Ак дигидропиридиновые: Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов препараты – Антагонисты кальция — Википедия — Wow-source.ru

Содержание

Дигидропиридиновые антагонисты кальция в кардиологии с позиции доказательной медицины | Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю.

Антагонисты кальция (АК) – препараты с непростой историей в кардиологии. Они были открыты в 60–ые годы прошлого столетия. Высокая эффективность, относительно хорошая переносимость и невысокая стоимость родоначальника дигидропиридиновых антагонистов кальция нифедипина сделали этот препарат весьма популярным у врачей–клиницистов разных стран. В настоящее время среди сердечно–сосудистых препаратов АК снова занимают первое место по объему продаж в мире. Однако этому триумфу предшествовал период, когда эффективность и, главное, безопасность применения АК у больных сердечно–сосудистыми заболеваниями подвергались большому сомнению.

Дигидропиридиновые представители класса АК в отличие от производных фенилалкиламина и бензотиазепина отличаются большим воздействием на гладкую мускулатуру сосудов и отсутствием клинически значимого влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла, атрио–вентрикулярную проводимость. Родоначальником дигидропиридиновых АК, препаратом первого поколения является нифедипин. К дигидропиридиновым АК второго поколения относятся: нифедипин XL (пролонгированного действия), амлодипин, фелодипин, нисолдипин, нимодипин, нитрендипин, исрадипин, никардипин. Иногда выделяют третье поколение, к которому относят препараты пролонгированного действия и модифицированного высвобождения: нифедипин ГИТС (гастроинтестинальная система), фелодипин ER, исрадипин ER, лацидипин, лерканидипин. Однако ряд исследователей считают классификацию с выделением третьего поколения АК неоправданной [1,2].
В кардиологии АК применяются с середины 70–х годов XX века. Однако в 1995 году в американском журнале Circulation было опубликовано сенсационное заявление о том, что дигидропиридиновый АК нифедипин увеличивает смертность у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. Эти данные основывались на результатах мета–анализа 16 рандомизированных исследований и выявили дозозависимое влияние короткодействующего нифедипина на общую смертность у пациентов с ИБС [3]. Спровоцировав острую дискуссию, результаты данного мета–анализа, а также исследования B.M. Psaty и соавт. породили недоверие к использованию АК в клинической практике [4].
К сожалению, эти данные совершенно безосновательно были перенесены на эффекты всех АК, в том числе и пролонгированных, причем не только у больных ИБС, но и другими сердечно–сосудистыми заболеваниями. Следует отметить, что несмотря на широкое использование АК до 1997 г. отсутствовали большие контролируемые исследования по оценке их эффективности и безопасности [5]. В настоящее время общепризнано, что наиболее точно влияние терапии на частоту развития неблагоприятных клинических исходов, на прогноз можно оценить только в рандомизированных клинических испытаниях, в которых выполнялось проспективное сравнение эффективности препаратов друг с другом, а в некоторых случаях с плацебо или отсутствием терапии. Эти исследования составляют базу медицины, основанной на доказательствах (evidence–based medicine). В 2000 г. были опубликованы результаты двух независимых мета–анализов, в которые исследователи включили практически одни и те же рандомизированные исследования АК [6,7]. Несмотря на то, что в данных мета–анализах были получены противоречащие друг другу результаты, из общего вывода следовало, что АК не увеличивают общую смертность, являются эффективным антигипертензивными препаратами, однако обладают рядом особенностей по влиянию на больных острым коронарным синдромом.
С 1995 года, когда вопрос о небезопасности применения АК встал чрезвычайно остро, было проведено несколько крупных рандомизированных исследований, продемонстрировавших высокую эффективность и безопасность пролонгированных АК и неоправданность переноса неблагоприятных эффектов короткодействующего нифедипина на действие всех представителей данного класса препаратов.

В крупномасштабном исследовании INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) приняли участие пациенты в возрасте от 55 до 80 лет с гипертонической болезнью (АД более 150/95 мм рт.ст. или изолированным повышением систолического АД (САД) более 160 мм рт.ст.) при наличии одного из следующих факторов риска: курение, гиперхолестеринемия, сахарный диабет 1 и 2 типа, семейный анамнез раннего развития сердечно–сосудистых заболеваний, гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ), признаки перегрузки левого желудочка, протеинурия, поражение периферических артерий, ИБС, перенесенный ранее ИМ. Результаты исследования INSIGHT показали, что по влиянию на комбинированную конечную точку (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт, сердечно–сосудистая смертность и смертность по другим причинам) нифедипин–ГИТС не отличается от препаратов «золотого стандарта» в лечении артериальной гипертонии – диуретиков гидрохлоротиазида и амилорида [8].
ALLHAT – рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, проводившееся в 623 клиниках Северной Америки с 1994 года. В исследовании приняли участие более 42 тысяч пациентов с мягкой или умеренной артериальной гипертонией (АГ) в возрасте старше 55 лет (в среднем 67 лет) с одним из следующих факторов сердечно–сосудистого риска: перенесенный не менее чем за полгода инфаркт миокарда или инсульт, ГЛЖ по данным электрокардиографии или эхокардиографии, сахарный диабет 2 типа, курение, низкие уровни липопротеидов высокой плотности (менее 35 мг/дл или 0,91 ммоль/л), а также наличие других документированных сердечно–сосудистых заболеваний атеросклеротической природы. Результаты ALLHAT обосновывают увеличение роли амлодипина в лечении пациентов с АГ и высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. У пациентов с АГ, получавших АК амлодипин или диуретик хлорталидон, независимо от пола, возраста, расы, наличия сахарного диабета, не было выявлено каких–либо отличий в частоте развития первичных исходов (случаи фатальной ИБС и нефатального инфаркта миокарда) и в частоте каждого из вторичных исходов (общая смертность, фатальные и нефатальные инсульты, ИБС в целом и сердечно–сосудистые осложнения в целом). Кроме того, при анализе компонентов вторичных исходов отсутствовали различия между группами амлодипина и хлорталидона в частоте случаев стенокардии, поражений периферических артерий и коронарной реваскуляризации [9].
В исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment), в котором принимали участие около 20 тыс. пациентов, в качестве основного препарата использовался фелодипин, к которому при необходимости добавляли ингибитор АПФ или b–адреноблокатор. Изучалось влияние степени снижения АД на развитие инфаркта миокарда, инсульта, а также на сердечно–сосудистую смертность пациентов с АГ. В конце исследования 78% больных продолжали принимать фелодипин в качестве основной терапии в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (41%) или b–адреноблокатором (28%). Результаты исследования НОТ продемонстрировали хорошую эффективность и переносимость фелодипина, независимо от возраста и сопутствующих заболеваний, а наименьшее число конечных точек регистрировалось в группе наиболее интенсивного снижения АД [10,11].
Результаты полученные в крупных клинических исследованиях существенно укрепили позиции АК в лечении больных сердечно–сосудистыми заболеваниями. И хотя в исследовании STOP–Hypertension 2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2) не было выявлено преимуществ «новых» антигипертензивных препаратов (эналаприла, исрадипина, фелодипина) по сравнению со «старыми» (метопрололом, атенололом, пиндололом, гидрохлоротиазидом, амилоридом) – и те и другие препараты доказали свою высокую эффективность и в плане снижения артериального давления, и в плане профилактики развития сердечно–сосудистых осложнений у больных АГ [12], но по данным мета–анализа, выполненного на основании данных 28 клинических исследований, включавших 179122 больных, было выявлено, что по уровню снижения риска инсульта АК превосходят все другие известные антигипертензивные препараты, в том числе, и ингибиторы АПФ [13]. При этом было показано, что в целом применение АК или ингибиторов АПФ приводит к снижению риска инсульта на 11% по сравнению с использованием b–адреноблокаторов и/или диуретиков либо плацебо (p=0,005). Прием ингибиторов АПФ по сравнению с плацебо сопровождался снижением риска возникновения инсульта на 16% (p=0,02). В то же время применение АК по сравнению с плацебо снижало риск инсульта на 35% (p=0,001) [14].

Таким образом, высокая эффективность и безопасность АК при лечении больных АГ, благоприятное влияние на прогноз, существенное снижение риска сердечно–сосудистых осложнений, особенно инсульта, у таких пациентов не вызывает сомнений. Среди достоинств АК следует подчеркнуть, что это единственный класс препаратов, которые не теряют эффективности при сочетании с НПВП, препараты выбора при лечении почечной гипертензии, вазоспастической стенокардии, могут использоваться у беременных и во время лактации, а также у больных ХОБЛ, ИБС при непереносимости и в случаях противопоказаний к назначению b–адреноблокаторов. Только у дигидропиридиновых АК, в отличие от других антигипертензивных препаратов, нет абсолютных противопоказаний к использованию. Это особенно важно при лечении пациентов с сопутствующей патологией.
Вопрос о влиянии АК не только на частоту приступов стенокардии и качество жизни, но и на вероятность развития фатальных и нефатальных сердечных осложнений у больных ИБС, стабильной стенокардией до настоящего времени остается открытым. В рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) приняли участие более 7000 пациентов со стабильной стенокардией напряжения, без признаков хронической сердечной недостаточности. Результаты исследования ACTION, опубликованные в журнале Lancet в 2004 году не выявили статистически значимого влияния нифедипина ГИТС на клинические исходы (общую смертность, развитие инфаркта миокарда, сердечной недостаточности) у больных стабильной стенокардией напряжения [15].
В исследовании REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study) оценивалось влияние дополнительного назначения АК к терапии статином у пациентов с доказанной ИБС. Результаты исследования, в котором приняло участие более 800 пациентов, подтвердили синергичность влияния сочетанной терапии на процесс атеросклероза (выявлено уменьшение формирующихся атеросклеротических бляшек). Однако статистически значимого влияния АК на клинические исходы ИБС обнаружено не было [16].
Тем не менее уже сегодня АК представляют весьма ценный класс препаратов для лечения ИБС. Следует отметить, что при лечении ИБС мы преследуем две основных цели: устранение или уменьшение симптоматики болезни, а следовательно, повышение качества жизни больных и улучшение прогноза – отдаленного исхода заболевания. АК, наряду с высокими антиангинальными (антиишемическими) свойст¬вами, могут дополнительно оказывать и прямое антиатерогенное действие.
Общими показаниями к применению антагонистов кальция у больных ИБС являются профилактика и купирование приступов стенокардии различной природы, включая вазоспастическую cтенокардию [17,18]. Эти характе¬ристики класса препаратов, безусловно, поставят АК в более выгодные позиции в лечении стабильной стенокардии. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кар¬диологов (2006 г.) АК являются обяза¬тельным компонентом антиангинальной терапии стабильной стенокардии – как в виде мо¬нотерапии (в случае противопоказаний к b–блокаторам), так и в виде комбинированной терапии в сочетании с b–блокаторами. АК доказанно уменьшают частоту приступов стенокардии и повышают переносимость физической нагрузки у больных стабильной стенокардией. Наиболее рациональной является комбинация производных дигидропиридинов с b–адреноблокаторами. АК также показаны больным при наличии вазоспастической стенокардии. [17].
Таким образом, по данным медицины, основанной на доказательствах, не выявлено влияния АК дигидропиридинового ряда на прогноз у больных хронической ИБС. Однако учитывая благоприятное воздействие АК на процессы атеросклероза, необходимо проведение дополнительных долгосрочных исследований препаратов этого класса. Следует подчеркнуть, что назначение современных пролонгированных форм дигидропиридиновых АК является достаточно безопасным. Согласно данным исследования PRAISE при необходимости (снижение повышенного АД или лечение стенокардии) больным с сердечной недостаточностью может быть дополнительно назначен амлодипин без каких–либо отрицательных последствий [19]. Результаты исследования V–HeFT III (Vasodilator–Heart Failure Trial III) показали, что добавление АК фелодипина к терапии ингибитором АПФ и диуретиком у больных хронической сердечной недостаточностью улучшает переносимость физической нагрузки и качество жизни таких пациентов [20]. Целесообразно напомнить, что применения короткодействующих АК, которые потенциально могут увеличить риск сердечных осложнений, следует избегать.
Фелодипин – дигидропиридиновый АК, проявляющий выраженную селективность к гладкомышечным клеткам сосудистой стенки: тропность к сосудам у фелодипина по отношению к тропности препарата к миокарду составляет 100:1 (по сравнению с нифедипином, для которого данное соотношение равно 14:1) [1]. Существенным преимуществом дигидропиридиновых АК, в том числе и фелодипина, является метаболическая нейтральность этих препаратов, что подтверждается данными исследования ALPINE (Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation), в группе комбинированной терапии кандесартаном и фелодипином было отмечено меньше новых случаев сахарного диабета, меньше побочных эффектов и не было выявлено ухудшения липидного и углеводного обмена по сравнению с группой, получавшей терапию гидрохлоротиазидом и b–адреноблокатором [21]. Пока не получены результаты рандомизированного исследования FAPS (Felodipine Atherosclerosis Prevention Study), в котором изучается влияние фелодипина SR на прогрессирование процессов атеросклероза [22]. В большинстве крупных рандомизированных исследований используются оригинальные препараты. Однако в 2005 году были опубликованы данные крупного рандомизированного исследования FEVER (The Felodipine EVEnt Reduction (FEVER) study), проведенного в Китае, в котором применялся генерический препарат фелодипина [23]. Результаты исследования показали, что добавление к гипотензивной терапии гидрохлортиазидом небольшой дозы фелодипина по сравнению с плацебо в популяции больных АГ с невысокой распространенностью осложнений сердечно–сосудистых заболеваний даже при небольшом различии в гипотензивном эффекте (4/2 мм рт.ст.) приводит к выраженному снижению риска инсульта, общей смертности, частоты развития большинства сердечно–сосудистых осложнений.
В России зарегистрирован генерик фелодипина – Фелодип (IVAX Pharmaceuticals s.r.o.). Фелодип применяется для лечения артериальной гипертонии, стабильной стенокардии напряжения, синдрома Рейно. Препарат принимается внутрь по 5–10 мг 1 раз в день.
В связи с тем, что для регистрации генерического лекарственного препарата в РФ требуется только проведение исследования по биоэквивалентности генерика и оригинального препарата, особенно важна оценка эффективности и безопасности генерических препаратов в ограниченных клинических исследованиях. В отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ было проведено рандомизированное плацебо–контролируемое сравнительное исследование фелодипина продленного действия (Фелодип) и метопролола в виде монотерапии и комбинации у больных ИБС – стабильной стенокардией напряжения (результаты исследования не были опубликованы). В исследование был включен 31 пациент с доказанной ИБС (перенесенный инфаркт миокарда, данные коронароангиографии). Завершили исследование 27 пациентов: 3 выбыли из–за развившихся побочных эффектов препаратов, 1 умер, причина смерти не была связана с проводимым лечением (автокатастрофа). Антиангинальная и антиишемическая эффективность проводимой терапии определялась с помощью проб с физической нагрузкой на тредмиле через 6 и 24 часа после приема препаратов. Кроме того, оценивались данные дневников самоконтроля, в которых пациенты фиксировали число приступов стенокардии и необходимое для их купирования число таблеток нитроглицерина. Было показано, что Фелодип является эффективным антиангинальным препаратом, существенно урежающим приступы стенокардии, улучшающим переносимость физической нагрузки. Зарегистрированные на фоне монотерапии побочные эффекты Фелодипа не носили характера серьезных и являлись характерными побочными реакциями для дигидропиридиновых АК: головная боль, отеки лодыжек, сердцебиение, признаки гипотонии (слабость, боль за грудиной). Различий по показателям продолжительности пробы с физической нагрузкой до возникновения стенокардии, появления депрессии сегмента ST ишемического типа, по количеству приступов стенокардии и требующихся таблеток короткодействующих нитратов в неделю между группами на монотерапии Фелодипом и метопрололом не было.
В украинском многоцентровом исследовании ФАУСТ (Felodip All Ukrainian Study) проводилось исследование антигипертензивной эффективности Фелодипа у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность Фелодипа у таких пациентов: по данным офисного измерения АД монотерапия препаратом в дозе 5–10 мг/сут. позволила достичь целевого уровня АД у 94% пациентов с артериальной гипертонией [24].
В российском исследовании эффективности и переносимости антигипертензивной терапии, основанной на фелодипине, у 88% больных АД снизилось до целевого уровня на фоне проводимого лечения Фелодипом. Кроме того, при терапии Фелодипом было отмечено повышение качества жизни больных артериальной гипертонией [25]. При изучении эффективности антгипертензивной терапии Фелодипом у больных, находящихся на стационарном лечении, было выявлено, что включение Фелодипа в комбинированную терапию позволяет достигать целевого АД с использованием меньшего количества препаратов. Результаты этого исследования также показали, что лечение Фелодипом больных артериальной гипертонией с сопутствующей ИБС: стенокардией напряжения позволяет сократить прием не только короткодействующих нитратов в случае необходимости, но и пролонгированных препаратов этой группы [26].
Результаты ограниченного клинического исследования Фелодипа, проведенного в Екатеринбурге, подтвердили высокую эффективность и безопасность Фелодипа при лечении пациентов с артериальной гипертонией, а также полную метаболическую нейтральность препарата [27], что чрезвычайно важно в связи с широкой распространенностью различных обменных нарушений у кардиологических больных.
Таким образом, благодаря наличию хорошей доказательной базы, подтверждающей высокую эффективность и безопасность пролонгированных дигидропиридиновых АК II–III поколений, лекарственные препараты данного класса являются одними из основных в лечении и профилактике сердечно–сосудистых заболеваний и их осложнений на современном этапе развития кардиологии.

Литература
1. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2005. 1528 с.
2. Марцевич С.Ю. Особенности лечения нифедипином больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями. Кардиология 1999; 9: 91–96.
3. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine. Dose–related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Ciculation 1995; 92: 1326–1331.
4. Psaty B.M., Heckbert S.R., Koepsell T.D. et al. The risk of miocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620–625.
5. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. Morbidity and mortality in the placebo–controlled European Trial on Isolated Systolic Hypertension in the Elderly. Lancet 1997; 350: 757–764.
6. Pahor M., Psaty B., Alderman M. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first–line antihypertensive therapies: a meta–analysis of randomized controlled trials. Lancet 2000; 356:1949–1954.
7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE–inhibitors, calcium antagonists, and other blood–pressure–lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 2000; 355:1955–1964.
8. Brown M., Palmer C., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double–blind treatment with long–acting calcium channel blocker or diuretic in the Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet. 2000; 356(9237): 366–372.
9. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial: major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid– Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2981–2997.
10. Jonsson B., Hansson L., Stalhammar N.O. Health economics in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study: costs and cost–effectiveness of intensive blood pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension J. Intern. Med. – 2003; 253: 472–480.
11. Kjeldsen S.E., Hedner T., Jamerson K. Noor rahman, and lennart hansson. Hypertension optimal treatment (HOT) study: home blood pressure in treated hypertensive subjects Hypertension 1998; 31: 1014–1020
12. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 study Lancet 1999;354:1751–1756
13. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Angiotensin–converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension 2005; 46: 386–392.
14. Tulenko TN, Laury–Kleintop L, Walter MF, et al. Cholesterol, calcium and atherosclerosis: is there a role for calcium channel blockers in atheroprotection? Int J Cardiol 1997; 62 (suppl 2): S55–S66.
15. Poole–Wilson PA, Lubsen J, Kirwan B–A, van Dalen FJ, et al. Effect of long–acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial Lancet 2004; 364: 849–857
16. Jukema JW, Zwinderman AH, van Boven AJ, Reiber JHC, et al. Evidence for a synergistic effect of calcium channel blockers with lipid–lowering therapy in retarding progression of coronary atherosclerosis in symptomatic patients with normal to moderately raised cholesterol levels Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16: 425–430
17. ESC Guidelines for the Management of Stable Angina Pectoris. Eur Heart J 2006; 27(11): 1341–1381
18. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. М., 2004. 28 с.
19. Packer M, O’Connor M, Ghali JK, et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure N Engl J Med 1996; 335: 1107–1114
20. Cohn JN, Ziesche S, Smith R, et al. Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril. V–Heft III Circulation 1997;96:856–863
21. Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P, et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study) J Hypertens 2003; 21: 1563–1574
22. Wong ND, Teng W, Abrahamson D, et al. Noninvasive tracking of coronary atherosclerosis by electron beam computed tomography: rationale and design of the Felodipine Atherosclerosis Prevention Study (FAPS) Am J Cardiol 1995; 76:1239–1242
23. Liu L, Zhang Y, Liu G, et al. The Felodipine EVEnt Reduction (FEVER) study: A randomized long–term placebo controlled trial in Chinese hypertensive patients – design and principal results. J Hypertens 2005; 23(Suppl. 2): S118. Abstract P1.347.
24. Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Дзяк Г.В. и соавт. Антигипертензивная эффективность фелодипина у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (результаты многоцентрового исследования “ФАУСТ”). Новости медицины и фармации. Спец.выпуск. Артериальная гипертензия. 2007; №216
25. Котовская Ю.В., Багманова Н.Х., Мильто А.С. и соавт. Клинические исследования, актуальные для врачей поликлиник Эффективность и переносимость антигипертензивной терапии, основанной на фелодипине Consilium Medicum Справочни поликлинического врача. 2005; 3(2)
26. Котовская Ю.В., Багманова Н.Х., Мильто А.С. и соавт. Эффективность и переносимость антигипертензивной терапии, основанной на фелодипине, у больных артериальной гипертонией в условиях стационара. Кардиология 2004; 44(3):
27. Смоленская О.Г., Клейнер С.Л., Ставрова Н.Ю., Силакова В.Н. Терапия гипертонической болезни блокаторами кальциевых каналов пролонгированного действия. Кардиология 2004; 5:

Дигидропиридиновые ак — Здоровье феникса

Для цитирования: Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю. Дигидропиридиновые антагонисты кальция в кардиологии с позиции доказательной медицины // РМЖ. 2008. №7. С. 503

Группу антагонистов кальция объединяет способность обратимо блокировать медленные кальциевые каналы L–типа, что не меняет концентрацию кальция в плазме, однако снижает содержание этих ионов внутри клетки. Таким образом, по отношению к ионам кальция препараты этой группы не оказывают никакого действия, поэтому более правильное название – блокаторы (медленных) кальциевых каналов (calcium–channel blocker). Однако и в России, и за рубежом более популярным и привычным остается термин «антагонисты кальция» (calcium antagonists). Несмотря на общее свойство антагонистов кальция блокировать медленные кальциевые каналы в гладкомышечных клетках сосудов, миокарда, клетках проводящей системы сердца, эта группа препаратов весьма неоднородна. Выделяют три основные подгруппы АК: дигидропиридиновые (основной представитель – нифедипин), фенилалкиламины (основной представитель – верапамил) и бензотиазепины (основной представитель – дилтиазем). Иногда бензотиазепины и фенилалкиламины объединяют в одну подгруппу – негидропиридиновые АК, или АК с пульс–урежающим действием, так как они обладают отрицательным хроно– и инотропным эффектами, снижают атрио–вентрикулярную проводимость. У АК различных подгрупп неодинакова тропность к тканям: у верапамила (фенилалкиламины) высокая тропность к кардиомиоцитам; производные дигидропиридина проявляют тропность к гладкомышечным клеткам сосудов и обладают выраженным вазодилатирующим эффектом, дилтиазем занимает промежуточную позицию между этими подгруппами [1].
Дигидропиридиновые представители класса АК в отличие от производных фенилалкиламина и бензотиазепина отличаются большим воздействием на гладкую мускулатуру сосудов и отсутствием клинически значимого влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла, атрио–вентрикулярную проводимость. Родоначальником дигидропиридиновых АК, препаратом первого поколения является нифедипин. К дигидропиридиновым АК второго поколения относятся: нифедипин XL (пролонгированного действия), амлодипин, фелодипин, нисолдипин, нимодипин, нитрендипин, исрадипин, никардипин. Иногда выделяют третье поколение, к которому относят препараты пролонгированного действия и модифицированного высвобождения: нифедипин ГИТС (гастроинтестинальная система), фелодипин ER, исрадипин ER, лацидипин, лерканидипин. Однако ряд исследователей считают классификацию с выделением третьего поколения АК неоправданной [1,2].
В кардиологии АК применяются с середины 70–х годов XX века. Однако в 1995 году в американском журнале Circulation было опубликовано сенсационное заявление о том, что дигидропиридиновый АК нифедипин увеличивает смертность у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. Эти данные основывались на результатах мета–анализа 16 рандомизированных исследований и выявили дозозависимое влияние короткодействующего нифедипина на общую смертность у пациентов с ИБС [3]. Спровоцировав острую дискуссию, результаты данного мета–анализа, а также исследования B.M. Psaty и соавт. породили недоверие к использованию АК в клинической практике [4].
К сожалению, эти данные совершенно безосновательно были перенесены на эффекты всех АК, в том числе и пролонгированных, причем не только у больных ИБС, но и другими сердечно–сосудистыми заболеваниями. Следует отметить, что несмотря на широкое использование АК до 1997 г. отсутствовали большие контролируемые исследования по оценке их эффективности и безопасности [5]. В настоящее время общепризнано, что наиболее точно влияние терапии на частоту развития неблагоприятных клинических исходов, на прогноз можно оценить только в рандомизированных клинических испытаниях, в которых выполнялось проспективное сравнение эффективности препаратов друг с другом, а в некоторых случаях с плацебо или отсутствием терапии. Эти исследования составляют базу медицины, основанной на доказательствах (evidence–based medicine). В 2000 г. были опубликованы результаты двух независимых мета–анализов, в которые исследователи включили практически одни и те же рандомизированные исследования АК [6,7]. Несмотря на то, что в данных мета–анализах были получены противоречащие друг другу результаты, из общего вывода следовало, что АК не увеличивают общую смертность, являются эффективным антигипертензивными препаратами, однако обладают рядом особенностей по влиянию на больных острым коронарным синдромом.
С 1995 года, когда вопрос о небезопасности применения АК встал чрезвычайно остро, было проведено несколько крупных рандомизированных исследований, продемонстрировавших высокую эффективность и безопасность пролонгированных АК и неоправданность переноса неблагоприятных эффектов короткодействующего нифедипина на действие всех представителей данного класса препаратов.
В крупномасштабном исследовании INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) приняли участие пациенты в возрасте от 55 до 80 лет с гипертонической болезнью (АД более 150/95 мм рт.ст. или изолированным повышением систолического АД (САД) более 160 мм рт.ст.) при наличии одного из следующих факторов риска: курение, гиперхолестеринемия, сахарный диабет 1 и 2 типа, семейный анамнез раннего развития сердечно–сосудистых заболеваний, гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ), признаки перегрузки левого желудочка, протеинурия, поражение периферических артерий, ИБС, перенесенный ранее ИМ. Результаты исследования INSIGHT показали, что по влиянию на комбинированную конечную точку (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт, сердечно–сосудистая смертность и смертность по другим причинам) нифедипин–ГИТС не отличается от препаратов «золотого стандарта» в лечении артериальной гипертонии – диуретиков гидрохлоротиазида и амилорида [8].
ALLHAT – рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, проводившееся в 623 клиниках Северной Америки с 1994 года. В исследовании приняли участие более 42 тысяч пациентов с мягкой или умеренной артериальной гипертонией (АГ) в возрасте старше 55 лет (в среднем 67 лет) с одним из следующих факторов сердечно–сосудистого риска: перенесенный не менее чем за полгода инфаркт миокарда или инсульт, ГЛЖ по данным электрокардиографии или эхокардиографии, сахарный диабет 2 типа, курение, низкие уровни липопротеидов высокой плотности (менее 35 мг/дл или 0,91 ммоль/л), а также наличие других документированных сердечно–сосудистых заболеваний атеросклеротической природы. Результаты ALLHAT обосновывают увеличение роли амлодипина в лечении пациентов с АГ и высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. У пациентов с АГ, получавших АК амлодипин или диуретик хлорталидон, независимо от пола, возраста, расы, наличия сахарного диабета, не было выявлено каких–либо отличий в частоте развития первичных исходов (случаи фатальной ИБС и нефатального инфаркта миокарда) и в частоте каждого из вторичных исходов (общая смертность, фатальные и нефатальные инсульты, ИБС в целом и сердечно–сосудистые осложнения в целом). Кроме того, при анализе компонентов вторичных исходов отсутствовали различия между группами амлодипина и хлорталидона в частоте случаев стенокардии, поражений периферических артерий и коронарной реваскуляризации [9].
В исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment), в котором принимали участие около 20 тыс. пациентов, в качестве основного препарата использовался фелодипин, к которому при необходимости добавляли ингибитор АПФ или b–адреноблокатор. Изучалось влияние степени снижения АД на развитие инфаркта миокарда, инсульта, а также на сердечно–сосудистую смертность пациентов с АГ. В конце исследования 78% больных продолжали принимать фелодипин в качестве основной терапии в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (41%) или b–адреноблокатором (28%). Результаты исследования НОТ продемонстрировали хорошую эффективность и переносимость фелодипина, независимо от возраста и сопутствующих заболеваний, а наименьшее число конечных точек регистрировалось в группе наиболее интенсивного снижения АД [10,11].
Результаты полученные в крупных клинических исследованиях существенно укрепили позиции АК в лечении больных сердечно–сосудистыми заболеваниями. И хотя в исследовании STOP–Hypertension 2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2) не было выявлено преимуществ «новых» антигипертензивных препаратов (эналаприла, исрадипина, фелодипина) по сравнению со «старыми» (метопрололом, атенололом, пиндололом, гидрохлоротиазидом, амилоридом) – и те и другие препараты доказали свою высокую эффективность и в плане снижения артериального давления, и в плане профилактики развития сердечно–сосудистых осложнений у больных АГ [12], но по данным мета–анализа, выполненного на основании данных 28 клинических исследований, включавших 179122 больных, было выявлено, что по уровню снижения риска инсульта АК превосходят все другие известные антигипертензивные препараты, в том числе, и ингибиторы АПФ [13]. При этом было показано, что в целом применение АК или ингибиторов АПФ приводит к снижению риска инсульта на 11% по сравнению с использованием b–адреноблокаторов и/или диуретиков либо плацебо (p=0,005). Прием ингибиторов АПФ по сравнению с плацебо сопровождался снижением риска возникновения инсульта на 16% (p=0,02). В то же время применение АК по сравнению с плацебо снижало риск инсульта на 35% (p=0,001) [14].
Таким образом, высокая эффективность и безопасность АК при лечении больных АГ, благоприятное влияние на прогноз, существенное снижение риска сердечно–сосудистых осложнений, особенно инсульта, у таких пациентов не вызывает сомнений. Среди достоинств АК следует подчеркнуть, что это единственный класс препаратов, которые не теряют эффективности при сочетании с НПВП, препараты выбора при лечении почечной гипертензии, вазоспастической стенокардии, могут использоваться у беременных и во время лактации, а также у больных ХОБЛ, ИБС при непереносимости и в случаях противопоказаний к назначению b–адреноблокаторов. Только у дигидропиридиновых АК, в отличие от других антигипертензивных препаратов, нет абсолютных противопоказаний к использованию. Это особенно важно при лечении пациентов с сопутствующей патологией.
Вопрос о влиянии АК не только на частоту приступов стенокардии и качество жизни, но и на вероятность развития фатальных и нефатальных сердечных осложнений у больных ИБС, стабильной стенокардией до настоящего времени остается открытым. В рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) приняли участие более 7000 пациентов со стабильной стенокардией напряжения, без признаков хронической сердечной недостаточности. Результаты исследования ACTION, опубликованные в журнале Lancet в 2004 году не выявили статистически значимого влияния нифедипина ГИТС на клинические исходы (общую смертность, развитие инфаркта миокарда, сердечной недостаточности) у больных стабильной стенокардией напряжения [15].
В исследовании REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study) оценивалось влияние дополнительного назначения АК к терапии статином у пациентов с доказанной ИБС. Результаты исследования, в котором приняло участие более 800 пациентов, подтвердили синергичность влияния сочетанной терапии на процесс атеросклероза (выявлено уменьшение формирующихся атеросклеротических бляшек). Однако статистически значимого влияния АК на клинические исходы ИБС обнаружено не было [16].
Тем не менее уже сегодня АК представляют весьма ценный класс препаратов для лечения ИБС. Следует отметить, что при лечении ИБС мы преследуем две основных цели: устранение или уменьшение симптоматики болезни, а следовательно, повышение качества жизни больных и улучшение прогноза – отдаленного исхода заболевания. АК, наряду с высокими антиангинальными (антиишемическими) свойст¬вами, могут дополнительно оказывать и прямое антиатерогенное действие.
Общими показаниями к применению антагонистов кальция у больных ИБС являются профилактика и купирование приступов стенокардии различной природы, включая вазоспастическую cтенокардию [17,18]. Эти характе¬ристики класса препаратов, безусловно, поставят АК в более выгодные позиции в лечении стабильной стенокардии. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кар¬диологов (2006 г.) АК являются обяза¬тельным компонентом антиангинальной терапии стабильной стенокардии – как в виде мо¬нотерапии (в случае противопоказаний к b–блокаторам), так и в виде комбинированной терапии в сочетании с b–блокаторами. АК доказанно уменьшают частоту приступов стенокардии и повышают переносимость физической нагрузки у больных стабильной стенокардией. Наиболее рациональной является комбинация производных дигидропиридинов с b–адреноблокаторами. АК также показаны больным при наличии вазоспастической стенокардии. [17].
Таким образом, по данным медицины, основанной на доказательствах, не выявлено влияния АК дигидропиридинового ряда на прогноз у больных хронической ИБС. Однако учитывая благоприятное воздействие АК на процессы атеросклероза, необходимо проведение дополнительных долгосрочных исследований препаратов этого класса. Следует подчеркнуть, что назначение современных пролонгированных форм дигидропиридиновых АК является достаточно безопасным. Согласно данным исследования PRAISE при необходимости (снижение повышенного АД или лечение стенокардии) больным с сердечной недостаточностью может быть дополнительно назначен амлодипин без каких–либо отрицательных последствий [19]. Результаты исследования V–HeFT III (Vasodilator–Heart Failure Trial III) показали, что добавление АК фелодипина к терапии ингибитором АПФ и диуретиком у больных хронической сердечной недостаточностью улучшает переносимость физической нагрузки и качество жизни таких пациентов [20]. Целесообразно напомнить, что применения короткодействующих АК, которые потенциально могут увеличить риск сердечных осложнений, следует избегать.
Фелодипин – дигидропиридиновый АК, проявляющий выраженную селективность к гладкомышечным клеткам сосудистой стенки: тропность к сосудам у фелодипина по отношению к тропности препарата к миокарду составляет 100:1 (по сравнению с нифедипином, для которого данное соотношение равно 14:1) [1]. Существенным преимуществом дигидропиридиновых АК, в том числе и фелодипина, является метаболическая нейтральность этих препаратов, что подтверждается данными исследования ALPINE (Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation), в группе комбинированной терапии кандесартаном и фелодипином было отмечено меньше новых случаев сахарного диабета, меньше побочных эффектов и не было выявлено ухудшения липидного и углеводного обмена по сравнению с группой, получавшей терапию гидрохлоротиазидом и b–адреноблокатором [21]. Пока не получены результаты рандомизированного исследования FAPS (Felodipine Atherosclerosis Prevention Study), в котором изучается влияние фелодипина SR на прогрессирование процессов атеросклероза [22]. В большинстве крупных рандомизированных исследований используются оригинальные препараты. Однако в 2005 году были опубликованы данные крупного рандомизированного исследования FEVER (The Felodipine EVEnt Reduction (FEVER) study), проведенного в Китае, в котором применялся генерический препарат фелодипина [23]. Результаты исследования показали, что добавление к гипотензивной терапии гидрохлортиазидом небольшой дозы фелодипина по сравнению с плацебо в популяции больных АГ с невысокой распространенностью осложнений сердечно–сосудистых заболеваний даже при небольшом различии в гипотензивном эффекте (4/2 мм рт.ст.) приводит к выраженному снижению риска инсульта, общей смертности, частоты развития большинства сердечно–сосудистых осложнений.
В России зарегистрирован генерик фелодипина – Фелодип (IVAX Pharmaceuticals s.r.o.). Фелодип применяется для лечения артериальной гипертонии, стабильной стенокардии напряжения, синдрома Рейно. Препарат принимается внутрь по 5–10 мг 1 раз в день.
В связи с тем, что для регистрации генерического лекарственного препарата в РФ требуется только проведение исследования по биоэквивалентности генерика и оригинального препарата, особенно важна оценка эффективности и безопасности генерических препаратов в ограниченных клинических исследованиях. В отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ было проведено рандомизированное плацебо–контролируемое сравнительное исследование фелодипина продленного действия (Фелодип) и метопролола в виде монотерапии и комбинации у больных ИБС – стабильной стенокардией напряжения (результаты исследования не были опубликованы). В исследование был включен 31 пациент с доказанной ИБС (перенесенный инфаркт миокарда, данные коронароангиографии). Завершили исследование 27 пациентов: 3 выбыли из–за развившихся побочных эффектов препаратов, 1 умер, причина смерти не была связана с проводимым лечением (автокатастрофа). Антиангинальная и антиишемическая эффективность проводимой терапии определялась с помощью проб с физической нагрузкой на тредмиле через 6 и 24 часа после приема препаратов. Кроме того, оценивались данные дневников самоконтроля, в которых пациенты фиксировали число приступов стенокардии и необходимое для их купирования число таблеток нитроглицерина. Было показано, что Фелодип является эффективным антиангинальным препаратом, существенно урежающим приступы стенокардии, улучшающим переносимость физической нагрузки. Зарегистрированные на фоне монотерапии побочные эффекты Фелодипа не носили характера серьезных и являлись характерными побочными реакциями для дигидропиридиновых АК: головная боль, отеки лодыжек, сердцебиение, признаки гипотонии (слабость, боль за грудиной). Различий по показателям продолжительности пробы с физической нагрузкой до возникновения стенокардии, появления депрессии сегмента ST ишемического типа, по количеству приступов стенокардии и требующихся таблеток короткодействующих нитратов в неделю между группами на монотерапии Фелодипом и метопрололом не было.
В украинском многоцентровом исследовании ФАУСТ (Felodip All Ukrainian Study) проводилось исследование антигипертензивной эффективности Фелодипа у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность Фелодипа у таких пациентов: по данным офисного измерения АД монотерапия препаратом в дозе 5–10 мг/сут. позволила достичь целевого уровня АД у 94% пациентов с артериальной гипертонией [24].
В российском исследовании эффективности и переносимости антигипертензивной терапии, основанной на фелодипине, у 88% больных АД снизилось до целевого уровня на фоне проводимого лечения Фелодипом. Кроме того, при терапии Фелодипом было отмечено повышение качества жизни больных артериальной гипертонией [25]. При изучении эффективности антгипертензивной терапии Фелодипом у больных, находящихся на стационарном лечении, было выявлено, что включение Фелодипа в комбинированную терапию позволяет достигать целевого АД с использованием меньшего количества препаратов. Результаты этого исследования также показали, что лечение Фелодипом больных артериальной гипертонией с сопутствующей ИБС: стенокардией напряжения позволяет сократить прием не только короткодействующих нитратов в случае необходимости, но и пролонгированных препаратов этой группы [26].
Результаты ограниченного клинического исследования Фелодипа, проведенного в Екатеринбурге, подтвердили высокую эффективность и безопасность Фелодипа при лечении пациентов с артериальной гипертонией, а также полную метаболическую нейтральность препарата [27], что чрезвычайно важно в связи с широкой распространенностью различных обменных нарушений у кардиологических больных.
Таким образом, благодаря наличию хорошей доказательной базы, подтверждающей высокую эффективность и безопасность пролонгированных дигидропиридиновых АК II–III поколений, лекарственные препараты данного класса являются одними из основных в лечении и профилактике сердечно–сосудистых заболеваний и их осложнений на современном этапе развития кардиологии.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Source: www.rmj.ru

Ак дигидропиридинового ряда — Давление и всё о нём

Содержание статьи

Блокаторы кальциевых каналов — антагонисты ионов кальция

Многие годы безуспешно боретесь с ГИПЕРТОНИЕЙ?

Глава Института: «Вы будете поражены, насколько просто можно вылечить гипертонию принимая каждый день…

Кальций является очень важным и необходимым элементом для организма человека. Но все же иногда требуется притормозить его некоторые действия для лечения определенных заболеваний. Эту роль на себя взяли антагонисты кальция.

Немного об истории
Классификация
Фармакологические свойства
Клиническое применение
Побочные действия
Противопоказания

Появление таких лекарств стало одним из великих достижений в области фармакологии в конце двадцатого века. Данная группа препаратов тормозит ток кальция в гладкомышечные клетки через кальциевые каналы.

НАШИ ЧИТАТЕЛИ РЕКОМЕНДУЮТ!

Для лечения гипертонии наши читатели успешно используют ReCardio. Видя, такую популярность этого средства мы решили предложить его и вашему вниманию.

Немного об истории

В истории человечества всегда была попытка изобрести эффективные средства для борьбы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Так в 1961 году был получен верапамил – важнейший представитель блокаторов кальциевых каналов.

Это стало возможным благодаря синтезу активных аналогов папаверина, обладающего вазодилатирующим действием. 1966 год стал знаменит синтезом еще одного представителя антагонистов – нифедипина, а в 1971 году был изобретен дилтиазем.

Эти три препарата — наиболее изученные представители блокаторов кальциевых каналов и являются прототипами для новинок. Однако они не сразу стали известны благодаря своим уникальным свойствам.

В 1962 году было обнаружено, что верапамил, кроме сосудорасширяющего свойства, обладает отрицательным хронотропным и инотропным эффектом, что отличает его от других вазодилататоров. Ближе к семидесятым годам было выдвинуто предположение о том, что действие этого препарата обусловлено тем, что происходит снижение входа в кардиомиоциты ионов Са2+.

После более тщательного изучения было доказано, что препарат действует также, как удаление этих ионов из перфузионной среды. Если добавить эти ионы, снимается кардиодепрессивное действие препарата. Приблизительно в те же года возникла идея дать название препаратам, близким к верапамилу, — антагонисты кальция. Впоследствии были изучены другие важные функции этого и других препаратов, принадлежащих к блокаторам кальциевых каналов.

Классификация

Классификация препаратов зависит от нескольких факторов. Если брать во внимание их химическую структуру, разделяют три группы:

Производные фенилалкиламина: верапамил, девапамил, галлопамил, тиропамил, анипамил, тиапамил и фалипамил.
Производные бензодиазепина: дилтиазем и клентиазем.
Дигидропиридиновые антагонисты кальция: амлодипин, исрадипин, манидипин, нифедипин и так далее.

Механизм действия и возможности АК 1-2 поколений

В 1996 году была предложена еще одна классификация блокаторов кальциевых каналов, которая учитывает разную продолжительность действия лекарств, особенности воздействия на пациента и тканевую селективность:

Препараты первого поколения. Верапамил, нифедипин и дилтиазем. Обладают некоторыми свойствами, ограничивающими их эффективное применение. Например, характеризуются низкой биодоступностью из-за того, что подвержены значительному метаболизму в то время, когда происходит первичное прохождение через печень. Действие данных препаратов непродолжительное и часто вызывает побочные эффекты, такие как покраснение кожи, головная боль и тахикардия. Дилтиазем и верапамил снижают силу и частоту сокращений сердца.
Препараты второго поколения: нифедипин GITS и SR, дилтиазем SR, верапамил SR, манидипин, фелодипин и так далее. Их применение более эффективно, хотя действие некоторых из них также является непродолжительным. Результат сложно прогнозировать заранее. Самая большая концентрация этих лекарств в крови пациента достигается в разные сроки.
Препараты третьего поколения: амлодипин, лерканидипин, лацидипин. Имеют высокую биодоступность и тканевую селективность, а также длительный период полувыведения из организма. Именно поэтому эти лекарственные средства часто применяются при лечении повышенного артериального давления.

Фармакологические свойства

Фармакологические свойства полностью зависят от конкретного вида препаратов. Для начала рассмотрим характеристику основных представителей трех основных групп блокаторов кальциевых каналов:

Нифедипин. Это представитель группы, которая носит уже знакомое название – дигидропиридиновые антагонисты кальция. Используется в виде быстрораспадающихся капсул. Кстати, в России больше известно его другое название – адалат. Препарат быстро попадает в кровь, из-за чего быстро оказывает фармакологическое действие. Однако при этом он способен привести к избыточной вазодилатации, что приводит к повышению тонуса нервной симпатической системы. К сожалению, это определяет нежелательные эффекты в процессе лечения. Чтобы снизить их вероятность, используются лекарственные формы нифедипина пролонгированного характера для постепенной концентрации препарата в организме.
Дилтиазем. Является производным бензотиазепина. По фармакологическим свойствам похож на верапамил. Но хронотропное и инотропное действие этого средства выражено не так сильно, а вазодилатирующее действие, наоборот, больше.
Верапамил — производный фенилалкиламина. Влияет на сердце: обладает отрицательным инотропным действием, что ухудшает сократимость миокарда. Кроме того, у препарата отрицательное хронотропное свойство, которое сказывается на атриовентрикулярной проводимости. Верапамил не обладает такими же вазодилатирующими свойствами, как лекарственные средства, входящие в дигидропиридиновые антагонисты кальция.

Теперь стоит отметить другие характеристики разных групп. Дигидропиридиновые блокаторы имеют менее выраженное кардиодепрессивное действие и не оказывают влияние на АВ-узел. Эта группа больше влияет на коронарную вазодилатацию и снижение постнагрузки.

Данные препараты снижают ЧСС и обладают частотнозависимым эффектом: проникновение недигидропиридиновых блокаторов к местам связывания тем лучше, чем чаще открываются каналы кальция.
Несмотря на все этого, препараты-прототипы действовали недолго, поэтому в течение суток их приходилось принимать несколько раз. Прием лекарственных средств короткого действия приводил к большому размаху терапевтической концентрации препарата в плазме. Из-за этого повышалась вариабельность артериального давления и ЧСС, суточная кривая артериального давления была похожа на зубья пилы. Эти моменты очень важны, так как вариабельность и тахикардия повышают риск осложнений артериальной гипертензии.
Средние терапевтические дозы и кратность приема основных АК:
Препарат
Средние дозы (мг/сут)
Кратность приема
Нифедипин-ратард 30-120 1
Амлодипин 5-10 1
Испадипин 5-20 2
Лацидипин 2-4 1
Фелодипин 5-20 1
Верапамил 120-480 2-3
Верапамил-ретард 240-480 1
Дилтиазем-ратард 180-360 2-3
Никардипин-ретард 60-120 2
Нисолдипин-ретард 20-40 1-2
Нитрендипин 10-40 1-2
Применение блокаторов первого поколения в пожилом возрасте может привести к угнетению функции миокарда.
Именно поэтому впоследствии были изобретены антагонисты кальция второго поколения, обладающие более продолжительным действием, хорошей тканевой селективностью и хорошей переносимостью. Препараты, относящиеся к этому поколению, имеют более высокую вазоселективность и хороший фармакокинетический профиль. Их период полувыведения более продолжителен, а нарастание концентрации лекарства в плазме более плавное.
На практике они лишены многих нежелательных эффектов препаратов первого поколения. Режим дозирования также более удобный: один или два раза в сутки. Некоторые новые блокаторы лучше прототипов. Например, галлапамил действует дольше, чем верапамил. Клентиазем сильнее, чем дилтиазем. Однако характеристики лекарственных средств второго поколения далеки от идеала. Некоторые из них имеют проблемы с высокой биодоступностью.
Многие факторы потребовали создания более эффективных препаратов, поэтому появились блокаторы кальциевых каналов третьего поколения. Они очень хорошо взаимодействуют со специфическими высокоаффинными связывающими участками в комплексах каналов кальция, а их действие еще более длительное. Характеристики этой группы можно свести к двум важным свойствам:
постепенное начало;
продолжительное антигипертензивное действие.
Именно эти факторы определяют оптимальную антигипертензивную терапию. Существуют не только синтетические антагонисты кальция, но и растительные блокаторы кальциевых каналов. Например, тетрандрин используются в народной китайской медицине с целью лечения коронарной недостаточности.
Клиническое применение
Можно выделить следующие главные показания к использованию блокаторов кальциевых каналов: нестабильная стенокардия, артериальная гипертония, вазоспастическая стенокардия, стабильная стенокардия напряжения, застойная сердечная недостаточность и так далее.
Конечно, в каждом отдельном случае после тщательного обследования врач решает, препараты какой группы назначить пациенту.
Рассмотрим более конкретно некоторые заболевания, при которых назначаются антагонисты:
Вазоспастическая стенокардия. Все блокаторы производят выраженный эффект, наблюдающийся при этом заболевании. При этом даже ярые противники этих препаратов не оспаривают целесообразность их применения. Результаты проведенных исследований показали, что все антагонисты имеют практически равную эффективность в том случае, когда необходимо предупредить приступы вазоспастической стенокардии.
Нестабильная стенокардия. Результаты применения препаратов в этом случае не такие обнадеживающие. Было выявлено, что использование нифедипина пациентами с таким диагнозом приводило к более частому развитию у них инфаркта миокарда. Однако, это лекарственное средство часто применяют в сочетании с метопрололом, при этом отрицательного влияния выявлено не было. Нифедипин может назначаться пациентам, ранее получавшим бета-адреноблокаторы. В этом случае наблюдается уменьшение риска развития инфаркта. Успешные результаты приносит использование тех антагонистов, которые делают ритм более редким. Исследования показали, что употребление дилтиазема и верапамила пациентами с нестабильной стенокардией также эффективно, как использование бета-адреноблокаторов.
Острый инфаркт миокарда. В теории антагонисты кальция оказывают положительный эффект при этом заболевании. Однако практика показала обратную сторону. По данным некоторых исследований нифедипин не оказывает нужного влияния на величину инфаркта. Более того, использование этого лекарства способно ухудшить прогноз. Если применять в остром периоде заболевания верапамил, размеры инфаркта также не изменятся. Если назначать его в более поздний период, прогноз заболевания становится лучше, а также снижается риск развития повторного приступа. Это же можно сказать о дилтиаземе. Однако при наличии признаков застойной недостаточности назначение этих двух препаратов ухудшает прогноз жизни пациентов. Это значит, что антагонисты кальция при остром инфаркте назначаются строго дифференцированно. Их не следует назначать в первые дни болезни. Потом использование дилтиазема и верапамила полезно особенно тогда, когда пациенту нельзя употреблять бета-адреноблокаторы.
Артериальная гипертония. Нифедипин надежно и очень быстро снижает артериальное давление, даже если гипертония имеет выраженный характер. Более того, этот препарат не может вызвать ортостатическую гипотонию. Именно поэтому нифедипин является незаменимым средством при купировании кризов. Также он хорошо сочетается с бета-адреноблокаторами, диуретиками и ингибиторами фермента, который превращает ангиотензин. Благодаря такому сочетанию можно использовать меньшие дозы этого лекарственного препарата, что снижает риск возникновения побочных эффектов. При артериальной гипертонии можно применять лекарственные формы нифедипина с пролонгированным действием, что также снижает вероятность возникновения побочных эффектов. Эффективным может быть прием дилтиазема и верапамила. Самое главное, чтобы антагонисты кальция способствовали регрессии гипертрофии ЛЖ. Благодаря такому свойству они превосходят диуретики, хотя и уступают ингибиторам фермента, который превращает ангиотензин.
Сердечная недостаточность. К сожалению, в этом случае антагонисты кальция нельзя назвать очень эффективным средством, так как результаты их использования очень противоречивы. Раньше казалось, что нифедипин можно использовать для лечения этого заболевания из-за его вазодилатирующих свойств, однако убедительных доказательств этому не было. Более обнадеживающие результаты дало применение амлодипина. Препараты, делающие ритм более редким, могут сильно ухудшить функцию миокарда, ели она изначально была нарушена. В связи с этим долгое время было противопоказано использование такого лечения пациентам с сердечной недостаточностью. Однако в настоящее время есть результаты, показывающие, что дилтиазем, назначаемый в дополнении к обычной терапии, улучшает общее состояние пациентов и сердечные показатели. Кроме того, данный метод увеличивает переносимость нагрузки физического плана и не оказывает отрицательного влияния на прогноз жизни.
Побочные действия
К сожалению, сегодня не изобретено лекарственных препаратов, которые не имели бы побочных действий, поэтому антагонисты кальция тоже обладают таковыми. Однако невозможно выделить конкретные нежелательные эффекты для всех блокаторов кальциевых каналов, так как они отличаются в зависимости от определенной группы и конкретного препарата.
Побочные эффекты данной группы блокаторов больше связаны с сильной вазодилатацией. Это значит, что может появиться головная боль, чувство жара, покраснение кожных покровов и снижение АД. Препараты, делающие ритм более редким, могут ухудшить сократимость ЛЖ и нарушить атриовентрикулярную проводимость.
Побочные эффекты антагонистов кальция
Противопоказания
Можно выделить следующие абсолютные противопоказания, то есть ситуации, при которых блокаторы кальциевых каналов применять нельзя:
первый триместр беременности;
грудное вскармливание;
первое время острого инфаркта миокарда;
артериальная гипотензия;
синдром слабого синусового узла;
тяжелый аортальный стеноз;
АВ-блокада второй и третьей степени;
геморрагический инсульт с подозрением на нарушенный гемостаз и так далее.
Относительные противопоказания зависят от конкретной группы препаратов. Группы дилтиазема и верапамила имеют следующие относительные противопоказания:
поздние сроки беременности;
синусовая брадикардия;
цирроз печени и так далее.
Дигидропиридиновая группа:
поздние сроки беременности;
нестабильная стенокардия;
цирроз печение.
Антагонисты кальция – высокоэффективные препараты. Их действие доказано несколькими десятками лет клинического применения. Конечно, их нельзя считать панацеей, однако их обоснованное использование, назначенное врачом, способно дать хорошие результаты и продлить пациенту жизнь.
– оставляя комментарий, вы принимаете Пользовательское соглашение
Аритмия
Атеросклероз
Варикоз
Варикоцеле
Вены
Геморрой
Гипертония
Гипотония
Диагностика
Дистония
Инсульт
Инфаркт
Ишемия
Кровь
Операции
Сердце
Сосуды
Стенокардия
Тахикардия
Тромбоз и тромбофлебит
Сердечный чай
Гипертониум
Браслет от давления
Normalife
Аллапинин
Аспаркам
Детралекс

Source: serdce.giperton-med.ru

Читайте также
органопротективные и сердечно-сосудистые профилактические эффекты uMEDp
Антагонисты кальция (АК, синоним – блокаторы медленных кальциевых каналов) относятся к одному из основных классов препаратов, применяющихся для лечения артериальной гипертонии (АГ). Неоднократно описанные в литературе негативные последствия применения АК первого поколения, в основном, у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и сердечной недостаточностью (СН), по-видимому, до сих пор препятствуют более широкому применению в клинической практике современных АК, имеющих отличный от них фармакодинамический профиль и доказавших свою эффективность во многих исследованиях.
АК – довольно разнородная группа лекарственных средств, отличающихся друг от друга по химической структуре, фармакодинамике, клиническим и возможным побочным эффектам. Основной механизм их действия – уменьшение поступления Са++ через кальциевые L-каналы, чувствительные к АК. Строго говоря, АК не вступают в какой-либо антагонизм с ионами Са++ и не блокируют кальциевые каналы, но влияют на их модуляцию, увеличивая и/или уменьшая продолжительность разных фаз состояния (фаза 0 – закрытые каналы, N1 и N2 – открытые каналы) и изменяя таким образом кальциевый ток.
Как известно, сокращение гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов зависит от концентрации Са++ в цитоплазме, и если подавить трансмембранный вход Са++, его количество в цитоплазме клетки и ее готовность к сокращению уменьшатся. Все АК, расслабляя гладкие мышцы артериол, снижают уровень артериального давления (АД) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС).
Из особенностей фармакокинетики АК следует отметить то, что они метаболизируются в печени и выводятся, в основном, с мочой. При заболеваниях почек фармакокинетика АК мало изменяется, тогда как при болезнях печени их период полужизни и биодоступность увеличиваются [1].
В литературе не отмечается эффект привыкания к АК. Это, по-видимому, объясняется тем, что длительное введение АК не оказывает существенного влияния на плотность и чувствительность рецепторов к ним в кальциевых каналах. При длительном применении верапамила и дилтиазема наблюдается их кумуляция. При этом время полужизни верапамила и его активного метаболита норверапамила увеличивается в два раза (до 10 ч), хотя активность последнего составляет 1/8 активности верапамила [1].
В клинической практике применяются препараты 3 подгрупп: фенилалкиламины (верапамил), дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, исрадипин и др.) и бензодиазепины (дилтиазем). Поскольку верапамил и дилтиазем проявляют определенное сходство между собой, их часто объединяют в одну условную подгруппу «недигидропиридиновые». По одной из классификаций с учетом органоспецифичности (Singh, 1986) препараты этой объединенной группы относятся к АК I типа, которые проявляют свое действие на сердце, сосуды и проводящую систему сердца. Дигидропиридиновые препараты относятся к АК II типа с преимущественно сосудистым эффектом (всего по этой классификации различают 4 типа АК). Между препаратами этих двух подгрупп действительно имеются существенные фармакодинамические различия и, в частности, в характере влияния на сердечно-сосудистую систему (табл. 1).
Так, дигидропиридиновые АК в отличие от верапамила и дилтиазема (проявляя свою высокую сосудистую селективность) значительно снижают ОПСС, практически не влияют на проводимость сердца и очень слабо влияют на его сократительную функцию.
В подгруппе дигидропиридинов по своим улучшенным (по сравнению нифедипином) характеристикам выделяются препараты длительного действия, в частности амлодипин. Главной его особенностью с точки зрения клинического применения является длительный период полувыведения (Т1/2 равен 35–50 ч) и большая продолжительность действия (72 ч), что позволяет принимать его 1 раз в сутки и не требует создания ретардных форм. Его сывороточная концентрация и эффект нарастают в течение 5–7 дней лечения [2]. Действие амлодипина проявляется медленно, так как растворимость в жирах в 3–4 раза ниже, чем у нифедипина. Кроме того, он обладает в небольшой степени также свойствами дилтиазема, поскольку частично связывается с его рецепторами [1].
Антигипертензивная эффективность
Монотерапия АК в равной степени эффективна при I и II степени АГ [2]. Хорошая эффективность АК при лечении АГ была показана в многочисленных плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях. Антигипертензивный эффект АК дозозависимый [3–5]. Так, амлодипин в дозе 5–10 мг/сут у больных АГ в течение первых 4 недель снижает уровни артериального давления (АД) на 16/12,5 мм рт. ст. Нормализация или терапевтически значимое снижение уровней АД наблюдается у 61–91% пациентов.
По данным сравнительных исследований, АК снижают уровни АД по крайней мере столь же эффективно, как β-блокаторы, диуретики и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) [6, 7, 8]. В завершенном крупном исследовании ALLHAT (33357 больных) амлодипин продемонстрировал равную антигипертензивную активность при сравнении с хлорталидоном и лизиноприлом [8]. Разница наблюдалась лишь в том, что хлорталидон лучше снижал систолическое АД (САД), а амлодипин – диастолическое АД (ДАД). Вместе с тем профиль снижения АД в качестве результата лечения в группе амлодипина оказался более приемлемым, поскольку число случаев повышения или чрезмерного снижения уровня давления в этой группе было меньше, чем в других. Основываясь на результатах многоцентровых рандомизированных исследований, сегодня можно полагать, что ни один из основных классов антигипертензивных средств (АГС) не имеет существенного преимущества в снижении уровня АД.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Все АК вызывают расширение артериол и коронарных артерий. В большей степени это свойство присуще препаратам подгруппы дигидропиридинов. Характерным для них является отсутствие или слабое влияние на сократимость и проводимость (если они применяются в терапевтических дозах). Особенного внимания в этом отношении заслуживают долгодействующие препараты амлодипин и фелодипин. По гемодинамическому эффекту амлодипин близок другим дигидропиридинам – никардипину и нисольдипину, и отличается от верапамила и дилтиазема. Препарат снижает АД и ОПСС, увеличивает сердечный индекс и частоту сердечных сокращений (ЧСС). Однако при длительном применении амлодипина реакция ЧСС уменьшается. Отрицательный инотропный эффект при применении амлодипина отсутствует или менее выражен, чем у нифедипина [1]. Профиль воздействия амлодипина на сердечно-сосудистую систему в сравнении с АК первого поколения имеет существенные отличия (см. табл. 1).
Рефлекторное повышение симпатического тонуса в большей степени выражено при лечении дигидропиридиновыми АК, особенно нифедипином. Недигидропиридиновые АК, наоборот, замедляют ЧСС. Они также вызывают снижение сократимости миокарда (отрицательный инотропный эффект) и замедление проводимости сердца.
Расширяя периферические сосуды, АК могут увеличить венозный возврат и сердечный выброс, т.е. преднагрузку. Этот эффект необходимо учитывать у больных АГ, у которых имеется гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ) и его диастолическая дисфункция. Влияние АК на скорость расслабления ЛЖ сложное. Так как расслабление желудочков регулируется на разных уровнях, поэтому даже один и тот же препарат может влиять на него по-разному [2]. Например, у больных АГ и ИБС наполнение и опорожнение ЛЖ могут улучшаться за счет уменьшения зон дискинезии вследствие антиишемического действия и снижения постнагрузки, как это наблюдается при лечении амлодипином. Напротив, никардипин способен уменьшать степень диастолической дисфункции, и данное свойство может быть присуще другим дигидропиридинам, которые сходны с ним по гемодинамическому эффекту [9].
АК оказывают ангиопротекторный эффект, обусловленный торможением агрегации тромбоцитов, уменьшением адгезии моноцитов и пролиферации ГМК, инактивацией ЭТ-I. В исследованиях VHAS (верапамил), PREVENT (амлодипин), INSIGHT (нифедипин) и ELSA (лацидипин) результаты оценки толщины интима-медиа показали, что АК замедляют развитие атеросклеротического поражения сонных артерий у больных АГ. Имеются сообщения о благоприятном влиянии, в частности, амлодипина на функцию эндотелия сосудов и их структуру, то есть предотвращение их ремоделирования. Так, в результатах проспективного плацебо-контролируемого исследования PREVENT (2000) отмечалось выраженное антиатеросклеротическое действие амлодипина в сонных артериях в виде регресса толщины комплекса интима-медиа на 0,046 мм против ее утолщения на 0,011 мм в группе контроля [10]. Это важный факт, поскольку в настоящее время доказана четкая корреляция степени утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий с частотой развития инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта (МИ).
Атеросклеротический эффект АК – их главный плейотропный эффект. Он связан со способностью высоколипофильных (амлодипина) АК уменьшать агрегацию липопротеидов низкой плотности с мембранными липидами клеток, что лежит в основе повреждения клеток, дисфункции эндотелия и деструктивного воспаления, ассоциируемых с атеросклерозом [11]. Так, антиокислительное действие амлодипина (ингибирование пероксидации липидов) было подтверждено в экспериментальных условиях [12]. В клиническом исследовании CAMELOT у больных ИБС изучалась динамика состояния атеросклеротической бляшки в коронарных артериях [13]. Только на фоне терапии амлодипином (в отличие от эналаприла и плацебо) показано достоверное замедление роста атеромы, что в свою очередь ассоциировалось со снижением сердечно-сосудистых осложнений на 31%.
Клинические и гемодинамические эффекты вазоселективных дигидропиридинов III поколения (амлодипин, фелодипин, лерканидипин и др.), связанные с их способностью расширять коронарные артерии и периферические сосуды, позволяют успешно применять их не только при АГ и легочной гипертензии, но и стенокардии, ИМ, сердечной недостаточности, синдроме Рейно [14]. В исследовании Chahine R.A. et al. (1993) пациенты с доказанной стенокардией вазоспастического характера показывали значительное уменьшение эпизодов стенокардии, частоты дополнительного приема нитроглицерина [15]. В многоцентровом исследовании САРЕ (1994) по данным 48-часового мониторирования ЭКГ амлодипин значительно снижал частоту эпизодов депрессии сегмента ST и общее время ишемии, а также частоту болевой ишемии и прием короткодействующих нитратов.
Влияние на сердечно-сосудистые осложнения
В последние годы целый ряд крупных клинических испытаний, таких как ALLHAT, VALUE, ASCOT и ACCOMPLISH, подтвердил клиническую пользу терапии, основанной на АК, в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений и снижении сердечно-сосудистой смертности.
По данным нескольких крупных сравнительных исследований с применением недигидропиридинов – верапамила и дилтиазема (INVEST, NORDIL, CONVINCE, VHAS, n = 51473) и трех сравнительных исследований с применением дигидропиридинов длительного действия – нифедипина ГИТС, амлодипина, фелодипина и исрадипина (STOP-2, ALLHAT, INSIGHT, n = 37238) было показано, что АК в сравнении с другими АГС (диуретики, ИАПФ и β-блокаторы) приблизительно в одинаковой степени снижали уровень АД и частоту возникновения «больших сердечно-сосудистых осложнений», включая ИМ, МИ и смерть от сердечно-сосудистых причин [16].
В другом метаанализе (64 рандомизированных клинических исследования, 9417 клинических событий), сравнивающем эффект монотерапии с плацебо или контролем, также подтвердилась статистически значимая сопоставимость пяти основных классов АГС как в отношении предупреждения коронарных событий (тиазидный диуретик – 14%, β-блокаторы – 11%, ИАПФ – 17%, АК – 15%), так и в отношении предотвращения МИ (38%, 17%, 22%, 34% соответственно). В то же время у АК отмечался дополнительный эффект в отношении предупреждения развития МИ.
При анализе рандомизированных клинических исследований оказалось, что снижение САД на 10 мм рт. ст. или ДАД на 5 мм рт. ст. сопровождается сходной клинической эффективностью различных АГС, а именно на 22% (17–27%) снижается риск коронарных событий и на 41% (33–48%) риск инсульта. Полученные данные свидетельствуют о том, что профилактическая польза АГС обусловлена прежде всего их гипотензивным эффектом как таковым.
Использование любых АК при остром ИМ и наличии признаков СН считается противопоказанным. Также они противопоказаны и при хронической СН (ХСН). Однако в исследовании PRAISE выявлено, что добавление амлодипина к терапии больных с выраженной ХСН оказывало дополнительное положительное влияние на показатели смертности. В этом отношении амлодипин выгодно отличается от других известных АК.
Установлено, что дигидропиридины длительного действия снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пожилых больных [17]. В шведском исследовании STOP (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension), в котором участвовало 6614 пациентов, было продемонстрировано, что лечение фелодипином или исрадипином по эффективности и влиянию на смертность не отличалось от схемы лечения, включавшей диуретик и/или β-блокатор, либо ИАПФ (эналаприл или лизиноприл). Однако в группе АК риск развития ИМ и СН был выше, чем у больных, принимавших ИАПФ [18]. В свою очередь, в исследовании THOM (1993) у не пожилых больных АГ (средний возраст 55 лет) была продемонстрирована хорошая переносимость и безопасность длительного (средний период наблюдения 4,4 года) лечения амлодипином.
В упоминавшемся выше исследовании PREVENT оценивалось влияние амлодипина на прогноз больных ИБС. У больных, получавших амлодипин, наблюдалось уменьшение числа госпитализаций вследствие прогрессирования или дестабилизации течения стенокардии и СН, операций реваскуляризации миокарда.
Как известно, применение АК короткого действия при ИМ увеличивает смертность. Кроме того, как показали В.М. Psaty и соавт. (1995), применение дигидропиридинов короткого действия увеличивает риск развития ИМ у больных АГ по сравнению с терапией диуретиками и β-блокаторами. В то же время, по данным другого исследования дилтиазем и верапамил могут снижать риск повторного ИМ у больных с впервые возникшим ИМ без зубцов Q, которым противопоказаны β-блокаторы (Ryan и соавт., 1999). В настоящее время признано, что АК не улучшают общую выживаемость после ИМ [2]. Вместе с тем признается, что нужны дальнейшие исследования с новыми длительно действующими АК.
На основании приведенных данных можно сделать вывод, что у больных АГ и ИБС стабильного течения применение длительно действующих АК может иметь преимущество перед препаратами в определенной части случаев, если учитывать их адекватный антигипертензивный и антиангинальный эффекты, а также метаболическую нейтральность.
Хорошие результаты дает комбинированное использование препаратов АК с ИАПФ. Так, в исследовании EUROPA у пациентов с ИБС на фоне лечения комбинацией амлодипина с периндоприлом (при сравнении с общей группой, к терапии которой был добавлен только периндоприл) отмечалось более выраженное снижение частоты первичной точки (сердечно-сосудистая смертность, ИМ, остановка сердца) и других исходов ИБС, отражающее синергизм в действии данных АГС [19].
Влияние на толерантность к физической нагрузке
При АГ и ИБС наблюдается снижение физической работоспособности. Это очень важный вопрос, поскольку переносимость физической нагрузки (ФН) существенно влияет на самочувствие больных, их активность в повседневной деятельности и качество жизни. Улучшение переносимости ФН на фоне применения АК, в основном, связывают с положительными гемодинамическими эффектами. При однократном приеме и в условиях длительного лечения препаратами данной группы отмечаются следующие эффекты: относительное уменьшение ЧСС, САД, двойного произведения (ДП) и ОПСС. Снижение темпа прироста показателей нагрузки сердечно-сосудистой системы и потребности в кислороде при физической работе обеспечивает увеличение толерантности к ней. В свое время, в частности, на примере лечения больных АГ нифедипином и верапамилом это убедительно продемонстрировал Lund-Johansen в 1987 г. [20]. Подобные результаты при изучении эффективности АК были получены в работах многих других авторов. Так, существенное увеличение времени нагрузки до достижения субмаксимальной ЧСС при пробе с ФН отмечено на фоне как однократного, так и длительного приема форидона, нифедипина, верапамила и дилтиазема [3].
Многочисленные плацебо-контролируемые исследования показали, что АК снижают частоту приступов стенокардии и уменьшают депрессию сегмента ST при ФН [2]. В исследовании J.A. Van Der Vring et al. (1999) при добавлении АК, в том числе амлодипина, к β-блокаторам значительно задерживалось появление ишемической депрессии сегмента ST во время пробы с ФН.
АК уменьшают ДП при ФН, хотя на пике нагрузки оно не меняется. Это говорит о том, что при стабильной стенокардии АК, главным образом, снижают потребность миокарда в кислороде, а не повышают коронарный кровоток. Именно этим объясняется их антиишемический эффект. Выгодным отличием амлодипина при ФН от более ранних АК считается отсутствие у него влияния на ЧСС, увеличение которого является одним из пусковых механизмов ишемии.
Влияние на гипертрофию левого желудочка
Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является независимым фактором риска при АГ. Поэтому способность АГС при длительном применении уменьшать гипертрофию миокарда – важный критерий его эффективности. Наблюдающаяся регрессия ГЛЖ при лечении АК, как полагают, объясняется не только вазодилатацией, но и влиянием на процессы ремоделирования в тканях. Так, по экспериментальным данным при длительном применении АК уменьшалась выраженность гипертрофии миокарда и средней оболочки артерий. При применении нифедипина регрессия ГЛЖ сопровождается снижением содержания коллагена в миокарде [21]. Доказано, что регрессия ГЛЖ наблюдается при длительном лечении АК и, в частности, амлодипином [22].
J.D. Neaton и соавт. (1999) по результатам исследования THOM показали, что на фоне продолжительного лечения больных с мягкой АГ амлодипин уменьшал ГЛЖ в такой же степени, как при лечении β-адреноблокатором (ацебутолол), ά-адреноблокатором (доксазозин) и ИАПФ (эналаприл). Обзор всех проведенных исследований показал, что АК вызывают обратное развитие ГЛЖ в большей степени, чем диуретики, но в меньшей степени, чем ИАПФ [23].
Влияние на стенку сосуда
При АГ как одно из звеньев патогенеза развивается ремоделирование сосудов с изменением их структуры, механических свойств и местной регуляторной (эндотелиальной) функции. Наблюдается также перестройка микрососудистого русла с уменьшением числа или плотности капилляров. Поражение органов-мишеней при АГ во многом обусловлено именно этими процессами. Предупреждение или замедление их в определенной степени должно влиять на клиническое течение болезни и прогноз. АК в этом отношении демонстрируют положительные качества.
По результатам исследований VHAS [24] и INSIGHT [25], верапамил длительного действия (Верапамил SR) и нифедипин, соответственно, превосходили диуретики по скорости замедления увеличения толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, при том, что не отличались от них своей антигипертензивной активности и влиянием на сердечно-сосудистые осложнения.
АК благотворно влияют на микроциркуляторное русло при АГ, уменьшая величину отношения «толщина стенки / диаметр просвета» и увеличивая плотность капилляров, препятствуя, таким образом, ремоделированию сосудов. Применение дигидропиридиновых АК у больных АГ сопровождается значительным снижением жесткости сосудистой стенки [26, 27]. Кроме того, дигидропиридины длительного действия, в частности амлодипин, улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию за счет увеличения выработки NO [28, 29, 30].
Влияние на функцию почек
Ценными свойствами АК являются диуретический и натрийуретический эффекты, которые связаны с увеличением почечного плазмотока и непосредственным воздействием препаратов на канальцевую экскрецию натрия [1]. Микроальбуминурия (МАУ) расценивается как один из ранних неблагоприятных прогностических признаков и факторов риска поражения органов-мишеней при АГ и сахарном диабете. Снижение АД до целевых уровней и уменьшение МАУ, если таковая имеется, следует считать одними из главных промежуточных критериев эффективности АГС и профилактики почечной недостаточности.
По результатам разных исследований антигипертензивное лечение дигидропиридиновыми АК (нифедипин, фелодипин, амлодипин) у больных мягкой и умеренной АГ сопровождалось достоверным снижением МАУ, сравнимым с аналогичным эффектом при лечении ИАПФ и β-блокаторами [31]. Конечно, ИАПФ и блокаторы рецепторов АТ1 более эффективно снижают МАУ и являются препаратами первого ряда при АГ и нарушении функции почек [32, 33]. Однако в таких случаях (при наличии признаков поражения органов-мишеней) всегда применяется комбинированная антигипертензивная терапия. По мнению Е.И. Чазовой (2001), наиболее заметным ренопротективным эффектом обладают комбинации ИАПФ и АК.
С клинической точки зрения полезно обратить внимание на то, что применение АК позволяет избежать назначения мочегонных препаратов, которые оказывают неблагоприятное воздействие на липидный спектр плазмы крови, показатели электролитного и углеводного обмена.
Применение в клинической практике
Общим показанием для назначения АК является АГ, в том числе и стойкая, обусловленная повышением ОПСС [2]. По современным международным и национальным рекомендациям ВНОК преимущественными показаниями для применения АК в клинической практике являются следующие состояния:
АК дигидропиридиновые длительного действия (например, амлодипин) – изолированная систолическая АГ (пожилые больные), ИБС, стенокардия, атеросклероз сонных и коронарных артерий, беременность;

АК недигидропиридиновые (верапамил, дилтиазем) – ИБС, стенокардия, атеросклероз сонных артерий, суправентрикулярная тахикардия.

Побочные эффекты и переносимость при длительной терапии

Побочные эффекты при применении АК известны и достаточно подробно описаны в разных руководствах. Хотелось бы обратить внимание лишь на некоторые аспекты этой темы. Побочные эффекты чаще встречаются при применении короткодействующих АК первого поколения и при использовании препаратов в больших дозах. Дигидропиридины короткого действия, особенно нифедипин, часто вызывают побочные эффекты. Полагают, что это связано с резким расширением сосудов (головная боль, приливы, отеки лодыжек) и последующим рефлекторным повышением симпатического тонуса (тахикардия) [2, 34]. При приеме нифедипина побочные эффекты наблюдаются в 10% случаев и реже бывают при лечении длительно действующими дигидропиридинами (амлодипин, фелодипин). Для недигидропиридинов (верапамил) из побочных эффектов чаще наблюдаются запоры, брадикардия и нарушения проводимости.
В настоящее время для постоянной терапии при АГ рекомендуются длительно действующие АК (амлодипин, фелодипин, Верапамил SR и др.). В то же время увеличение дозы любого антигипертензивного препарата при монотерапии выше средней терапевтической дозы не считается целесообразным, и в таких случаях показана комбинированная терапия.
Длительно действующие АК второго поколения в указанной дозировке переносятся, как правило, хорошо. В частности, амлодипин в меньшей степени вызывает побочные реакции, например, рефлекторную тахикардию. Как считают, это связано с большим Т1/2 амлодипина и относительно постоянной его сывороточной концетрацией [2]. Хорошая переносимость, стабильное влияние на гемодинамику и метаболическая нейтральность и безопасность терапии амлодипином была продемонстрирована в ряде крупных исследований.
В исследовании ASCOT-BPLA впервые установлено, что терапия, основанная на применении современных АГС – амлодипина и периндоприла, по сравнению с комбинацией β-адреноблокатора (атенолола) и тиазидного диуретика приводила не только к снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений, предотвращала появление новых случаев СД (на 30%), но и к статистически значимому снижению общей смертности (на 11%) [35].
Генерики амлодипина
Выгодное сочетание эффективности, безопасности и благоприятных фармакокинетических свойств обуславливают важную роль амлодипина в органопротекции и профилактической терапии ССЗ. Однако в последние годы, наряду с эффективность и безопасностью, большое значение придается фармакоэкономическим показателям. В этой связи ведущие эксперты в области рационального применения лекарственных средств рекомендуют использование качественных генерических препаратов.
Мировой опыт показывает, что гарантией терапевтической эквивалентности (одинаковой степени эффективности и безопасности) генерика оригинальному препарату являются доказательства его фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности, полученные в корректно проведенных исследованиях. Генерик считается биоэквивалентным оригинальному препарату в том случае, если его фармакокинетическая кривая, определенная в исследовании здоровых добровольцев, не более чем на 15–20% отличается от таковой оригинального препарата.
Таким генериком, содержащим в качестве действующего вещества амлодипин, является Амлотоп® (ЗАО «Макиз-фарма). Его биоэквивалентность оригинальному препарату амлодипина была установлена на здоровых добровольцах в адекватном исследовании, проведенным Ю.Б. Белоусовым и соавт. (на кафедре клинической фармакологии РГМУ) (рис. 1).
Фармакокинетическое исследование выявило практически одинаковый профиль концентрации в крови Амлотопа® в сравнении с оригинальным препаратом [36]. В настоящее время в ГНИЦ профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ завершено рандомизированное перекрестное, сравнительное исследование, в которое было включено 30 больных, страдающих АГ (I и II степени) и ожирением. Дизайн исследования представлен на рисунке 2.
Первые результаты статистического анализа свидетельствуют о том, что Амлотоп® и оригинальный препарат (Норваск®, Pfizer) практически сходны по антигипертензивному действию. Не было также отмечено статистически значимых различий в переносимости препаратов.
Заключение
АК эффективно снижают уровни АД. При этом их антигипертензивная активность сравнима с таковой препаратов других основных групп, применяющихся для лечения АГ. При длительном применении у больных АГ выявляются четкий органопротективный эффект: они уменьшают ГЛЖ, препятствуют процессам ремоделирования сосудов и микрососудистого русла, а также положительно влияют на функцию эндотелия. АК проявляют диуретический и натрийуретический эффекты, не влияя при этом на экскрецию калия, и уменьшают микроальбуминурию. Препараты этой группы не ухудшают липидный обмен и гликемический профиль. Важным достоинством этого класса антигипертензивных средств является сердечно-сосудистое профилактическое действие: снижение смертности и риска сердечно-сосудистых осложнений, хороший антиишемический и антиангинальный эффекты.
Сравнимое с препаратами других групп небольшое количество побочных эффектов и хорошая переносимость при длительной терапии отличает длительнодействующие АК, такие как амлодипин. Их преимущества (гемодинамический профиль, метаболическая нейтральность и др.) становятся очевидными при назначении комбинированной терапии. Пожалуй, единственным абсолютным противопоказанием для назначения АК является выраженная СН. Однако применение амлодипина (в комбинации с ИАПФ, диуретиками и β-блокаторами) при СН считается оправданным (исследование PRAISE) ввиду позитивного влияние на показатели смертности в комбинации с базовой терапией больных ХСН [37].
Антагонисты кальция в лечении патологии почек при сахарном диабете
Исследований, посвященных нефропротективным свойствам АК, не так много. В основном, в крупных международных трайлах были проведены сравнительные исследования АК с иАПФ, АРА или ББ как при диабетической нефропатии (ABCD-NT, BRILLIANT, MARVAL, IDNT), так и при недиабетическом поражении почек (AASK, NEPHROS).
АК в профилактике и лечении заболеваний почек (рандомизированные клинические исследования)
АК дигидропиридинового ряда
В исследовании AASK сравнивали терапию препаратами трех разных групп у 1094 больных с АГ и недиабетической патологией почек на стадии ПУ и начальной ХПН: АК амлодипином (5-10 мг/сут), ББ метопрололом (50-200 мг/сут) и иАПФ рамиприлом (2,5-10 мг/сут). В качестве основного критерия эффективности лечения оценивали темп снижения СКФ и динамику ПУ Период наблюдения составил 3,8 лет. У больных с выраженной ПУ наиболее быстрый темп снижения СКФ наблюдался в группе амлодипина, что вынудило исследователей прервать лечение этим препаратом преждевременно (за год до окончания исследования). Темп снижения СКФ в группе рамиприла составлял 1,8 мл/мин/год, метопролола — 2,42 мл/мин/год. Уровень ПУ снизился на рамиприле и увеличился на амлодипине.
Динамика СКФ и ПУ при лечении рамиприлом и амлодипином (по данным исследования AASK)

В открытом сравнительном исследовании NEPHROS оценивали темпы прогрессирования нефропатии у больных с недиабетическим поражением почек на фоне лечения иАПФ рамиприлом, или АК фелодипином, или их комбинацией. Через 2 года наблюдения уровень ПУ значимо увеличился в группе монотерапии фелодипином и снизился при монотерапии рамиприлом или комбинации препаратов. Максимальное замедление темпа снижения СКФ наблюдалось в группе больных на комбинированной терапии, но не наблюдалось в группе монотерапии фелодипином.
У больных СД были получены аналогичные результаты. Так, в исследовании BRILLIANT (Blood Pressure, Renal Effects, Insulin Control, Lipids/Lisinopril And Nifedipine Trial) в течение года сравнивали антипротеинурическую эффективность лизиноприла и нифедипина SR у больных СД типа 2 с МАУ и АГ. Было показано, что при одинаковом снижении уровня АД альбуминурия значимо больше снизилась в группе больных, получавших иАПФ лизиноприл. В исследовании IDNT сравнение амлодипина и ирбесартана также продемонстрировало выраженный антипротеинурический эффект АРА ирбесартана и отсутствие такового у АК амлодипина.
Руководствуясь данными рандомизированных клинических исследований, Европейская рабочая группа нефрологов приняла консенсус, согласно которому АК дигидропиридинового ряда не рекомендуются в качестве монотерапии в лечении нефропатии как диабетического, так и недиабетического генеза. Их применение оправдано только в комбинации с иАПФ или АРА.
АК недигидропиридинового ряда
Совершенно иные данные получены при изучении нефропротективных возможностей недигидропиридинов. В 2004 г. G. L. Bakris и соавт. опубликовали результаты крупного метаанализа, обобщившего 28 рандомизированных исследований по применению АК при АГ и патологии почек (диабетической и недиабетической), длительность лечения в которых составляла не менее 6 мес. Раздельно проводился анализ нефропротективного действия АК дигидро- и недигидропиридинового ряда. Оказалось, что при равном антигипертензивном эффекте АК обеих подгрупп оказывают диаметрально противоположное действие на ПУ: экскреция белка повышалась в среднем на 2 % при применении дигидропиридинов и снижалась на 30 % при лечении недигидропиридинами.
Антигипертензивная и антипротеинурическая активность АК группы дигидропиридина и недигидропиридина

Наиболее логичным объяснением противоположного воздействия АК двух подгрупп на ПУ является их различное влияние на внутри-почечную гемодинамику. Так, АК дигидропиридинового ряда оказывают сосудорасширяющее воздействие только на афферентную (приносящую) артериолу клубочков при спазмированной эфферентной (выносящей) артериоле. В результате усиливается внутриклубочковое гидростатическое давление, что ведет к увеличению ПУ и является движущей силой в развитии гломерулосклероза.
Напротив, недигидропиридины в равной степени расширяют и афферентную, и эфферентную артериолу клубочка что приводит к снижению внутриклубочковой гипертензии, а следовательно, и ПУ. Кроме того, эти препараты оказывают прямое/непрямое воздействие на проницаемость клубочкового фильтра и блокируют пролиферацию мезангиальных клеток, что усиливает их нефропротективное действие. Помимо антипротеинурического эффекта АК группы негидропиридинов так же эффективно, как и иАПФ, замедляют темп снижения СКФ.

Снижение СКФ у больных СД типа 2 при лечении иАПФ, АК (недигидропиридином) и ББ

Таким образом, АК группы недигидропиридинов способны оказывать самостоятельное нефропротективное действие, сходное с действием иАПФ, в связи с чем могут применяться для лечения нефропатии (в т. ч. при СД) как монотерапия в случае непереносимости или противопоказаний к применению иАПФ или АРА. Для усиления не-фропротективного эффекта целесообразно применять комбинацию недигидропиридинов с иАПФ или АРА.
Общие рекомендации по лечению больных СД с АГ антагонистами кальция
• АК в средних терапевтических дозах обладают метаболической нейтральностью, т. е, не влияют на углеводный и липидный обмен и не повышают риска развития СД типа 2.
• Дигидропиридины короткого действия в средних и высоких дозах повышают риск сердечно-сосудистой и общей смертности, в связи с чем их не следует назначать больным СД с ИБС (особенно при нестабильной стенокардии, в остром периоде инфаркта миокарда, больным с сердечной недостаточностью).
• Дигидропиридины длительного действия безопасны у больных с СД и ИБС, но уступают иАПФ в профилактике инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Поэтому эти препараты должны входить в состав комбинированной терапии (с иАПФ или ББ) для достижения целевого уровня АД и обеспечения кардиопротективного эффекта.
• АК (дигидро- и недигидропиридины) показаны как препараты 1-го ряда выбора для профилактики инсульта у пожилых больных с изолированной систолической АГ (особенно у больных СД типа 2).
• У больных СД с ДН предпочтение отдается АК группы недигидропиридинов (верапамил, дилтиазем), поскольку они обладают выраженной нефропротективной активностью. АК группы дигидропиридина не оказывают нефропротективного действия и должны применяться только в комбинации с блокаторами РАС (иАПФ или АРА).
Дедов И.И., Шестакова М.В.
Опубликовал Константин Моканов
Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии: фокус на леркарнидипин | Подзолков В.И., Осадчий К.К.
Антагонисты кальция (АК), или блокаторы кальциевых каналов появились в арсенале врача в 60–х годах XX века и быстро завоевали популярность. На сегодняшний день АК – одна из наиболее широко использующихся групп лекарственных препаратов. Они находят применение при лечении артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), нарушений сердечного ритма, диастолической дисфункции левого желудочка, синдрома Рейно, спазма пищевода, а также в терапии нарушений мозгового кровообращения и биполярных расстройств [1]. В данной статье обсуждается применение АК при АГ.
АК представляют собой (как и большинство других классов лекарств, используемых в кардиологии) достаточно гетерогенную группу препаратов как по химическим свойствам, так и по фармакокинетике и фармакодинамике. По химической структуре АК разделяют на три группы: производные дигидропиридина, фенилалкиламина и бензодиазепина (табл. 1).
Механизм действия АК заключается в связывании с a1с субъединицей потенциалзависимых кальциевых каналов L–типа (медленно инактивируемых) и их неконкурентном блокировании [2]. Кальциевые каналы L–типа выделены из миокарда, гладкомышечных клеток сосудистой стенки (артериол и вен), гладкомышечных клеток внесосудистой локализации (бронхов, желудочно–кишечного и мочеполового трактов, матки), а также из несокращающихся тканей (поджелудочной железы, надпочечников, слюнных желез и др.) [1]. Блокируя эти каналы, АК обеспечивают вазодилатацию и уменьшение общего периферического сопротивления, а также негативный инотропный эффект, что, с одной стороны, обеспечивает их антигипертензивное и антиангинальное действие, а с другой – подчас нежелательное снижение сократительной способности миокарда.
Различие химической структуры дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК определяет неодинаковую их специфичность связывания с кальциевыми каналами L–типа. Дигидропиридины в основном связываются с кальциевыми каналами в гладкомышечных клетках сосудов, а недигидропиридиновые АК связываются с каналами не только в гладких миоцитах, но и в миокарде, клетках синоатриального и атриовентрикулярного (АВ) узлов. Вследствие этого дигидропиридиновые АК являются более сильными вазодилататорами, сравнительно слабо воздействующими на функцию миокарда, зачастую они приводят к развитию рефлекторной тахикардии. Недигидропиридиновые АК меньше дилатируют периферические артерии, но обладают значительными отрицательным и хронотропным и инотропным эффектами.
АК нередко разделяют на 3 поколения. I поколение препаратов характеризуется в основном коротким периодом полувыведения (3–12 ч.), что требует многократного (3–4 раза в сутки) приема. АК II поколения обладают большим периодом полувыведения, могут назначаться 1–2 раза в сутки, наиболее длительный период полувыведения свойственен препаратам III поколения (до 45 ч.), что позволяет получить стойкий эффект при однократном приеме в течение суток. Кроме того, для АК II и III поколений характерны менее выраженный отрицательный инотропный эффект, большая селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов.
АК быстро всасываются при приеме внутрь, однако их биодоступность относительно невысока и зависит от интенсивности их метаболизма в кишечнике и печени [3]. Для АК характерен эффект первого прохождения, они метаболизируются в печени преимущественно системой цитохрома P–450 CYP3A4 [4–6]. Этот же изофермент цитохрома ответственен за метаболизм циклоспорина, теофиллина, симвастатина, хинидина и такролимуса. Поэтому возможно усиление токсичности теофиллина и увеличение риска развития рабдомиолиза на фоне приема симвастатина при их комбинации с АК, в частности с верапамилом. АК не должны применяться совместно с грейпфрутовым соком, который ингибируя изофермент цитохрома CYP3A4, может привести к повышению концентрации АК в крови и потенцированию нежелательных побочных эффектов.
Основные побочные действия и противопоказания к применению АК представлены в таблице 2.
В конце 80–х – начале 90–х годов прошлого века в США сложилась парадоксальная ситуация: АК стали самыми продаваемыми антигипертензивными препаратами, в то время как не было выполнено ни одного рандомизированного контролируемого испытания (РКИ) по применению АК при АГ. В 1995 г. K. Furberg на заседании Американской ассоциации сердца продемонстрировал пустой слайд под заголовком «РКИ с АК при артериальной гипертензии» [7]. Опубликованный им в том же году мета–анализ применения короткодействующего нифедипина при ИБС [8] бросил тень на всю группу АК и стимулировал дискуссию о месте этих препаратов в кардиологии, имевшую результатом существенное сокращение их использования. При этом данные, полученные в отношении применения короткодействующего нифедипина у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда (ИМ), зачастую переносились на другие АК и распространялись на все сердечно–сосудистые заболевания, включая АГ. Однако в последующие годы было выполнено множество РКИ [9–29], оценивавших влияние АК на конечные точки у больных АГ.
SYST–EUR стало первым исследованием влияния АК на прогноз у больных АГ. Применение нитрендипина 10–40 мг/сут. в сравнении с плацебо у 4695 пожилых больных с изолированной систолической АГ (ИСАГ) обеспечило снижение числа инсультов на 42%, что позволило закончить исследование досрочно [9], причем в подгруппе больных сахарным диабетом (СД) также отмечалось снижение числа сердечно–сосудистых событий и даже общей смертности [10]. Последующее исследование Syst–China [11], хотя и не в полной мере отвечало современным западным стандартам РКИ, дало похожие результаты: нитрендипин обеспечил снижение числа инсультов и всех сердечно–сосудистых событий на 38% и 37% соответственно. В РКИ STOP–2 [12] новое лечение (фелодипин или исрадипин) не уступало традиционной терапии b–адреноблокатором (b–АБ) и диуретиком по способности снижать сердечно–сосудистую смертность и по влиянию на другие конечные точки. Влияние нифедипина в виде гастроинтестинальной терапевтической системы (ГИТС) в дозе 30–60 мг/сут. в сравнении с комбинированным диуретиком ко–амилоридом на основные сердечно–сосудистые события изучалось в испытании INSIGHT [13], включавшем 6321 больного АГ с сопутствующими факторами риска. Пролонгированный нифедипин оказался не только высокоэффективным в плане снижения АД (целевого АД достигли 70% пациентов), но и не уступал диуретику по снижению числа основных сердечно–сосудистых событий (нефатальный ИМ, внезапная смерть, фатальный и нефатальный инсульт, сердечная недостаточность), причем число новых случаев СД на фоне АК было меньшим на 23%. Однако было выявлено неблагоприятное влияение нифедипина ГИТС на риск фататльного ИМ (относительный риск (ОР=3,22; р=0,014). В исследовании NORDIL [14] с участием 10881 пациента с АГ дилтиазем не уступил b–АБ и/или диуретикам по снижению числа главных сердечно–сосудистых осложнений. Более того, число случаев фатального и нефатального инсульта на фоне приема дилтиазема было ниже, чем в группе b–АБ и/или диуретика (ОР=0,80; р=0,04). Аналогичные данные получены в испытании CONVINCE [15] при сравнении верапамила замедленного высвобождения с b–АБ и/или диуретиками у 16602 больных АГ с дополнительными факторами риска.
В крупнейшем испытании ALLHAT (33357 больных АГ), существенно повлиявшем на тактику антигипертензивной терапии в последние годы, АК амлодипин был так же эффективен по влиянию на конечные точки (фатальный и нефатальный ИМ, общая смертность), как диуретик хлорталидон и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) лизиноприл [16]. К сожалению, выводы из исследования ALLHAT о преимуществах терапии диуретиками по сути своей носили политический характер. Со строгой научной точки зрения результаты ALLHAT следует рассматривать с учетом высокого числа в популяции исследования лиц негроидной расы и латиноамериканцев, разницы в достижении целевого давления и высокой частоты новых случаев СД в группе диуретика. Так, ОР СД по сравнению с хлорталидоном в группе амлодипина составил 0,80, а в группе лизиноприла – 0,70. Очевидно, что с учетом этих данных, вывод из ALLHAT – одинаковая эффективности АК, иАПФ и диуретика. Сравнение эффективности АК с блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА) валсартаном проводилось в многоцентровом рандомизированном испытании VALUE [17]. В это исследование включили 15245 больных АГ с высоким риском кардиальных осложнений, которых рандомизировали в группу амлодипина 5–10 мг/сут. или в группу валсартана 80–160 мг/сут. с последующим добавлением при необходимости гидрохлортиазида. К концу исследования между группами не было различий по частоте первичной комбинированной конечной точки, сердечной летальности, сердечной заболеваемости, новых случаев сердечной недостаточности. Вместе с тем в группе амлодипина было достоверно на 19% меньше новых случаев фатального и нефатального ИМ, а в группе валсартана достоверно на 23% меньше новых случаев СД.
В недавнем крупном РКИ ASCOT–BPLA, включавшем 19257 пациентов с АГ и минимум тремя факторами риска, сравнивались два режима терапии: амлодипином с добавлением при необходимости периндоприла и атенололом с добавлением при необходимости бендрофлуметиазида. Исследование было прекращено досрочно, так как было выявлено существенное преимущество терапии АК и иАПФ: в группе амлодипина частота инсульта была ниже на 23%, общая частота сердечно–сосудистых событий и вмешательств на 16%, а общая смертность – на 11%. Частота нефатального ИМ снизилась недостоверно (на 10%). В то же время в группе атенолола и диуретика частота возникновения новых случаев СД была достоверно выше (на 30%) [18].
Стратегия лечения больных АГ в сочетании с ИБС изучалась в исследовании INVEST [19]. 22576 пациентам назначали либо верапамил замедленного высвобождения в дозе 240 мг/сут. с присоединением иАПФ трандолаприла и диуретика гидрохлортиазида для достижения целевого АД, либо атенолол с присоединением гидрохлортиазида, а затем трандолаприла. В среднем через 2,7 лет наблюдения первичной конечной точки (общая смертность, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт) достигли 9,93% пациентов в группе верапамила и 10,17% – в группе атенолола, различие было недостоверным. Таким образом, было показано, что в лечении больных АГ с ИБС АК (верапамил) не уступает b–АБ (атенололу).
Результаты РКИ были обобщены в нескольких мета–анализах [20–26], позволивших четко определить место АК в лечении АГ (табл. 3).
Обобщая имеющиеся результаты отдельных РКИ и мета–анализов можно сделать следующие выводы: на сегодня не вызывает сомнений, что АК являются эффективными антигипертензивными лекарствами, не уступающими как «традиционным», так и «новым» препаратам по влиянию на общую смертность и частоту основных сердечно–сосудистых событий. При сравнении с плацебо эффективность и безопасность АК, а равно и их положительное влияние на прогноз при АГ, еще более очевидны.
Вместе с тем имеется ряд особенностей, присущих этому классу антигипертензивных препаратов. По–видимому, АК более эффективны в первичной профилактике инсульта у больных АГ, чем другие антигипертензивные средства. Недавно опубликован систематический обзор и мета–анализ [27] 28 исследований, включавших 179122 пациентов, целью которого было выяснение, насколько предотвращение ИБС и инсульта с помощью АК или иАПФ обусловлено именно специфическим действием данных групп препаратов, а не только снижением АД. Было отмечено, что хотя обе группы препаратов достоверно снижают риск инсульта по сравнению с плацебо, эффект АК (отношение шансов (ОШ) =0,65, р<0,001) значительно превосходит эффект иАПФ (ОШ=0,84, p<0,02), более того, эффективность иАПФ достоверно не отличалась от терапии диуретиками/ b–АБ, тогда как лечение АК было более эффективным (ОШ=0,92, р<0,04). Однако риск развития сердечной недостаточности на фоне терапии АК несколько выше, чем на фоне других антигипертензивных средств. В отношении частоты ИМ на сегодняшний день нет полной ясности, так как недавние исследования VALUE и ASCOT–BPLA показали снижение числа новых ИМ на фоне лечения амлодипином, в то время как ранее отмечалось отчетливое увеличение случаев ИМ на фоне лечения АК.
Интересно влияние АК на гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) – важного независимого предиктора внезапной смерти, ИМ и других сердечно–сосудистых осложнений у больных АГ. Как показали несколько мета–анализов [29–31], по способности вызывать регрессию ГЛЖ АК уступают только иАПФ, превосходя препараты других классов, а мета–анализ Schmeider [32] показал преимущества АК над другими классами препаратов. Вместе с тем данные отдельных исследований противоречивы, имеются методологические трудности проведения подобных испытаний, поэтому истинная роль различных классов или конкретных антигипертензивных препаратов в регрессии ГЛЖ недостаточно ясна.
Большим преимуществом АК является их метаболическая нейтральность, что позволяет их использовать при метаболическом синдроме и/или СД 2 типа. В новейшем мета–анализе [33] 22 РКИ, включавших 143153 пациента, оценивали способность различных классов антигипертензивных препаратов уменьшать число новых случаев СД у больных АГ. В мета–анализ вошли 9 исследований, в которых АК применялись как основные препараты или как препараты сравнения. В качестве референтного агента использовались диуретики, для которых ОШ было принято за 1,0. По влиянию на число новых случаев СД классы антигипертензивных препаратов и плацебо расположились в следующем порядке: БРА (ОШ=0,57, р<0,0001), иАПФ (ОШ=0,67, p<0,0001), АК (ОШ=0,75, р<0,002), плацебо (ОШ=0,77, р=0,009), b–АБ (ОШ=0,90, р=0,30). Таким образом, если сравнивать с плацебо, АК, уступая БРА и иАПФ, всё же достоверно снижают число новых случаев СД, тогда как диуретики и b–АБ – увеличивают.
По данным экспериментальных исследований, АК обладают антиатерогенными свойствами, то есть способны замедлить прогрессирование атеросклероза в коронарных и сонных артериях у больных АГ и/или ИБС. Первым РКИ по антиатерогенному действию АК было испытание INTACT [34] с нифедипином, в котором оценивалось влияние препарата на прогрессирование атеросклероза и формирование новых атеросклеротических бляшек в коронарных артериях у больных коронарным атеросклерозом. Через 3 года наблюдения в группе нифедипина число новых бляшек в пересчете на одного пациента было на 28% ниже, чем в группе плацебо (р=0,034). В исследовании ELSA [35] применение лацидипина у больных АГ независимо от снижения АД ассоциировалось с достоверным уменьшением толщины комплекса интима–медиа в области дистальных отделов общей сонной артерии и ее бифуркации, в то время как прием атенолола не оказывал подобного действия. Похожие данные были получены в исследовании VHAS для верапамила в сравнении с хлорталидоном [36]. Однако ни в одном из приведенных исследований зарегистрированное торможение процесса атерогенеза не сопровождалось улучшением отдаленного исхода заболевания по сравнению с другими препаратами.
В более позднем исследовании PREVENT применение амлодипина у больных ИБС обеспечило достоверное уменьшение скорости прогрессирования атеросклеротического поражения сонных артерий: толщина комплекса интима–медиа в группе амлодипина снизилась на 0,0126 мм, тогда как в группе плацебо возросла на 0,033 мм (р=0,007) [37]. В то же время не было выявлено влияния препарата на прогрессирование коронарного атеросклероза по данным коронарной ангиографии, но применение амлодипина обеспечило снижение частоты новых случаев нестабильной стенокардии на 33% и потребности в реваскуляризации миокарда на 43%. Интересны результаты плацебо–контролируемого исследования NICOLE [38], в котором дигидропиридиновый АК нисолдипин назначали пациентам, подвергнутым одно– или многососудистой ангиопластике. Несмотря на то, что между группами нисолдипина и плацебо не было выявлено достоверной разницы в частоте рестеноза, а также по величине минимального диаметра коронарной артерии или выраженности стенозов, отмечалось отчетливое снижение частоты неблагоприятных событий (смерть, инсульт, инфаркт миокарда, повторное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или ЧКВ по поводу нового стеноза) в группе нисолдипина (44,6% против 52,6%, р=0,02).
Новые данные об антиатерогенном потенциале АК и связанном с этим эффектом влиянии на прогноз больных ИБС с нормальным АД или в сочетании с АГ получены в крупных РКИ ACTION и CAMELOT. В плацебо–контролируемом исследовании ACTION 7655 больным стенокардией в сочетании с АГ или без таковой, получавшим оптимальную терапию, назначали нифедипин ГИТС в дозе 60 мг/сут. Хотя через 5 лет наблюдения достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки (смерть, ИМ, рефрактерная стенокардия, ХСН, инсульт) не было, терапия нифедипином ГИТС обеспечила достоверное снижение числа новых случаев ХСН, инсульта, а также потребность в проведении коронарного шунтирования [40]. Последующий анализ результатов исследования показал, что наибольшая эффективность пролонгированного нифедипина отмечалась в группе больных ИБС в сочетании с АГ, в которой лечение АК позволило достоверно снизить на 13% риск основных сердечно–сосудистых событий. В исследовании CAMELOT [41] 1991 пациенту с ИБС и нормальным АД в дополнение к оптимальной терапии назначали либо амлодипин 10 мг/сут., либо эналаприл 20 мг/сут., либо плацебо. Через 2 года наблюдения в группе амлодипина по сравнению с плацебо отмечено достоверное снижение на 31% частоты неблагоприятных сердечно–сосудистых событий (сердечно–сосудистой смерти, нефатального ИМ, коронарной реваскуляризации и др.), причем преимущественно за счет уменьшения частоты реваскуляризации. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий 274 больных показало отсутствие прогрессирования атеросклероза в группе амлодипина (p=0,31), тогда как в группе эналаприла отмечалась тенденция к его прогрессированию (p=0,08) и несомненное прогрессирование в группе плацебо (р<0,001).
Таким образом, наличие антиатерогенного действия у АК в целом не вызывает сомнений, и, возможно, именно этим эффектом объясняется выраженное снижение частоты инсультов у больных АГ на фоне терапии АК. В то же время имеющиеся данные исследований во многом противоречивы как в отношении влияния АК на разные сосудистые бассейны (сонные артерии, коронарные артерии), так и по влиянию отдельных препаратов на конечные точки. Последние в различных РКИ неодинаковы, не всегда жесткие и зачастую комбинированные. Вместе с тем использование данных эффектов АК представляется весьма перспективным.
Полученные в этих исследованиях данные об антиатерогенном действии АК позволили в Рекомендациях ЕОК/ЕОАГ 2003 г. по лечению АГ [39] в качестве одного из показаний к использованию АК указать атеросклероз сонных артерий. В отечественных Рекомендациях ВНОК 2004 г. [42] показаниями для дигидропиридиновых АК являются: пожилой возраст больного, ИСАГ, стенокардия, атеросклероз периферических или сонных артерий, беременность; для недигидропиридинов – стенокардия, атеросклероз сонных артерий, суправентрикулярная тахикардия.
Важно отметить, что АК наряду с диуретиками – препараты выбора для использования в комбинациях. В Рекомендациях ЕОК/ЕОАГ 2003 г. [39] АК, как и диуретики, предлагается комбинировать с любым из оставшихся пяти классов антигипертензивных препаратов. Успешно используются фиксированные комбинации АК и иАПФ (верапамил + трандолаприл), АК и b–АБ (фелодипин + метопролол), ожидается выпуск комбинации амлодипина и валсартана.
В 2007 году на фармацевтическом рынке России появляется новый представитель антогонистов кальция – леркарнидипин (Леркамен, «Берлин–Хеми/Менарини фарма ГмБх»).
Леркарнидипин – новый дигидропиридиновый антагонист кальция III поколения, синтезированный Recordati Research Laboratory. Леркарнидипину присуща необычная фармакокинетика, связанная с его высокой липофильностью. Препарат связывается с липидным бислоем клеточной мембраны рядом с рецептором кальциевого канала, откуда медленно высвобождается в течение последующего времени. Такое медленное высвобождение из клеточной мембраны обеспечивает фармакологическую и терапевтическую эффективность на протяжении 24 часов, несмотря на короткий период полувыведения (5 часов) [43].
Леркарнидипин зарегистрирован в качестве антигипертензивного средства в более чем 58 странах. На сегодняшний день выполнен ряд многоцентровых РКИ, где оценивалась антигипертензивная эффективность леркарнидипина в сравнении с плацебо, другими дигидропиридиновыми АК, а также антигипертензивными препаратами иных классов. Одним из первых и наиболее крупным РКИ с участием леркарнидипина было исследование ELYPSE [44], включавшее 9059 амбулаторных пациентов с АГ I–II ст. К 3 месяцу испытания 64% пациентов достигли целевого ДАД <90 мм рт.ст., целевого САД и ДАД – 32% (<130/85 мм рт.ст.). При этом была отмечена низкая частота побочных эффектов, частота отмены препарата составила <1%. В испытаниях у больных ИСАГ леркарнидипин оказался эффективенее чем лацидипин, обеспечивая устойчивое антигипертензивное действие в течение 24 часов с сохранением естественного суточного профиля АД. При этом не было отмечено изменений частоты сердечных сокращений и проводимости. Число побочных эффектов было низким для обоих препаратов, но леркарнидипин отменялся достоверно реже [45]. Cравнение в исследовании ELLE [46] эффективности трех дигидропиридиновых АК: леркарнидипина, лацидипина и нифедипина ГИТС – у пациентов с АГ старше 65 лет показало схожую антигипертензивную эффективность леркарнидипина и нифедипина ГИТС, несколько большую по сравнению с лацидипином. Частота побочных эффектов в группе леркарнидипина была достоверно ниже, чем в группе нифедипина ГИТС и лацидипина. При этом отеки на фоне лечения леркарнидипином встречались в 2,5 раза реже, чем при лечении лацидипином и более чем в 3 раза реже по сравнению с нифедипином ГИТС. В схожем по дизайну исследовании LEAD [47] у 250 пациентов среднего возраста, лечившихся леркарнидипином, фелодипином или нифедипином ГИТС, вновь была отмечена одинаковая антигипертензивная эффективность препаратов при явно меньшем числе неблагоприятных побочных реакций в группе леркарнидипина. Другие подобные исследования подтвердили эти данные [48], в том числе лучшую переносимость леркарнидипина по сравнению с амлодипином, рассматриваемым в последнее время в качестве эталонного АК [49].
Антигипертензивная эффективность леркарнидипина у пациентов с различным уровнем сердечно–сосудистого риска изучалась в открытом многоцентровом исследовании LAURA [50], включавшем 3175 больных АГ I–II ст. Пациенты получали леркарнидипин в дозе 10–20 мг/сут. в течение 6 мес. К концу исследования было отмечено достоверное снижение как систолического (с 159,5±11,7 мм рт.ст. до 136,0±9,7 мм рт.ст., р<0,001), так и диастолического АД (с 95,2±7,4 мм рт.ст. до 79,7±6,8 мм рт.ст., р<0,001). Препарат хорошо переносился, отмена из–за побочных эффектов потребовалась всего в 1,7% случаев, спектр побочных действий соответствовал обычным для дигидропиридиновых АК (головные боли в 3,3%, приливы в 2,5% и астения в 1% случаев). При этом как антигипертензивная эффективность, так и хорошая переносимость отмечались независимо от уровня сердечно–сосудистого риска.
Интересные данные получены в исследовании ZAFRA [51], в котором леркарнидипин назначался 175 пациентам с хронической почечной недостаточностью (ХПН) (клиренс креатинина <70 мл/мин.), у которых не было достигнуто целевое АД 130/85 мм рт.ст. несмотря на прием иАПФ или БРА. Добавление к терапии леркарнидипина обеспечило существенное снижение АД у 89,2% пациентов, а в 58,1% случаев были достигнуты его целевые значения. Хотя не было выявлено изменений плазменной концентрации креатинина, отмечалось достоверное увеличение его клиренса с 41,8±16,0 до 45,8±18,0 мл/мин (р=0,019), а также снижение концентрации холестерина в плазме с 221±46 до 211±35 мг/дл (р=0,001). При этом частота побочных эффектов была крайне низкой (1,48%), и ни у одного пациента не отмечено отеков.
Предложена фиксированная комбинация, содержащая 10 мг леркарнидипина и 10 мг эналаприла. В 12–недельном двойном слепом рандомизированном исследовании у больных АГ I–II ст. данная комбинация оказалась более эффективна, чем монотерапия леркарнидипином. При этом переносимость комбинации не отличалась от таковой для каждого препарата в отдельности: кашель отмечался менее чем в 5,2% случаев, а отеки голеней – менее чем в 1,5% случаев [52].
Таким образом, препарат демонстрирует высокую антигипертензивную эффективность при значительно меньшей чем у других АК частоте возникновения побочных эффектов, благоприятное влияние на функцию почек у больных ХПН, имеет потенциал для использования в комбинациях, не вызывает нежелательной гиперактивации симпатической нервной системы и тахикардии, сохраняет суточный профиль АД, поэтому может быть рекомендован для широкого использования в лечении больных АГ I–II ст.
Возможность применения леркарнидипина в дозе 10–20 мг/сут. у больных стабильной стенокардией напряжения изучалась в небольшом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании, показавшем достоверное увеличение времени до развития депрессии сегмента ST на 1 мм в ходе нагрузочной пробы для обеих дозировок препарата. При этом не было отмечено изменений ЧСС, вариабельности сердечного ритма и концентраций катехоламинов в крови, что позволило сделать вывод о потенциальной безопасности леркарнидипина для больных ИБС, поскольку именно с гиперактивацией симпатоадреналовой системы связывается неблагоприятное влияние короткодействующих АК у подобных пациентов [53]. Эти данные позволяют полагать, что леркарнидипин найдет свое место в лечении больных стабильной стенокардией при невозможности назначения b–АБ.
Литература
1. Abernathy DR, Schwartz JB. Calcium–antagonist Drugs. NEJM 1994;4:1447–1457
2. McDonald TF, Pelzer S, Tautwein W, Pelzer DJ. Regulation and modulation of calcium channels in cardiac,skeletal,and smooth muscle cells. Physiol Rev 1994;74:365–507.
3. Kolars JC, Schmiedlin–Ren P, Schuetz JD, Fang C, Watkins PB. Identification of ifampin–inducible P450IIIA4 (CYP3A4)in human small bowel enterocytes. J Clin Invest 1992;90:1871–8.
4. Koemer HK, Gautier J–C, Beaune P, Henderson C, Wolf CR, Eichelbaum M.Identification of P450 enzymes involved in metabolism of verapamil in humans.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1993;348:332–7.
5. Pichard L, Gillett G, Fabre I, et al.Identification of the rabbit and human cytochromes P–450IIIA as the major enzymes involved in the N–demethylation of diltiazem. Drug Metab Dispos 1990;18:711–9.
6. Guengerich FP, Brian WR, Iwasaki M, Sari M–A, Baarnhielm C, Berntsson P. Oxidation of dihydropy idine calcium channel blockers and analogues by human liver cytochrome P–450 IIIA4.J Med Chem 1991;34: 1838–44.
7. Trenkwalder P. Antihypertensive treatment with calcium channel blockers: pharmacological pornography or useful intervention? Nephrol Dial Transplant 2004;19:17 –20
8. Furberg K., Psaty B, Meyer J. Nifedipine. Dose–related increase in mortality in patients with coronary heart disease.Circulation 1995;92:1326–1331
9. Staessen JA,Fagard R,Thijs L et al.for the Systolic Hypertension in Europe (Syst–Eur)Trial Investigators. Randomised double–blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997;350:757 –764
10. Tuomilehto J,Rastenyte D,Birkenha.ger WH et al.Effect of calcium–channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension.Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators.N Engl J Med 1999;340:677 –684
11. Liu L, Wang JG, Gong L, Liu G, Staessen JA, for the Systolic Hypertension in China (Syst-China) Collaborative Group. Comparison of active treatment and placebo in older Chinese patients with isolated systolic hypertension. J Hypertens 1998;16:1823–9.
12. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom R et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 study. Lancet 1999;354: 1751 –1756
13. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double–blind treatment with a long–acting calcium–channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study:Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356: 366 –372
14. Hansson L, Hedner T, Lund–Johansen R et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta–blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension:the Nordic Diltiazem (NORDIL)study. Lancet 2000;356;359 –365
15. Black HR, Elliott WJ, Neaton JD, et al. Rationale and design for the Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE)trial. Control Clin Trials 1998;19: 370–90.
16. The ALLHAT Officers and Co–ordinators for the ALLHAT Collaborative Group.Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT).J Am Med Assoc 2002;288:1981 –1997
17. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022–31
18. Dahl?f B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as rquired, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906
19. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper–DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. JAMA 2003;290:2805–16
20. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH,et al. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first.line antihypertensive therapies: a meta.analysis of randomised controlled trials. Lancet 2000 Dec 9;356:1949–54.
21. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE inhibitors,calcium antagonists,and other blood–pressure–lowering drugs:results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;356:1955–1964
22. Opie LH, Schall R. Evidence–Based Evaluation of Calcium Channel Blockers for Hypertension Equality of Mortality and Cardiovascular Risk Relative to Conventional Therapy. JACC 2002;39:315–322
23. Treatment of Uncomplicated Hypertension: Are ACE Inhibitors and Calcium Channel Blockers as Effective as Diuretics and ?–Blockers? Journal of the American Board of Family Practice 2003;16:156–164.
24. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood–pressure–lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet. 2003;362:1527–1535.
25. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of Different Blood Pressure–Lowering Regimens on Major Cardiovascular Events in Individuals With and Without Diabetes Mellitus: Results of Prospectively Designed Overviews of Randomized Trials. Arch Int Med 2005;165:1410–1419.
26. STAESSEN JA, LI Y, THIJS L, WANG JG. Blood Pressure Reduction and Cardiovascular Prevention: An Update Including the 2003–2004 Secondary Prevention Trials. Hypertens Res 2005;28(5):385–407
27. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Angiotensin–Converting Enzyme Inhibitors and Calcium Channel Blockers for Coronary Heart Disease and Stroke Prevention. Hypertension 2005;46;386–392;
28. 2003 European Society of Hypertension –European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003;21(6):1011–53
33. WJ Elliott, PM Meyer. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta–analysis. Lancet 2007;369:201 –07
34. Lichtlen PR, Hugenholtz PG, Rafflenbeul W, Hecker H, Jost S, Deckers JW. Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine. Results of the International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy (INTACT). Lancet 1990;335:1109–13
35. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Circulation 2002;106:2422–7
36. Zanchetti A, Agabiti Rosei E, Dal Pal? C, et al. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): results of long–term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima–media thickness. J Hypertens 1998;16:1667–76
37. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000;102:1503–10
38. Dens JA, Desmet WJ, Coussement P, et al. Long term effects of nisoldipine on the progression of coronary atherosclerosis and the occurrence of clinical events: the NICOLE study. Heart 2003;89:887–92
40. Poole–Wilson PA, Lubsen J, Kirwan B–A, et al. Effect of long–acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004;364:849–57
42. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). М., 2004. 20 стр.
43. Herbette LG, Vecchiarelli M, Leonardi A. Lercanidipine: short plasma half–life, long duration of action. A molecular model to rationalize its pharmacokinetic properties. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29 (Suppl 1): S19–S24.
44. Barrios V, Navarro A, Esteras A, et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE study. Blood Press 2002;11:95–100
45. Millar–Craig M, Shaffu B, Greenough A, et al. Lercanidipine vs lacidipine in isolated systolic hypertension. J Hum Hypertens. 2003 Nov;17(11):799–806.
46. Cherubini A, Fabris F, Ferrari E, et al. Comparative effects of lercanidipine, lacidipine, and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on blood pressure and heart rate in elderly hypertensive patients: the ELderly and LErcanidipine (ELLE) study. Arch Gerontol Geriatr. 2003 Nov–Dec;37(3):203–12.
47. Romito R, Pansini MI, Perticone F, et al. Comparative effect of lercanidipine, felodipine, and nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: the Lercanidipine in Adults (LEAD) Study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2003 Jul–Aug;5(4):249–53.
48. Borghi C, Prandin MG, Dormi A, Ambrosioni E; Study Group of the Regional Unit of the Italian Society of Hypertension. Improved tolerability of the dihydropyridine calcium–channel antagonist lercanidipine: the lercanidipine challenge trial. Blood Press Suppl. 2003 May;1:14–21.
49. Zanchetti A. Emerging data on calcium–channel blockers: the COHORT study. Clin Cardiol. 2003 Feb;26(2 Suppl 2):II17–20.
50. V. BARRIOS, C. ESCOBAR, A. NAVARRO, et al. Lercanidipine is an effective and well tolerated antihypertensive drug regardless the cardiovascular risk profile: the LAURA Study. Int J Clin Pract, November 2006, 60, 11, 1364–1370
51. Robles NR, Ocon J, Gomez CF, et al. Lercanidipine in patients with chronic renal failure: the ZAFRA study. Ren Fail. 2005;27(1):73–80.
52. Hair PI, Scott LJ, Perry CM. Fixed–dose combination lercanidipine/enalapril. Drugs. 2007;67(1):95–106; discussion 107–8. Related Articles, Links
53. Acanfora D, Trojano L, Gheorghiade M, et al. A randomized, double–blind comparison of 10 and 20 mg lercanidipine in patients with stable effort angina: effects on myocardial ischemia and heart rate variability. Am J Ther. 2002 Sep–Oct;9(5):444–53.
Дигидропиридины длительного действия | Лечение Сердца

Оглавление [Показать]
«Молчащая» проблема здоровья, как называют артериальную гипертензию, требует обязательного медикаментозного вмешательства. Лучшие умы мира непрестанно находятся в поиске новых и новых препаратов, регулирующих кровяное давление, улучшающих кровообращение и предупреждающих такие опасные последствия гипертонии, как инфаркт или инсульт. Существует много различных групп фармацевтических средств, на которые возложена данная задача.
Антагонисты кальция (АК) представляют одну из этих групп и, имея ряд позитивных качеств, считаются одним из лучших вариантов среди гипотензивных средств в целом. Они сравнительно мягко действуют, не богаты на побочные эффекты, которые, если и имеют место, то проявляются довольно слабо.
Когда кальция становится слишком много?
Препараты данной группы (антагонисты кальция) специалисты называют, как кому нравится: блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БКК), блокаторами входа ионов кальция, антагонистами ионов кальция. Однако при чем тут кальций, почему его нельзя пускать в клетку, если он сокращает мышцы, в том числе, и сердечную, где расположены эти каналы, по какой причине столь велико к ним внимание и вообще — в чем суть механизма действия этих лекарственных средств?
Физиологическая активность свойственна исключительно ионизированному кальцию (Са++), то есть, не связанному с белками. В ионах Са очень нуждаются мышечные клетки, которые используют его для своего функционирования (сокращения), следовательно, чем больше этого элемента находится в клетках и тканях, тем большей силой сокращения они обладают. Но всегда ли это полезно? Чрезмерное накопление ионов кальция приводит к излишнему напряжению мышечных волокон и перегрузке, поэтому в клетке он должен находиться в неизменном количестве, иначе процессы, зависимые от этого элемента будут нарушены, потеряют свою периодичность и ритмичность.
схема перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция
Каждая клетка сама поддерживает концентрацию кальция (натрия, калия) на нужном уровне посредством каналов, расположенных в фосфолипидной мембране, отделяющей цитоплазму от межклеточного пространства. Задача каждого канала состоит в осуществлении контроля над прохождением в одном направлении (то ли внутрь клетки, то ли наружу) и распределением определенных ионов (в данном случае – кальция) в самой клетке или за ее пределами. Что касается кальция, то следует отметить его очень высокое стремление любым путем попасть внутрь клетки из межклеточного пространства. Следоват

Wow-source.ru — Народная медицина на каждый день

Ак дигидропиридиновые: Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов препараты – Антагонисты кальция — Википедия

Дигидропиридиновые антагонисты кальция в кардиологии с позиции доказательной медицины | Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю.

Дигидропиридиновые ак — Здоровье феникса

Ак дигидропиридинового ряда — Давление и всё о нём

Блокаторы кальциевых каналов — антагонисты ионов кальция

Немного об истории

Классификация

Фармакологические свойства

Клиническое применение

Побочные действия

Противопоказания

органопротективные и сердечно-сосудистые профилактические эффекты uMEDp

Антагонисты кальция в лечении патологии почек при сахарном диабете

АК дигидропиридинового ряда

АК недигидропиридинового ряда

Общие рекомендации по лечению больных СД с АГ антагонистами кальция

Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии: фокус на леркарнидипин | Подзолков В.И., Осадчий К.К.

Дигидропиридины длительного действия | Лечение Сердца

Leave a Comment Отменить ответ

Нифедипин-ратард	30-120	1
Амлодипин	5-10	1
Испадипин	5-20	2
Лацидипин	2-4	1
Фелодипин	5-20	1
Верапамил	120-480	2-3
Верапамил-ретард	240-480	1
Дилтиазем-ратард	180-360	2-3
Никардипин-ретард	60-120	2
Нисолдипин-ретард	20-40	1-2
Нитрендипин	10-40	1-2