аналог АТII саралазин, синтезированный в 1982 году, и сарил. Однако в клинической практике используются только непептидные селективные блокаторы АТ1–рецепторов, оказывающие длительное и отчетливое антигипертензивное действие. Химическое строение БАР различно.

Выделяют бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан), небифениловые нететразолоновые производные (эпросартан), небифениловые производные тетразола (телмисартан) и негетроциклическиесоединения (валсартан). Фармакологические характеристики БАР имеют значительные отличия, что безусловно влияет на продолжительность их действия, эффективность контроля АД и защитные свойства в отношении сердечно–соссудистой системы (ССС) (табл.

2). У некоторых БАР, например, у лозартана имеются активные метаболиты, другие, например, кандесартан становятся активными после метаболических превращений в печени. Отличаются БАР и по механизму действия. Некоторые представители этой группы являются конкурентными блокаторами АТ1–рецепторов, обратимо связываясь с ними (лозартан, эпросартан). Что касается валсартана, ирбесартана, кандесартана и телмисартана, то они действуют как неконкурентные блокаторы рецепторов ангиотензина.

Все препараты этой группы более чем на 90% связываются с белками. Длительность действия большинства БАР значительна, что позволяет осуществлять контроль за АД 24 ч в сутки при приеме препарата 1 раз в день. Только лозартан иногда назначают 2 раза в день. Важность этих характеристик БАР следует иметь в виду при оценке органопротективных свойств препаратов и способности их профилактивровать серьезные сердечно–сосудистые осложнения (ССО). В целом ряде исследований показано, что в утренние часы (с 6.00 до 12.00) имеется повышенный риск таких ССО как внезапная смерть, острый инфаркт миокарда, стенокардия, немая ишемия миокарда, мозговой инсульт. Это в том числе объясняется повышением активности симпатической нервной системы (СНС), что приводит к утреннему подъему АД. Активность РААС также влияет на возникновение утреннего подъема АД. В исследованиях Gordon et al. показано, что в течение дня активность ренина плазмы ниже, чем в ночные часы, а своего пика она достигает к 8.00. В последних исследованиях получены свидетельства более сложных механизмов регуляции циркадной вариабельности АД, однако концепция о значении повышения активности ренина плазмы сохранила свое лидирующее значение. В этом смысле контроль АД БАР можно считать целесообразным как с точки зрения влияния на патофизиологические механизмы, приводящие к утреннему подъему АД, так и с позиций защищенности пациентов на периодначала действия препарата при очередном утреннем приеме. Однако различия во времени полувыведения препаратов влияют на целый ряд характеристик, связанных с контролем АД в течение суток. В этом смысле большое значение имеет определение такого показателя, как отношение остаточного эффекта (степени снижения АД через 24 часа после приема препарата) к пиковому эффекту (степени снижения АД на максимуме действия препарата). В целом ряде плацебоконтролируемых исследований было показано, что у всех БАР эта величина превышает 50%. У телмисартана, препарата с самым большим временем полувыведения, этот индекс составляет 92% для систолического АД (САД) и около 100% для диастолического АД (ДАД).

Все препараты этой группы отличаются хорошей переносимостью.

Хорошо известно, что различный профиль побочных эффектов современных антигипертензивных препаратов, таких как диуретики, ? –блокаторы, иАПФ, блокаторы кальциевых каналов, может ограничивать приверженность больных лечению и соответственно – общую эффективность терапии. Показано, что вероятность прекращения лечения больным существенным образом связана с тем, какой препарат назначается для начальной терапии. Многочисленные анализы назначений различных гипотензивных препаратов показали, что % пациентов, продолжающих антигипертензивную терапию БАР в течение 2 лет, значительно выше, чем другими препаратами (рис. 2). Это объясняется в том числе и тем, что частота побочных эффектов у БАР такая же, как и при использовании плацебо. Из описанных побочных эффектов можно назвать головные боли, головокружение, слабость, инфекции верхних дыхательных путей, миалгии. Особо следует отметить, что у БАР отсутствует действие на уровень брадикинина, что, с одной стороны, значительно снижает частоту возникновения нежелательных явлений, свойственных иАПФ, таких как сухой кашель и ангионевротический отек, а с другой стороны позволяет избегать возникновения почечных осложнений терапии иАПФ (снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина сыворотки и гиперкалиемии). Противопоказаниями к применению БАР являются беременность и индивидуальная непереносимость. Препараты следует с острожностью применять при значительной почечной недостаточности, патологии желчевыводящих путей, в связи с тем, что БАР в основном выводятся из организма с желчью, при значительной дегидратации.

Органопротективное действие БАР и их способность влиять на конечные точки доказаны в целом ряде клинических исследований. Первым завершившимся исследованием такого рода было исследование LIFE ( The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study). Результаты этого исследования показали, что препарат класса БАР лозартан имел более выраженную эффективность в плане снижения сердечно–сосудистой заболеваемости, особенно мозгового инсульта, и смертности по сравнению со «старым» антигипертензивным средством ? –блокатором атенололом. Доказано, что БАР играют важную роль в обеспечении защиты головного мозга. Впервые это было обнаружено уже в упоминавшемся исследовании LIFE. Завершено исследование SCOPE (The Study of Cognition and Prognosis in Elderly Hypertensives ), оценивавшее эффективность блокатора АТ1–рецепторов кандесартана в отношении сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности при лечении АГ у пожилых больных, а также влияние снижения АД у этой категории больных на когнитивные функции.

При анализе результатов было выявлено существенное снижение частоты развития нефатального и фатального инсульта.

Получены данные о высокой эффективности БАР у пациентов с сахарным диабетом, что позволило рекомендовать эти препараты в качестве препаратов первого выбора для лечения больных с АГ, сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. В исследовании RENAAL ( The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) показано, что в группе лозартана в сравнении с плацебо, отмечено снижение протеинурии на 35%, снижение риска удвоения сывороточного креатинина на 25%, а также снижение на 28% риска развития терминальной почечной недостаточности. В исследовании IDNT (The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) получены аналогичные результаты. Исследование IRMA 2 ( The Irbesartan MAU in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes) показало, что препарат из группы БАР ирбесартан вызывает дозозависимое снижение частоты развития микроальбкминурии. Успешными оказались результаты использования БАР у пациентов с АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка. В качестве примера можно привести исследование CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy). По результатам этого исследования кандесартан не уступает эналаприлу по способности вызывать регресс гипертрофии миокарда.

Имеются и другие данные, подтверждающие высокую эффективность БАР по отношению гипертрофии миокарда. Так в исследовании LIFE и некоторых других исследованиях показано, что лозартан не только значительно уменьшает гипертрофию, но и способен снижать концентрацию натрийуретического пептида. Выводы, которые были сделаны по результатам этих и некоторых других исследований, позволили сформулировать показания к применению БАР у пациентов с АГ . В Рекомендациях по лечению артериальной гипертензии Европейского общества артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2003 г.) – это нефропатия при сахарном диабете II типа, микроальбуминурия при сахарном диабете, протеинурия, гипертрофия миокарда левого желудочка и кашель при лечении иАПФ. В VIII Отчете Объединенной комиссии по профилактике, выявлению и лечению АГ (JNC VII) БАР рекомендуется применять при сердечной недостаточности, сахарном диабете, нефропатии. Клиническая эффективность БАР хорошо изучена в многочисленных исследованиях. Это позволило получить достоверные данные о всех препаратах этой группы, используемых в настоящее время.

Валсартан

Обладает самостоятельной фармакологической активностью. Эффективен в дозах 80 мг и 160 мг. Установлено, что при применении препарата в дозе 80 мг он обеспечивает коррекцию САД и ДАД более, чем у 70% больных. Быстро всасывается из желудочно кишечного тракта. Концентрация валсартана достигает максимума через 2 часа после приема. Переносимость валсартана хорошая. В целом частота нежелательных эффектов не отличается от плацебо. Валсартан не влияет на уровень холестерина, триглицеридов, глюкозы и мочевой кислоты в сыворотке крови. Имеются данные о способности валсартана вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, препарат успешно используется при сердечной недостаточности, почечной нефропатии, сахарном диабете. Основные исследования VALUE, NAVIGATOR, MARVAL.

Ирбесартан

При артериальной гипертензии ирбесартан назначают в дозе 150–300 мг один раз в сутки. В клинических исследованиях было показано, что препарат обеспечивает надежный контроль АД более, чем у 70% пациентов. Показана эффективность препарата у больных с поражением почек, а также при сахарном диабете. Максимальный эффект ирбесартана наблюдается через 3–6 часов после приема. Антигипертензивный эффект ирбесартана наблюдается в течение года и более. Как и лосартан рекомендуется к применению не только у взрослых, но и у детей и подростков. Основные исследования IDNT, IRMA 2, ACTIVE.

Кандесартан

Максимальный эффект развивается к 4–8 часу, а продолжительность действия составляет более 24 часов. Начальная доза составляет 4 мг 1 раз в день с последующим увеличением дозы до 8–16 мг в сутки. По данным крупных плацебо–контролируемых исследований, антигипертензивный эффект кандесартана дозозависимый. Антигипертензивный эффект наблюдается у 81% пациентов, а полная нормализация ДАД у 74% больных. Основные исследования RESOLVD, CHARM , SCOPE .

Лозартан

В контролируемых многоцентровых клинических исследованиях показано, что лозартан в дозе 50–100 мг в сутки однократно может контролировать уровень АД в течение 24 часов. Он снижает как уровень САД, так и ДАД у больных с мягкой и умеренной гипертензией. Однако при приеме препарата в дозе 25 мг следует назначать препарат 2 раза в сутки. В среднем лозартан снижает САД на 10–20% и ДАД на 6–18%. К препарату не развивается толерантность при использовании его в течение 3 лет. Общая частота побочных эффектов при применении лозартана меньше, чем при применении плацебо.

Лозартан не влияет на уровень липидов, глюкозы и другие метаболические параметры. Показана принципиальная возможность использования лозартана не только для лечения АГ у взрослых, но и у детей и подростков, что сделало возможным включение этого препарата в перечень средств, рекомендуемых для лечения этого контингента больных. Основные исследования LIFE, RENAAL, ELITE II, OPTIMAAL.

Телмисартан

При артериальной гипертензии назначается в дозах от 40 до 160 мг. Характеризуется наиболее длительным действием и максимальным показателем отношения остаточный эффект/пиковый эффект. Контролирует АД в течение более, чем 24 часа. У телмисартана выявлено постепенное начало действия с достоверным снижением АД через одну неделю. В некоторых исследованиях показано, что этот препарат обладает способностью активировать PRAR– ? рецепторы, что можно использовать при лечении больных с АГ в сочетании с метаболическим синдромом. Основные исследования программы ONTARGET и PROTECTION.

Эпросартан

При лечении больных мягкой и умеренной гипертензией эпросартан может применяться однократно в дозе 600–1200 мг. По результатам некоторых исследований эпросартан способен снижать ДАД на 20% и САД на 29%. Он обладает хорошей переносимостью. Частота побочных эффектов сопоставима с плацебо. Имеются данные о двойном эффекте эпросартана – сочетании АТ1–блокады с симпатолитическим эффектом. Основные исследования MOSES, STARLET. Отдельно следует отметить тот факт, что у многих пациентов с АГ БАР можно и нужно комбинировать с другими гипотензивными препаратами. Обоснованием этогоподхода являются многочисленные свидетельства того, что даже при 1 степени АГ монотерапия любыми антигипертензивными средствами эффективна только у 60% больных, а при АГ 2 и 3 степени, как было показано в исследовании HOT , антигипертензивная терапия была эффективна только у 25–40% больных. Причем анализировался антигипертензивный эффект только в отношении ДАД. Считается, что наиболее рационально комбинировать БАР с диуретиками и антагонистами кальция. Возможно и комбинированное применение иАПФ и БАР. Теоретические предпосылки такой комбинации заключаются в естественном желании обеспечить достижение полной блокады РААС как с целью нормализации АД, так и для обеспечения наиболее полных органопротективных эффектов этих препартов. В целом ряде исследований было показано, что при комбинации БАР и иАПФ, в частности при комбинации лозартана и эналаприла, удается получить достоверное дополнительное снижение АД. Такие же данные были получены при оценке результатов сочетанного применения эпросартана и эналаприла. Тем не менее результаты некоторых других исследований не подтверждают эти данные. В экспериментах также наблюдаются противоречивые результаты, далеко не всегда демонстрирующиеся кумуляцию эффектов этих классов препаратов. На сегодняшний день рекомендуется использовать такую рекомендацию только в случаях неконтролируемой гипертензии при доказанной гиперактивации РААС.

Литература

1. Guidelines Sub–Commitee. 1999 World Health Organization – International Society of hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151–183.
2. Рекомендации по профилактике диагностике и лечению артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия 2001; 7(1), Приложение: 4–16.
3. 2003 European Society of hypertension – European Society of cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. – J Hypertens 2003; 21: 1011–1053.
4. The seventh report of the Joint National Commitee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. The JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560–2573.
5. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Цереброваскулярные осложнения АГ. Возможности антагонистов рецепторов ангиотензина II. Сердце, т.2, №4, 2003, стр.165–172.
6. Stephen S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I. et al. Identification of telmisartan as f unique angiotensin II receptor antagonist with selective PRAR? –modulating activity. Hypertension, vol. 43, 5, p.993–1002.
7. Лазебник Л.Б., Милюкова О.М., Комиссаренко И.А. Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Москва, 2001, 56 с.
8. Lucius R., Galliant S., Busche S. Et al. Beyond blood pressure: new roles for angiotensin II. Cell Mol Life Sci vol. 56, 1999, p. 1008–1019.
9. Unger T. Blood pressure lowering and rennin angiotensin system blockade. J.Hypertens, Vol.21, suppl. 6, 2003, p. S3–7.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.

Ангиотензин — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 9 июня 2019; проверки требуют 3 правки. Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 9 июня 2019; проверки требуют 3 правки.

Ангиотензин — олигопептидный гормон, который вызывает вазоконстрикцию (сужение сосудов), повышение кровяного давления и высвобождение другого гормона — альдостерона из коры надпочечников в кровоток. Ангиотензин образуется из белка-предшественника ангиотензиногена, сывороточного глобулина, который продуцируется в основном печенью. Ангиотензин играет важную роль в т. н. ренин-ангиотензиновой системе.

Ангиотензиноген — белок из класса глобулинов, состоит из 453 аминокислот. Он постоянно вырабатывается и высвобождается в кровь в основном печенью. Ангиотензиноген относится к серпинам, хотя в отличие от большинства серпинов он не ингибирует другие белки. Уровень ангиотензиногена повышается под действием плазменных кортикостероидов, эстрогена, тиреоидного гормона и ангиотензина II.

Ангиотензин I образуется из ангиотензиногена под действием ренина. Ренин вырабатывается почками в ответ на снижение внутрипочечного давления на юкстагломерулярные клетки и сниженную доставку Na+ и Cl- к macula densa^[1].

Ренин отщепляет декапептид (пептид из 10 аминокислот) от ангиотензиногена, гидролизуя пептидную связь между лейцином и валином, что приводит к высвобождению ангиотензина I. Ангиотензин I не обладает биологической активностью и является только предшественником активного ангиотензина II.

Ангиотензин I преобразуется в ангиотензин II под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который отщепляет две последние (то есть C-концевые) аминокислоты. Таким образом образуется активный октапептид (из 8 аминокислот) ангиотензин II. Ангиотензин II обладает сосудосуживающей активностью и увеличивает синтез альдостерона.

Система ангиотензина является основной мишенью для гипотензивных (снижающих давление) лекарств. АПФ является мишенью для многих ингибирующих лекарств, снижающих уровень ангиотензина II. Другой класс лекарств — антагонисты ангиотензин II AT1-рецепторов.

Дальнейшая деградация ангиотензина II может приводить к образованию еще меньших пептидов: ангиотензина III (7 аминокислот) и ангиотензина IV (6 аминокислот), которые обладают сниженными по сравнению с ангиотензином II активностями.

Функциональная активность ангиотензина II[править | править код]

Сердечно-сосудистая система[править | править код]

Ангиотензин — сильный вазоконстриктор прямого действия. Он сужает артерии и вены, что приводит к повышению давления. Сосудосуживающая активность ангиотензина II определяется его взаимодействием с AT1-рецептором. Лиганд-рецепторный комплекс активирует НАДФH-оксидазу, образующую супероксид, который в свою очередь взаимодействует с вазорелаксирующим фактором оксидом азота NO и инактивирует его. Кроме этого, он обладает протромботическим эффектом, регулируя адгезию и агрегацию тромбоцитов и синтез ингибиторов PAI-1 и PAI-2.

Нервная система[править | править код]

Ангиотензин вызывает чувство жажды. Он повышает секрецию антидиуретического гормона в нейросекреторных клетках гипоталамуса и секрецию АКТГ в передней доле гипофиза, а также потенциирует высвобождение норадреналина за счёт прямого действия на постганглионарные симпатические нервные волокна.

Надпочечники[править | править код]

Под действием ангиотензина кора надпочечников выделяет гормон альдостерон, вызывающий задержку натрия и потерю калия.

Почки[править | править код]

Ангиотензин обладает прямым эффектом на проксимальные канальцы, что увеличивает задержку натрия. В целом ангиотензин увеличивает скорость гломерулярной фильтрации за счёт сужения эфферентных почечных артериол и повышения давления в почках.

1. ↑ Williams G. H., Dluhy R. G. Chapter 336: Disorders of the Adrenal Cortex // Harrison’s principles of internal medicine (англ.) / Loscalzo J., Fauci A.S., Braunwald E., Kasper D.L., Hauser S.L., Longo D.L.. — McGraw-Hill Medical, 2008. — ISBN 0-07-146633-9.

• Brenner & Rector’s The Kidney, 7th ed., Saunders, 2004.

• Mosby’s Medical Dictionary, 3rd Ed., CV Mosby Company, 1990.

• Review of Medical Physiology, 20th Ed., William F. Ganong, McGraw-Hill, 2001.