Блокаторы ренина для лечения гипертонии. Методы лечения гипертонии. VZdorovomTele.ru

Лечение артериальной гипертензии (гипертонической болезни) ингибитором ренина

Ренин – протеолитический фермент, который синтезируется и выделяется в кровь Юкст-гломерулярными клетками почек при увеличении тонуса симпатической вегетативной нервной системы (ВНС) . а также при уменьшении объёма циркулирующей крови (кровопотеря, обезвоживание), при ишемии клеток почек (состоянии недостаточного поступления с кровью к клеткам почек кислорода).

Ренин в крови расщепляет другой белок Ангиотензиноген с образованием белка Ангиотензина 1 (АТ1).

Другой фермент крови – АПФ (Ангиотензин превращающий фермент) превращает белок АТ1 в белок Ангиотензин 2 (АТ2) .

АТ2 оказывает сосудосуживающее действие, способствует задержке натрия и воды в организме. Это приводит к увеличению

периферического сосудистого сопротивления и к увеличению объёма циркулирующей крови. Вторично происходит увеличение силы сердечных сокращений. Всё это суммарно становится причиной повышения артериального давления (АД) как систолического (верхнего), так и диастолического (нижнего). Чем больше уровень Ренина в крови, тем больше уровень в крови АТ2, тем выше АД.

Последовательность ферментативных превращений: Ренин + Ангиотензиноген = Ангиотензин 1 + АПФ = Ангиотензин 2, называется Ренин-Ангиотензиновой Системой (РАС) или Ренин-Ангиотензин-Альдостероновой Системой (РААС). Под активацией (усилением активности) РАС подразумевают увеличение уровня в крови Ренина, АТ2.

Высокий уровень Ренина в крови приводит к увеличению уровня АТ2 в крови и тканях. Высокий уровень АТ2 в крови и тканях продолжительное время становится причиной стойкого повышения артериального давления, то есть – артериальной гипертензии .

Уменьшение уровня Ренина в крови взаимосвязано приводит к уменьшению уровня АТ2 в крови и тканях – к уменьшению АД.

Ингибитор Ренина – лекарственное вещество, которое вступает в соединение с Ренином, в результате чего Ренин нейтрализуется, теряет ферментативную активность, уменьшается ферментативная активность Ренина в крови. Ренин связанный с ингибитором Ренина утрачивает способность расщеплять ангиотензиноген до АТ1. При этом взаимосвязано происходит уменьшение уровня АТ2 в крови и тканях – снижение артериального давления, уменьшение активности РАС, улучшение кровотока, кровоснабжения органов и тканей организма.

Алискирен – первый и единственный в настоящее время ингибитор Ренина, с которым проведены все этапы клинических испытаний и который с 2007 года рекомендован для лечения артериальной гипертензии.

Лекарственное вещество Алискирен производится фармацевтической промышленностью под торговыми (коммерческими) названиями:

1. Расилез в виде простого лекарственного препарата, который содержит только одно лекарственное вещество – Алискирен;
2. Ко-Расилез в виде комбинированного (сложного) лекарственного препарата, который содержит два лекарственных вещества: ингибитор ренина Алискирен и мочегонное лекарственное вещество Гидрохлортиазид (салуретик, тиазидный диуретик).

Ваши отзывы и комментарии о применении ингибитора ренина Алискирена для лечения артериальной гипертензии Вы можете разместить ниже.

Новые статьи по данной теме:

Еще статьи по данной тематике:

Medic-farma.ru

Антагонисты ренин-ангиотензиновой системы (РАС)

Дата: 15-11-2009, 17:37 | Просмотров: 10 114

В последние годы эта группа веществ заняла передовые позиции в кардиологии. Кроме лечения гипертонической болезни, они успешно используются при сердечной недостаточности и ИБС. Физиологическая роль РАС состоит в том, что в почках и многих тканях организма вырабатывается фермент ренин, участвующий в образовании ангиотензина I (неактивное вещество), который под влиянием (АПФ) ангизинпревращающего фермента превращается в ангиотензин II — наиболее сильный вазоконстрикторный фактор, обладающий также другими свойствами.

Кроме того, АПФ тормозит синтез брадикинина, являющегося мощным вазодилататором. Таким образом, РАС тесно связана с калликреин-кининовой системой. Следовательно, антагонисты РАС в качестве лекарственных препаратов обладают широким спектром сердечно-сосудистой активности.

Среди многочисленных ингибиторов АПФ в качестве антигипертензивных средств широкое применение нашли

каптоприл. эналаприл. лизиноприл и др. Они различаются между собой в основном продолжительностью действия и некоторыми особенностями фармакокинетики (являются «пролекарствами»). Обычно они хорошо переносятся больными, характерным побочным явлением может быть сухой кашель, иногда головокружение, тошнота, возможна аллергическая реакция. К антагонистам РАС относятся также блокаторы ангиотензиновых АТ; рецепторов (рис. 43) — лозартан, вальзортан и др. Хотя по механизму действия они отличаются от ингибиторов АПФ, антигипертензивный эффект у них сходный. Важным достоинством антагонистов РАС является их способность устранять явления гипертрофии артерий и сердечной мышцы.

Возникновение кашля у некоторых пациентов (3—5 %) можно объяснить повышением уровня брадикинина. Из побочных явлений может возникать гиперкалиемия, протеинурия, головная боль, аллергические реакции. Каптоприл среди ингибиторов АПФ был первым препаратом, который используется до настоящего времени. В отличие от других препаратов этой группы, он не является пролекарством, и антигипертензивный эффект наступает довольно быстро при суб-лингвальном приеме таблетки. Назначают внутрь 2—3 раза в сутки для лечения гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточности.

Большинство других ингибиторов АПФ — эналаприл. рамиприл. периндоприл. фозиноприл и другие являются пролекарствами и становятся активными в организме в виде эналоприлата, рамиприла-та, периндоприлата, фозиноприлата. В отличие от каптоприла они обладают более продолжительным действием и не требуют частых приемов.

Омапатрилат относится к ингибиторам вазопептидаз. Он ингибирует АПФ и нейтральную вазопептидазу, которая инактивирует некоторые эндогенные пептиды. Таким образом омапатрилат способствует устранению дисбаланса между прессорными и депрес-сорными влияниями и создает более благоприятные условия для проявления антигипертензивного кардиопротекторного эффекта в сравнении с «чистыми» ингибиторами АПФ.
Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, действует продолжительно (более 24 ч), возможны побочные явления, головная боль, кашель, диарея, кожные высыпания.

Лозартан. вальсартан. ирбесартан и другие препараты этой группы блокируют непосредственно ангиотензивные AT,-рецепторы. Они устраняют основные эффекты ангиотензина П. Применяют эти препараты для лечения ГБ и хронической сердечной недостаточности. В отличие от ингибиторов АПФ, блокаторы AT!-рецепторов не влияют на уровень брадикинина, следовательно, лишены таких побочных эффектов, как кашель и ангионевротический отек.

Гипотензивные средства миотропного действия. К ним относятся магния сульфат. папаверин. дибазол. эуфиллин. теофиллин. но-шпа. апрессин и другие, оказывающие прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению артериального давления.

Папаверин — алкалоид, содержащийся в опии. В настоящее время получают синтетическим путем. Уменьшает сократительную активность гладких мышц сосудов и внутренних органов, что приводит к снижению АД и увеличению кровотока Механизм сосудорасширяющего и спазмолитического действия папаверина обусловлен ингибированием фермента фосфодиэсте-разы и накоплением внутриклеточно цАМФ, что в конечном итоге сопровождается расслаблением гладких мышц.

Дротаверин — (но-шпа) — по химическому строению и фармакологическим свойствам весьма близок к папаверину, но обладает более выраженным и продолжительным действием. При применении папаверина или но-шпы, особенно в больших дозах, возможны запоры, сонливость, появление аритмий.

Дибазол оказывает миотропное сосудорасширяющее и гипотензивное действие, а также стимулирует функцию спинного мозга и оказывает умеренное иммуностимулирующее действие. Применяют при спазмах гладких мышц кровеносных сосудов (гипертонических кризах), назначают внутрь и внутривенно. Используют также для лечения нервных болезней.

Теофиллин — алкалоид, содержащийся в чайных листьях и кофе. Стимулирует ЦНС, усиливает сокращение сердца, расширяет сосуды, оказывает умеренное диуретическое, бронхорасширяющее и антиагрегантное действие. В механизме действия теофиллина важное значение имеет ингибирование фосфодиэстеразы, накопление цАМФ и блокирование аденозиновых (пуринергических рецепторов). Среди побочных явлений возможны изжога, тошнота, рвота, головная боль.

Магния сульфат кроме миотропного спазмолитического действия обладает слабыми ганглиоблокирующими свойствами и способен угнетать сосудодвигательный центр. Магния сульфат и дибазол чаще всего используют для лечения гипертонических кризов (вводят внутримышечно или внутривенно). Внутривенные инъекции магния сульфата следует делать с осторожностью, так как препарат обладает наркотическим действием и может вызвать угнетение дыхания. При быстром внутривенном введении может наступить остановка дыхания. В таком случае нужно сразу (не вынимая иглы из вены) ввести раствор хлористого кальция. Ион кальция является антагонистом магния, поэтому восстанавливается дыхание. При внутримышечном введении магния сульфата иногда возникает инфильтрат в области инъекции. При приеме препарата внутрь резорбтивного действия не возникает (не всасывается), отмечается только слабительный эффект.

Апрессин (гидралазин) расширяет преимущественно резистив-ные сосуды (мелкие артерии, артериолы), что приводит к уменьшению общего периферического сопротивления и снижению артериального давления. Среди побочных явлений отмечаются тахикардия, диспептические нарушения, головная боль, боль в области сердца и др.

Натрия нитропруссид является донатором NO, который понижает тонус резистивных и емкостных (мелкие вены) сосудов, благодаря чему снижается артериальное давление и уменьшается возврат крови к сердцу. Действие препарата кратковременно (1—2 мин). Применяют внутривенно в виде капельной инфузии при гипертонических кризах и сердечной недостаточности.

Средства для лечения гипертонической болезни.

Гипертоническая болезнь (ГБ) — это повышение артериального давления (АД) выше 140/80 ми ртутного столба.

Различают гипертензию эссенциальную и симптоматическую. На долю эссенциальной гипертонии, которая часто называется гипертонической болезнью (ГБ), приходится около 90 % всех случаев артериальной гипертензии. При эссенциальной гипертонии конкретную причину повышения АД выявить, как правило, не удается. В развитии этой формы заболевания большая роль принадлежит активации симпато-адреналовой, ренин-ангиотензиновой, калекриеин-кининовой систем. Причинами подобной активации может служить наследственная предрас­положенность, психоэмоциональное перенапряжение, избыточная масса тела, гиподинамия и т.д. Гипертензия называется симптоматической или вторичной, если причиной повышения давления являются заболевания или повреждения органов (почек, эндокринные нарушения, врожденные и приобретенные пороки сердца и сосудов). Лечение этой формы ГБ начинают с устранения причины, вызвавшее повышение АД. Гипертоническая болезнь опасна не сама по себе — угрозу представляют осложнения гипертонической болезни — геморрагический инсульт, сердечная недостаточность, нефросклероз, ишемическая болезнь сердца.

Терапия больных гипертензией имеет две задачи:

1. снизить артериальное давление ниже 140/90 мм рт. ст.

2. предупредить или замедлить развитие осложнений;

В настоящее время для лечения ГБ применяется большое количество групп лекарствен­ных средств:

2. ингибиторы АПФ;

4. блокаторы медленных кальциевых каналов;

6. блокаторы АТ1-анигиотензиновых рецепторов;

7. агонисты I₁ -имидазодиновых рецепторов;

8. агонисты центральных α₂ -адренорецепторов

10. другие группы средств, снижающие АД.

Однако, не смотря на множество фармакологических групп, основное значение при ле­чении гипертонической болезни играют первые четыре.

Β-адреноблокаторы.

(подробное описание группы см. лекцию β-адреноблокаторы)

β-адреноблокаторы относятся к препаратам первого ряда гипотензивных средств, осо­бенно актуально использование их у больных с повышенной активностью симпатоадреналовой системы, β-адреноблокаторы обладают несколькими механизмами, приводящими к стойкому снижению АД:

— снижение сердечного выброса на 15-20 % за счет ослабления сократительной способности миокарда и урежения частоты сердечных сокращений,

— уменьшение активности сосудодвигательного центра,

— снижение секреции ренина,

— снижение общего периферического сопротивления сосудов (этот эффект выражен у препа­ратов с вазодилятирующей активностью)

При лечении гипертонии предпочтение должно отдаваться β-адреноблокаторам с вазодилятирующими свойствами (карведилол и небиволол) и кардиоселективным препаратам (атенолол, бетаксолоп, бисопролол). Первые рекомендуется использовать из-за повышенного пери­ферического сопротивления сосудов у большинства больных. Вторые в меньшей степени, чем неселективные препараты негативно влияют на тонус сосудов. Кроме того, кардиоселективные блокаторы более безопасны при назначении больным с бронхиальной астмой. При гипертонии целесообразно применение длительно действующих препаратов (бетаксолол, талинолол-ретард, надолол, атенолол). Во-первых, больным удобнее принимать препараты один раз в сутки. Во-вторых, применение коротко действующих препаратов имеет недостатки: колебания активности симпатоадреналовой системы в соответствии с изменениями концентрации препарата в ор­ганизме в течении суток, а при внезапной отмене препарата возможно развитее синдрома от­дачи — резкого повышения артериального давления. Стабильное гипотензивное действие β-блокаторов развивается через 3-4 недели после начала приема препарата. Оно устойчиво и не зависит от физической активности и психоэмоционального состояния пациента. β-адреноблокаторы уменьшают гипертрофию левого желудочка и улучшают сократительную активность миокарда.

Гипотензивное действие β-адреноблокаторов усиливается при комбинации с мочегон­ными, антагонистами кальция, α-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ.

Источники: http://zhivizdravo.ru/diseases-of-cardiovascular-system/hypertonic-disease/treatment-of-hypertension-inhibitor-of-renin, http://www.medic-farma.ru/50-antagonisty-renin-angiotenzinovoj-sistemy-ras.html, http://www.studfiles.ru/preview/6199292/

---

Комментариев пока нет!

Прямые ингибиторы ренина — новый класс антигипертензивных лекарственных средств: потенциальные возможности и перспективы

Согласно классическим представлениям, ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет ключевую роль в регуляции уровня АД и водно-электролитного баланса. Исследованиями последних десятилетий показано большое значение повышения активности РАС в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН), хронических заболеваний почек (ХЗП), системного атеросклероза [24, 52, 66]. Кроме того, РАС непосредственно участвует в процессах роста и дифференцировки тканей, модуляции процессов воспаления и апоптоза, а также потенциации синтеза и секреции целого ряда нейрогуморальных субстанций [39]. Основным кондуктором, обеспечивающим практически все известные эффекты РАС, является ангиотензин II. Последний реализует свои тонические влияния посредством стимуляции специфических рецепторов. Установлено, что активация АТ₁— и АТ₂-рецепторов приводит к противоположным результатам. АТ₁-рецепторы обусловливают вазоконстрикторный эффект, стимулируют освобождение вазопрессина, альдостерона, эндотелина, норадреналина, кортикотропин-рилизинг-фактора. Физиологическая роль АТ₃-, АТ₄— и АТ_х-рецепторов продолжает изучаться.

В исследованиях in vitro и in vivo установлено, что ангиотензин II способствует накоплению коллагенового матрикса, продукции цитокинов, адгезивных молекул, активации внутриклеточной сигнальной системы (multiple intracellular signaling cascades) посредством стимуляции киназы митоген-активирующего протеина (mitogen-activated protein), киназы тирозина и различных факторов транскрипции [41].

Многочисленными исследованиями подтверждено участие активации РАС в процессах ремоделирования сердца. Так, большое значение придается участию ангиотензина II в процессах формирования патологической гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), которая связана не только с увеличением массы миокарда, но и ассоциируется с качественными изменениями в кардиомиоците и накоплением внеклеточного коллагенового матрикса [1, 2]. Ангиотензин II непосредственно способствует повышению экспрессии генов фетального фенотипа [22], таких как гены тяжелых цепей β-миозина, скелетного α-актина, предсердного натрийуретического фактора. Увеличение экспрессии фетальных изоформ контрактильных протеинов приводит к повышению массы ЛЖ [27] с последующим снижением вначале релаксационной, а затем и тотальной насосной функции сердца [21]. Кроме того, ангиотензин II способствует экспрессии immediate-early или фетальных генов, таких как jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, ответственных за интенсивность внутриклеточного протеинсинтеза [5]. И хотя роль активации этих генов до конца не ясна, многие исследователи связывают повышение их экспрессии с нарушением внутриклеточного сигнального каскада и активизацией фетального типа обмена веществ [82].

Установлено, что ангиотензин II может играть центральную роль и в процессах ремоделирования артерий, интенсификации оксидантного стресса и апоптоза [81]. Кроме того, ангиотензин II может принимать участие в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии [56, 63], сердечной недостаточности [75], атеросклеротического повреждения сосудов [7, 20], диабетической и недиабетической нефропатий [8], ангиопатий при сахарном диабете [8, 9], эклампсии беременных, болезни Альцгеймера и многих других заболеваниях [65, 68].

Необходимо отметить, что неблагоприятное влияние ангиотензина II в отношении прогрессирования кардиоваскулярных заболеваний осуществляется независимо от его вазопрессорного эффекта [6]. Вместе с тем участие большинства молекулярных и клеточных механизмов РАС в прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний подтверждено в экспериментальных исследованиях, или in vitro. В этой связи клиническое и прогностическое значение многих из них еще придется установить [52, 53].

Таким образом, ангиотензин II представляется центральным звеном в сложном каскаде активации РАС, оказывающей негативное влияние на структурные и функциональные характеристики сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем секреция ренина является первым и важнейшим этапом в повышении синтеза ангиотензина I, ангиотензина II и других продуктов каскада РАС в целом [57]. Причем реализация всех последующих эффектов РАС модулируется влиянием ренина на специфические рецепторы [36, 44]. Последние представлены не только в мезангиальной ткани почек, как это предполагалось ранее, но и в субэндотелии артерий, в том числе ренальных и коронарных [4]. Ренин обладает высокой аффинностью к формированию специфической связи с собственными рецепторами. Связанный с рецептором ренин индуцирует серию внутриклеточных процессов, результатом которых является повышение образования ангиотензина II [43]. Необходимо отметить, что описанный тип рецепторов обладает способностью связывать и проренин с последующей реализацией процессов активации синтеза ангиотензина II. В настоящее время установлено, что проренин является мощным предиктором возникновения микрососудистых осложнений при сахарном диабете, хотя механизм, лежащий в основе этого процесса, до конца не ясен [23]. В связи с этим ограничение активности компонентов РАС рассматривается как эффективный способ медикаментозного вмешательства при прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний.

Необходимо отметить, что в последние годы фармакологический контроль за активностью РАС осуществлялся в направлении ограничения продукции ангиотензина II за счет ингибирования ангиотензинпревращающего фермента, блокады рецепторов ангиотензина II и альдостерона, а также благодаря ограничению секреции ренина, преимущественно путем использования бета-адреноблокаторов [11, 61, 74]. В то же время многочисленные исследования показали, что адекватное снижение активности РАС скорее постулируется, чем реально достигается. Установлено, что использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА) часто ассоциируется с активацией альтернативных путей активации РАС. Так, для ИАПФ это сопряжено с повышением активности тканевых химаз и протеаз, а также секреции ренина и альдостерона, а для АРА — с увеличением синтеза ангиотензина II и альдостерона без соответствующего увеличения пула эндогенного брадикинина [3, 45]. В клиническом смысле этот феномен проявляется в так называемом ускользании (escape phenomenon) антигипертензивного и органопротекторного эффектов блокаторов РАС при их длительном применении. К попыткам преодоления указанного феномена относятся использование комбинаций «ИАПФ + АРА», «ИАПФ + бе­та-адреноблокатор», «ИАПФ + спиронолактон (эплеренон)». Появление прямых ингибиторов ренина (ПИР), способствующих снижению секреции последнего и ограничивающих интенсивность продукции ангиотензина II, стало рассматриваться как возможный способ достижения более полного контроля за активностью РАС и преодоления escape phenomenon [10].

Кирены — новый класс антигипертензивных лекарственных средств

Первые ПИР (эналкирен, ремикирен, занкирен) были синтезированы в середине 70-х годов прошлого столетия [30], а клинические результаты, касающиеся их использования у здоровых волонтеров и пациентов с АГ, стали доступны с конца 80-х годов [54]. Вместе с тем исследователи столкнулись с рядом трудностей, преимущественно связанных с чрезвычайно низкой биодоступностью ПИР в желудочно-кишечном тракте (менее 2), коротким периодом полужизни и низкой стабильностью компонентов в таблетированной форме, что существенным образом ограничивало потенциальный терапевтический потенциал киренов вообще [50, 59]. В связи с этим в течение достаточно длительного времени кирены не рассматривались как перспективный класс антигипертензивных лекарственных средств, тем более что 90-е годы прошлого столетия являлись периодом расцвета ИАПФ, а конец тысячелетия — АРА. Первый успех к киренам пришел только после синтеза CGP 60536 — непептидного низкомолекулярного ингибитора ренина, пригодного для приема внутрь, получившего название алискирена [78]. К настоящему времени препарат прошел все этапы клинических испытаний и с апреля 2007 года рекомендован для лечения АГ в США и странах Евро­союза [78].

Фармакокинетические и фармакодинамические эффекты алискирена

Алискирен обладает благоприятными физико-химическими свойствами, включая высокую растворимость (> 350 мг/мл при pH = 7,4) и гидрофильность, что существенно улучшает биодоступность препарата [79]. В экспериметальных условиях было установлено, что после приема первой дозы пик плазменной концентрации достигается через 1–2 часа, биодоступность находится в пределах 16,3 %, а период полужизни составляет 2,3 часа [79]. У здоровых волонтеров фармакокинетические качества препарата оценивались в диапазоне доз от 40 до 1800 мг/сут. [4]. Оказалось, что плазменная концентрация алискирена прогрессивно возрастает после приема ранжированных доз 40–640 мг/сут, достигая максимума через 3–6 ч. Средний период полужизни составляет 23,7 часа. Причем стабильность плазменного содержания алискирена наблюдается через 5–8 дней постоянного приема [45]. Кроме того, исследователи отметили способность препарата к умеренной кумуляции при использовании в высоких дозах, а также наличие прямой зависимости уровня биодоступности от приема пищи [4]. Необходимо отметить, что фармакокинетические характеристики алискирена не зависят от гликемии натощак и плазменной концентрации гликозилированного гемоглобина [81]. Кроме того, препарат имеет сопоставимый кинетический профиль у представителей различных рас и этнических групп [69]. Алискирен умеренно связывается с протеинами плазмы крови, причем интенсивность этого взаимодействия не зависит от его плазменной концентрации [4]. Элиминация препарата осуществляется в неизмененном виде преимущественно с желчью, экскреция с мочой составляет менее 1 % [16]. Особенностями препарата являются низкая конкурентность с другими лекарственными средствами за связь с белками плазмы крови и отсутствие необходимости в деградации на цитохромах системы Р450. Алискирен в широком диапазоне доз не оказывает клинически значимого влияния на метаболизм варфарина, ловастатина, атенолола, целекоксиба, циметидина и дигоксина [17–19]. Кроме того, препарат в суточной дозе 300 мг внутрь не изменяет фармакокинетический профиль других антигипертензивных лекарственных средств, таких как рамиприл (10 мг/сут), амлодипин (10 мг/сут), валсартан (320 мг/сут), гидрохлортиазид (25 мг/сут) [70].

Алискирен представляет собой высокоселективный непептидный ингибитор синтеза ренина, превосходящий в этом отношении других представителей этого класса [37, 40, 50]. Препарат не оказывает дополнительного ингибирующего влияния на другие аспартатные пептидазы, такие как катепсин D и пепсин, ни в экспериментальных, ни в клинических условиях [79]. Причем алискирен приводит к значительной блокаде секреции ренина даже в относительно низких дозах и при ограниченной биодоступности [25, 26].

Ранние исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РАС и дозозависимому снижению уровня системного АД [45]. Так, у здоровых волонтеров препарат при однократном приеме по сравнению с плацебо приводит почти к 80 % редукции исходной концентрации ангиотензина II, хотя содержание ренина в плазме при этом снижается более чем в десять раз. Увеличение времени наблюдения с одного до восьми дней при продолжении постоянного приема алискирена способствовало сохранению глубокой блокады РАС за счет редукции плазменного пула ангиотензина II на 75 % от исходного уровня. В дозе 160 мг/сут алискирен оказывает такое же депрессирующее влияние на плазменную концентрацию ангиотензина II, как и ИАПФ эналаприл в дозе 20 мг/сут. Кроме того, в дозе более 80 мг/сут препарат способствует существенному регрессу плазменного содержания альдостерона (Nussberger et al., 2002).

В когорте пациентов с АГ на протяжении четырех недель терапии алискирен в дозе 75 мг/сут приводил к редукции плазменной активности ренина (ПАР) на 34 ± 7 % от исходного уровня, после повышения дозы до 150 мг/сут препарат способствовал снижению ПАР на 27 ± 6 % к исходу восьмой недели постоянного приема [78]. Необходимо отметить, что первоначальное значительное снижение активности ренина плазмы крови сопровождается постепенным его повышением, не достигающим исходного уровня. Важно, что этот феномен не сопровождается потерей антигипертензивного эффекта препарата [45, 78]. Тем не менее возможность реализации феномена «ускользания» секреции ренина из-под влияния алискирена привела к необходимости продолжения исследований в направлении оценки перспектив эффективности комбинации ПИР и АРА, также способных редуцировать активность ренина плазмы. Так, в небольшом пилотном перекрестном исследовании было установлено, что алискирен в дозе 300 мг/сут превосходит валсартан в дозе 160 мг/сут в отношении редукции активности ренина плазмы крови. Вместе с тем комбинация алискирена и валсартана в половинных суточных дозах оказалась предпочтительней по сравнению с изолированным использованием каждого из препаратов по способности блокировать активность РАС. Это выразилось в более глубоком снижении не только ПАР, но и уровней ангиотензина II и ангиотензина II. Исследователи пришли к заключению о синергичности влияния обоих препаратов на активность РАС [3]. Аналогичные данные были получены O’Brien et al. (2007) при применении алискирена (150 мг/сут) в комбинации с гидрохлортиазидом, рамиприлом или ирбесартаном у пациентов с мягкой и умеренной АГ [46]. Оказалось, что алискирен способствовал достоверной редукции ПАР на 65 % (p < 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД [46].

Таким образом, алискирен способен осуществлять достаточно серьезную блокаду РАС, что сопровождается ожидаемыми клиническими эффектами в виде редукции сосудистого тонуса и снижения системного АД. Однако препарат не лишен и принципиально негативных качеств, связанных прежде всего с реализацией феномена «ускользания» ПАР, что в принципе характерно для всех лекарственных средств, опосредующих свой фармакодинамический эффект путем хронической блокады РАС [31]. Установлено, что теоретические опасения, касающиеся снижения эффективности алискирена вследствие восстановления секреции ренина или наличие синдрома отмены после внезапного отказа от лечения, не подтверждаются клиническими наблюдениями [28, 55].

Результаты основных клинических исследований, посвященных применению алискирена у больных с артериальной гипертензией

Исследования клинической эффективности алискирена были направлены на получение доказательств существования его преимуществ, касающихся антигипертензивного потенциала и способности реализовывать благоприятный эффект в отношении органов-мишеней, по сравнению с плацебо, с другими представителями антигипертензивных лекарственных средств, в том числе ИАПФ и АРА.

При сопоставлении терапевтического потенциала алискирена с другими представителями антигипертензивных лекарственных средств оказалось, что препарат в ранжированных дозах 75, 150, 300 мг в сутки так же эффективен, как и гидрохлортиазид в дозах 6,25; 12,5 и 25 мг в сутки [72]. При этом у пациентов с мягкой и умеренной АГ частота достижения целевого уровня АД при применении алискирена в дозе 75 мг/сут составляла 51,9 %, а при повышении суточной дозы до 300 мг — 63,9 % [72]. По данным Sica et al. (2006) для достижения адекватного контроля за величиной АГ почти у 45 % пациентов с мягкой и умеренной АД, получавших алискирен в суточной дозе 150–300 мг, возникла необходимость в дополнительном назначении диуретика [55]. Установлено, что алискирен в ранжированных дозах (37,5; 75; 150; 300 мг внутрь однократно) проявляет способность к дозозависимому снижению системного АД. При этом выраженность антигипертензивного эффекта алискирена в диапазоне доз 75–300 мг/сут была эквивалентна 100 мг/сут лосартана [62]. По данным исследования Gradman et al. (2005), алискирен в дозе 150 мг/сут обладал сходной эффективностью и был сопоставим по безопасности с ирбесартаном в той же дозе [29]. В условиях рандомизированного контролируемого перекрестного 8-недельного исследования с вовлечением 1123 пациентов с мягкой и умеренной АГ было показано, что монотерапия алискиреном в ранжированных дозах 75, 150 и 300 мг в сутки так же эффективна, как и монотерапия валсартаном в дозах 80, 160 и 320 мг в сутки [49]. При этом комбинированное использование алискирена и валсартана обладает синергичным влиянием на степень редукции АД и превосходит эффективность каждого компонента этой комбинации в виде монотерапии [49].

Weir et al. (2006) при проведении метаанализа восьми РКИ (n = 8570) установили, что среди пациентов с мягкой и умеренной АГ монотерапия алискиреном (75–600 мг/сут) приводит к дозозависимому снижению АД независимо от возраста и гендерной принадлежности пациентов [76].

В целом следует отметить, что алискирен эффективно снижает офисное и суточное АД, как и эквивалентные дозы других антигипертензивных лекарственных средств, и, возможно, он несколько более эффективен по сравнению с рутинно используемыми дозами ИАПФ и АРА. Последнее обстоятельство, возможно, связано с длительным периодом полужизни алискирена, благодаря чему достигается адекватный контроль за АД в утренние часы. Этот факт, вероятно, может иметь серьезное клиническое значение в превенции кардио- и цереброваскулярных событий [35].

Органопротекторные качества алискирена

Установлено, что хроническая блокада РАС у пациентов с АГ способствует улучшению клинических исходов не только за счет редукции АД, но и, возможно, благодаря эффективной органопротекции [12, 13, 34]. Вместе с тем вклад внутренних качеств антигипертензивных лекарственных средств в редукцию глобальной величины кардиоваскулярного риска широко дискутируется [77]. Полагают, что именно осуществление контроля за величиной АД является основной детерминантой в реализации органопротекторных эффектов антигипертензивной терапии [12, 60, 73]. Тем не менее ПИР потенциально могут оказывать благоприятное влияние на органы-мишени и клинические исходы [28]. Предполагается, что алискирен может оказывать органопротекторное влияние посредством ингибирования специфических рецепторов ренина [44], представленных в мезангиальной ткани почек, в субэндотелии ренальных и коронарных артерий [4]. Кроме того, существуют доказательства благоприятного влияния алискирена на активность локальной почечной РАС [38].

В эксперименте доказана способность алискирена индуцировать вазодилатацию почечных артерий и способствовать повышению минутного диуреза [32], приводить к реверсии альбуминурии, а также способствовать редукции гипертрофии ЛЖ [48]. При этом рено- и кардиопротекторные качества алискирена были сопоставимы с таковыми у валсартана [48].

При проведении клинических исследований алискирен продемонстрировал позитивное влияние в отношении редукции альбуминурии, предотвращения снижения скорости клубочковой фильтрации и увеличения креатинина плазмы крови [66]. Причем нефропротекторная активность препарата не уступала АРА лосартану. Кроме того, алискирен способен снижать выраженность провоспалительной и нейрогуморальной активации не только в эксперименте [42], но и в клинических условиях [59]. Показаны возможность реверсии гипертрофии ЛЖ при длительном назначении алискирена и потенциация этого эффекта при добавлении лосартана [58].

Переносимость и безопасность алискирена в монотерапии и при комбинированном назначении

Алискирен показал высокую без­опасность как у здоровых волонтеров при проведении испытаний первой фазы, так и у пациентов с АГ. Частота нежелательных побочных эффектов или побочных реакций, повлекших за собой отказ пациентов от продолжения исследования, была сопоставима с таковой в группах плацебо. Наиболее часто среди побочных эффектов регистрировались усталость, головная боль, головокружение и диарея [29, 62, 76]. Необходимо отметить, что частота возникновения побочных эффектов зависит от дозы препарата [62, 76]. Важно, что алискирен не оказывает влияния на метаболизм эндогенного брадикинина и субстанции Р, поэтому препарат не приводит к манифестации кашля и ангионевротического отека так часто, как ИАПФ. В целом переносимость алискирена сопоставима с таковой у АРА и плацебо [15].

Алискирен не только хорошо переносится пациентами с нарушениями функции печени, но и имеет фармакокинетический профиль, не зависящий от тяжести печеночной недостаточности [71]. Существуют данные о безопасности применения алискирена у пациентов с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, ожирением, метаболическим синдромом и сердечной недостаточностью [4, 33], а также у лиц старших возрастных групп [68]. Вместе с тем существует потенциальная опасность ухудшения почечной функции на фоне использования алискирена в монотерапии или при комбинировании его с АРА у больных со стенозом ренальных артерий, при проведении парентеральной анестезии, а также в когорте лиц, получающих ингибиторы ЦОГ-2 [4].

В заключение необходимо отметить, что новый класс антигипертензивных лекарственных средств, безусловно, заслуживает внимания. Вместе с тем в отношении клинической эффективности ПИР и алискирена в частности требуется проведение дополнительных исследований по увеличению объема доказательств, касающихся возможного благоприятного влияния на органы-мишени. Объем существующих данных, касающихся перспектив использования ПИР при лечении не только АГ, но и СН и сахарного диабета, в настоящее время ограничен. Однако высокая безопасность, хорошая переносимость, благоприятный терапевтический профиль, возможность широкого комбинирования с различными лекарственными средствами позволяют надеяться, что ПИР займут достойное место среди антигипертензивных лекарственных средств.

Bibliography

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotensin II causes mesangial cell hypertrophy // Hypertension. 1993; 21: 29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotensin II activates RhoA in cardiac myocytes: A critical role of RhoA in angiotensin II-induced premyofibril formation // Circ Res. 1998; 82: 666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. Pharmacologic demonstration of the synergistic effects of a combination of the renin inhibitor aliskiren and the AT1-receptor antagonist valsartan on the angiotensin II-renin feedback interruption // J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 3126-33.

4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. et al. Renin inhibition with aliskiren: where are we now, and where are we going? // J. Hypertens. 2006; 24: 243-256.

5. Baker K.M., Aceto J.F. Angiotensin II stimulation of protein synthesis and cell growth in chick heart cells // Am. J. Physio. 1990; 259: H610-H618.

6. Bauer J.H., Reams G.P. The angiotensin II type 1 receptor antagonists: A new class of antihypertensive drugs // Arch. Intern. Med. 1995; 155: 1361-1368.

7. Berk B.C., Corson M.A. Angiotensin II signal transduction in vascular smooth muscle: Role of tyrosine kinases // Circ. Res. 1997; 80: 607-616.

8. Border W.A., Noble N.A. Interactions of transforming growth factor-beta and angiotensin II in renal fibrosis // ­Hypertension. 1998; 31: 181-188.

9. Border W.A., Ruoslahti E. Transforming growth factor-β in disease: The dark side of tissue repair // J. Clin. Invest. 1992; 90: 1-7.

10. Brown M.J. Aliskiren // Circulation. 2008; 118(7): 773-784.

11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. et al. Hypertension in man. Exposure of the renin and sodium components using angiotensin II blockade // Circ. Res. 1974; 24 (Suppl I): I35-I43.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis // Lancet. 2005; 366: 2026-2033.

13. Dahlоf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. 2002; 359: 995-1003.

14. Dahlоf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. 2005; 366: 895-906.

15. Daugherty K.K. Aliskiren // Am. J. Health Syst. Pharm. 2008; 65(14): 1323-1332.

16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et al. Pharmacological investigations of a new renin inhibitor in normal sodium-unrestricted volunteers // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989; 27: 587-596.

17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Aliskiren, the first in a new class of orally effective renin inhibitors, has no clinically significant drug interactions with digoxin in healthy volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 79: 111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Effect of the oral renin inhibitor aliskiren on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin in healthy subjects // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 58: 433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Pharmacokinetic interactions of the oral renin inhibitor aliskiren with lovastatin, atenolol, celecoxib and cimetidine // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005; 43: 527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Angiotensin II signalling pathways in cardiac fibroblasts: Conventional versus novel mechanisms in mediating cardiac growth and function // Mol. Cell. Biochem. 1996; 157: 15-21.

21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Angiotensin II stimulates the pp44 and pp42 mitogen-activated protein kinases in cultured rat aortic smooth muscle cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992; 188: 257-264.

22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., Gomez R.A. Angiotensin receptor regulates cardiac hypertrophy and transforming growth factor-beta 1 expression // Hypertension. 1994; 23: 587-592.

23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Renin inhibition: what are the therapeutic opportunities? // J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 592-529.

24. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group // Lancet. 2000; 355: 1575-1581.

25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. et al. Chimeric renin-angiotensin system demonstrates sustained increase in blood pressure of transgenic mice carrying both human renin and human angiotensinogen genes // J. Biol. Chem. 1993; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. et al. Species specificity of renin kinetics in transgenic rats harboring the human renin and angiotensinogen genes // Proc. Nat. Acad. Sci USA. 1992; 89: 7806-7810.

27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotensin II induces hypertrophy, not hyperplasia, of cultured rat aortic smooth muscle cells // Circ. Res. 1988; 62: 749-756.

28. Gradman A.H., Kad R. Renin inhibition in hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51(5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, a novel, orally-effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability similar to an AT1-receptor blocker in hypertensive patients // Circulation. 2005; 111: 1012-1018.

30. Gross F., Lazar J., Orth H. Inhibition of the renin-angiotensinogen reaction by pepstatin // Science. 1971; 175: 656.

31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et al. The novel renin inhibitor aliskiren is not associated with rebound effects on blood pressure or plasma renin activity following treatment withdrawal // J. Clin. Hypertens. 2006; 8 (Suppl A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Pathways for angiotensin II generation in intact human tissue: evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system // Hypertension. 1998; 32: 387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Direct Renin Inhibition With Aliskiren in Obese Patients With Arterial Hypertension // Hypertension. 2007; 49(5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial // Lancet. 2004; 363: 2022-31.

35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives. A prospective study // Circulation. 2003; 107: 1401-1406.

36. Kim S., Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases // Pharmacol. Rev. 2000; 52: 11-34.

37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. et al. Hemodynamics, biochemical effects, and pharmacokinetics of the renin inhibitor remikiren in healthy human subjects // Clin. Pharmacol. Ther. 1993; 53: 585-592.

38. Kobori H., Nangaku M., Navar L.G., Nishiyama A. The Intrarenal Renin-Angiotensin System: From Physiology to the Pathobiology of Hypertension and Kidney Disease // Pharmacol. Rev. 2007; 59(3): 251 287.

39. McMurray J. AT1 receptor antagonists — beyond blood pressure control: possible place in heart failure treatment // Heart. 2000; 84: I; i42-i45.

40. Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et al. Dose-dependent effects of the renin inhibitor zankiren HCI after a single oral dose in mildly sodium-depleted normotensive subjects // Circulation. 1995; 91: 330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Mechanistic Differences of Various AT1-Receptor Blockers in Isolated Vessels of Different Origin // Hypertension. 1999; 33: 1406-1413.

42. Muller D.N., Luft F.C. Direct Renin Inhibition with Aliskiren in Hypertension and Target Organ Damage // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 1: 221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burcklе C. et al. Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to rennin // J. Clin. Invest. 2002; 109: 1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burcklе C. et al. Specific receptor binding of renin on human mesangial cells in culture increases plasminogen activator inhibitor-1 antigen // Kidney Int. 1996; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotensin II suppression in humans by the orally active renin inhibitor aliskiren (SPP100). Comparison with enalapril // Hypertension. 2002; 39: E1-8.

46. O’Brien E. Aliskiren: a renin inhi­bitor offering a new approach for the treatment of hypertension // Expert Opin. Investig. Drugs. 2006; 15: 1269-1277.

47. O’Brien E., Barton J., Nussber­ger J. et al. Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker // Hypertension. 2007; 4(9): 276-284.

48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, a human renin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats // Hypertension. 2005; 46: 569-76.

49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi­zi M. et al. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan // Am. J. Hypertens. 2007; 20: 11-20.

50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Clinical pharmacokinetics and efficacy of renin inhibitors // Clin. Pharmacokinet. 1995; 29: 6-14.

51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria // Lancet. 1999; 354: 359-364.

52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Angiotensin II–induced growth responses in isolated adult rat hearts: Evidence for load-independent induction of cardiac protein synthesis by angiotensin II // Circ. Res. 1995; 76: 489-497.

53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. The molecular biology of heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 22: 30A-33A.

54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A.  Direct renin inhibitors: the dawn of a new era, or just a variation on a theme? // Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22(9): 2435-2439.

55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is well tolerated and has sustained BP-lowering effects alone or in combination with HCTZ during long-term (52-weeks) treatment of hypertension // Eur. Heart J. 2006; 27(Abstract Suppl): 121.

56. Simon G., Altman S. Subpressor angiotensin II is a bifunctional growth factor of vascular muscle in rats // J. Hypertension. 1992; 10: 1165-1171.

57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et al. Preparation, purification, and amino acid sequence of a polypeptide renin substrate // J. Exp. Med. 1957; 106: 439-53.

58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. et al. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren, either alone or in combination with losartan, compared to losartan, on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: the Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY) Trial. Late Breaker presentation at American College of Cardiology 57th Scientific Sessions, 2008.

59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Oral renin inhibitors // Lancet. 2006; 368: 1449-56.

60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Blood pressure reduction and cardiovascular prevention: an update including the 2003–2004 secondary prevention trials // Hypertens. Res. 2005; 28: 385-407.

61. Stanton A. Therapeutic potential of renin inhibition in the management of cardiovascular disorders // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2003; 3: 389-94.

62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et al. Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral renin inhibitor, aliskiren // Hypertension. 2003; 42: 1137-1143.

63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Cardiac myocyte necrosis induced by angiotensin II // Circ. Res. 1991; 69: 1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists // Pharmacol. Rev. 1993; 45: 205-251.

65. Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular evets: results of prospectively-designed overviews of randomised trials // Lancet. 2003; 362: 1527-35.

66. Tuttle K.R. Could renin inhibition be the next step forward in the treatment of diabetic kidney disease? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Published online: 7 October 2008 | doi:10.1038/ncpendmet0983

67. Unger T. Inhibiting rennin-angiotensin in the brain: the possible therapeutic implications // Blood press. 2001; 10: 12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of the Novel Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren in Elderly Healthy Subjects // J. Clin. Pharmacol. 2007; 47(4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, exhibits similar pharmacokinetics and pharmacodynamics in Japanese and Caucasian subjects // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007; 62(6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Lack of pharmacokinetic interactions of aliskiren, a novel direct renin inhibitor for the treatment of hypertension, with the antihypertensives amlodipine, valsartan, hydrochlorothiazide (HCTZ) and ramipril in healthy volunteers // Int. J. Clin. Pract. 2006; 60: 1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with hepatic impairment // Clin. Pharmacol. 2007; 47(2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. The novel renin inhibitor ­aliskiren provides effective blood pressure control in patients with hypertension when used alone or in combination with hydrochlorothiazide // J. Clin. Hypertens. 2006; 8 (Suppl A): A100.

73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. et al. Systolic and diastolic blood pressure lowering as determinants of cardiovascular outcome // Hypertension. 2005; 45: 907-913.

74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensin II and the endothelium: diverse signals and effects // Hypertension. 2005; 45: 163-9.

75. Weber K.T. Extracellular matrix remodeling in heart failure: A role for de novo angiotensin II generation // Circulation. 1997; 96: 4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Antihypertensive efficacy and safety of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with hypertension: a pooled analysis // Eur. Heart J. 2006; 27 (Abstract Suppl.): 299.

77. Williams B. The year in hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51(18): 1803-1817.

78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et al. Structure-based design of aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003; 308: 698-705.

79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. et al. Aliskiren, a novel, orally effective renin inhibitor, lowers blood pressure in marmosets and spontaneously hypertensive rats // J. Hypertens. 2005; 23: 417-426.

80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death // Proc. Nat. Acad. Sci USA; 1996; 93: 156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et al. Aliskiren exhibits similar pharmacokinetics in healthy volunteers and patients with type 2 diabetes mellitus // Clin. Pharmacokinet. 2006; 45: 1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Cell type-specific angiotensin II-evoked signal transduction pathways: Critical roles of G-beta-gamma subunit, Src family, and Ras in cardiac fibroblasts // Circ. Res. 1998; 82: 337-345.  

Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы и анестезия

П. Кори (Париж, Франция)

Все больше пациентов хирургического профиля получают терапию препаратами, действующими на ренин-ангиотензиновую систему (РАС). Эта система участвует в под­держании объема циркулирующей крови, особенно в условиях гиповолемии. Последние достижения в изучении физиологии и фармакологии РАС позволяют оценить риск ане­стезии у пациентов, получающих блокаторы данной системы и потенциальную пользу этих препаратов.

Регуляция системного кровообращения и физиология ренин-ангиотензиновой системы

Быстрая регуляция артериального давления осуществляется при взаимодействии трех управляющих компонентов: симпатической нервной системы, РАС и вазопрессина [1]. Активацию симпатической нервной системы вызывают ноцицептивные стимулы, воз­никающие, например, при интубации и хирургическом вмешательстве. Стимуляция РАС происходит в случае снижения венозного возврата, что может иметь место при гиповолемии или как результат действия общей или спинальной анестезии на емкостные сосу­ды (рис. 1) [2]. Активация РАС зависит от эффективного объема крови, подразумеваю­щего под собой объем, необходимый для поддержания адекватного сердечного выброса. У здоровых людей активность данной системы выражена умеренно и снижается при уве­личении объема жидкости экстрацеллюлярного пространства. При гиповолемии решаю­щий вклад в поддержание давления крови приобретает именно РАС.

Рисунок 1: Отношение между давлением и эффективным объемом крови. У пациентов, нахо­дящихся в состоянии нормоволемии (А), АД поддерживается без активации ренин-ангиотензиновой системы. В случае развития гиповолемии (В) АД регулируется ангиотензином II, двойное действие которого заключается в способности вызывать вазоконстрикцию как резистив-ных, так и емкостных сосудов и восстанавливать ОЦК. У больных с гипертонической болезнью, по­лучающих ингибиторы АПФ или антагонисты РАС (С), возникает зависимость давления крови от ее объема, в связи с чем противостоящие гиповолемии компенсаторные механизмы отсутствуют (D). В данной группе больных любое снижение венозного возврата оказывает значительное действие на ударный объем сердца, следствием чего является частое и выраженное снижение артериально­го давления на фоне гиповолемии. В противоположность этому, у пациентов со сниженной функ­цией левого желудочка, получающих ингибиторы АПФ, наклон кривой, отображающей отношение между давлением и объмом крови, выражен меньше (F), что связано с подавлением взаимозави­симости этих показателей.

Ангиотензин II отвечает за кратковременную регуляцию давления крови, поддержа­ние объема жидкости и региональное кровообращение. Возникающая во время гиповолемии активация РАС сопровождается опосредованной образованием ангиотензина вазоконстрикцией. Это приводит к увеличению объема жидкости организма, поскольку ангиотензин является не только первичным стимулятором секреции альдостерона, но и не­посредственно влияет на обмен натрия в организме.

Стрессовые влияния, связанные с хирургическим вмешательством, или развитие ги-потензии стимулируют образование ангиотензина II, вызывающего направленное на под­держание давления крови сужение сосудов. Вазоконстрикция снижает спланхнический, в частности, почечный кровоток, что может вести к ишемии, нарушению функции органа и сопровождаться ростом уровня послеоперационных осложнений. Блокада РАС с помо­щью ингибиторов АПФ позволяет уменьшить действие данных эффектов «стрессового ответа» на уровне регионального кровообращения.

Влияние РАС на региональное кровообращение было впервые изучено на почках. Их ткань была одним из первых объектов изучения, оказавшимся местом образования ан­гиотензина II. На ренальный кровоток и гломерулярную фильтрацию влияет вызываемое ангиотензином II сужение эфферентной артериолы клубочка. Следовательно, у пациен­тов, получающих ингибиторы АПФ, снижение давления крови может уменьшить клубоч-ковую фильтрацию. С другой стороны, на фоне гипертензии и сердечной недостаточно­сти подавление ангиотензин-превращающего фермента может повышать почечный кро­воток до тех пор, пока удается избегать эпизодов гипотензии.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ)

Ингибиторы АПФ (ИАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА) могут изме­нять параметры нагрузки на сердце и деятельность автономной нервной системы [3]. Возникающая под влиянием данных препаратов вазодилятация охватывает как резистив-ные, так и емкостные участки сосудистого русла. Вызванная приемом ИАПФ или АРА ве-нодилятация должна расцениваться, как одна из причин потери контроля над системной гемодинамикой во время индукции в анестезию. Последний эффект может быть значи­тельно более выражен при наличии предшествующей оперативному вмешательству гиповолемии или исходном нарушении диастолической функции левого желудочка. Подоб­ные предпосылки часто имеют место у пожилых пациентов, страдающих артериальной гипертензией или имеющих сосудистые заболевания [3].

ИАПФ в периоперационном периоде: прекратить или продолжить лечение?

Как и в отношении большинства современных гипотензивных средств общепринятой тактикой является продолжение терапии. Но следует ли продолжать лечение ИАПФ вплоть до дня вмешательства? Вызывает ли прекращение приема данных препаратов гипертензию перед оперативным вмешательством или во время выполнения интубации и не приводит ли продолжение их приема к опасному падению давления крови во время индукции?

Применительно к пациентам, длительно получающим ИАПФ для лечения гипертен­зии или дисфункции левого желудочка, можно отметить следующее:

Прекращение приёма ИАПФ перед вмешательством не ведет к повышению частоты возникновения гипертензивных реакций или застойной сердечной недостаточности в предоперационном периоде, во время интубации и в периоперационном периоде в це­лом [4, 5]. У больных с артериальной гипертензией или резко ограниченной функцией левого желудочка не отмечается феномена «отмены» («rebound») ИАПФ [3]. Достоверно установлен устойчивый положительный эффект длительной терапии данными препара­тами [3]. В большинстве случаев возвращение показателей артериального давления и функции миокарда к прежним значениям происходит в течение нескольких дней или недель. Следовательно, в случае прекращения терапии за 1-2 дня до оперативного вмеша­тельства риск осложнений со стороны системы кровообращения отсутствует.

Временная отмена ИАПФ не сопровождается непрогнозируемыми изменениями ар­териального давления во время интубации или болевой стимуляции. Прием этих препа­ратов перед вмешательством не способен снизить выраженность или предупредить ги-пертензивные реакции в ответ на ноцицептивные стимулы (интубация или послеопера­ционное стрессовое состояние) [1]. Только внутривенное введение ИАПФ позволяет кон­тролировать рост систолического артериального давления, возникающий после кардиохирургических вмешательств [7].

У больных с артериальной гипертензией и/или нарушением функции сердца, полу­чающих ИАПФ в составе медикаментозной премедикации, отмечается выраженное уси­ление гипотензивного эффекта анестезии. Это сопровождается увеличением необходи­мой потребности в вазопрессорных препаратах [4], что указывает на важную роль РАС в поддержании артериального давления в интраоперационном периоде.

Снижение давления крови у больных, получающих препараты из групп ИАПФ или АРА, может привести к ухудшению функции почек, связанному с подавлением вазоконст-рикции эфферентной артериолы, которая, как известно, является главным механизмом поддержания клубочковой фильтрации.

Следовательно, не следует продолжать терапию ИАПФ вплоть до дня оперативного вмешательства. Если же прием препаратов продолжен, особое внимание должно быть уделено поддержанию адекватной объемной нагрузки на протяжении всего периопера-ционного периода и использованию вазопрессорной терапии для контроля артериально­го давления. Вышеприведенное замечание в особенности касается пациентов с нару­шенной функцией почек. Хроническая почечная недостаточность может сопровождаться кумуляцией эналаприла и лизиноприла, что ведет к продленной блокаде РАС после окон­чания лечения. В случае применения препаратов, элиминация которых происходит при участии как почек, так и печени, например, таких, как фозиноприлат, данный эффект вы­ражен меньше [8].

У больных со сниженной функцией левого желудочка отмена ИАПФ в предопераци­онном периоде если и сопровождается восстановлением контролирующего влияния РАС на артериальное давление, то за счет отдельных областей регионального кровотока. Первые результаты исследований, проведенных во время анестезии и оперативных вме­шательств, указывают на способность ингибиторов АПФ вызывать перераспределение регионального кровотока. Чтобы выяснить, ведет ли это к улучшению исхода в послеопе­рационном периоде, необходимо дальнейшее изучение проблемы. В любом случае, при­ем ИАПФ ведет к утрате у пациентов толерантности к гиповолемии.

Большинство положительных эффектов от применения ИАПФ наблюдалось в контро­лируемых проспективных исследованиях, на протяжении которых стабильность кровооб­ращения строго поддерживалась посредством адекватной объемной нагрузки и вазо­прессорной терапии. В связи со снижением вазопрессорного эффекта симпатомимети-ков, устранение артериальной гипотензии, возникающей в периоперационном периоде у больных, получающих ИАПФ, представляет трудности [1]. На фоне длительной терапии этими препаратами было обнаружено обусловленное блокадой РАС снижение адренергического ответа [9]. При проведении анестезии у этой группы пациентов дозировка но-радреналина, необходимая для повышения артериального давления на 20%, в два раза превышает обычную. Хроническое подавление РАС и нарушение процесса активации симпатической нервной системы может объяснять возникновение рефракторной гипо­тензии.

Устранение гипотензии может быть достигнуто путем активации одной или обеих неблокированных систем или же посредством избыточной стимуляции системы блокиро­ванной, которой в данном случае является РАС [10]. На давление крови во время анесте­зии могут в равной мере влиять РАС, симпатическая нервная система и эндогенный вазопрессин. Плазменная концентрация последнего значительно нарастает во время эпидуральной анестезии и вызванном эналаприлом подавлении РАС [11]. Являющийся син­тетическим аналогом естественного вазопрессина терлипрессин, или триглицилвазо-прессин, медленно превращаясь в лизин-вазопрессин, вызывает длительную артериаль­ную и венозную вазоконстрикцию, не влияя при этом на функцию левого желудочка. Этот препарат может помочь при неустраняемой общепринятыми способами лечения гипотен-зии у пациентов, получающих ИАПФ или АРА [11]. Терлипрессин имеет большую дли­тельность действия (> 45 минут) и способен потенцировать опосредованный эндогенны­ми катехоламинами рост артериального давления.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА)

Активные при приеме внутрь АРА имеют более высокую селективность блокады ренин-ангиотензиновой системы. В настоящее время на рынке представлены 6 препаратов этой группы, а еще несколько проходят изучение. АРА подавляют связывание ангиотен­зина II с соответствующим рецептором и вызывают повышение его уровня в плазме на фоне нормального уровня брадикинина [12]. Таким образом, эти препараты потенциаль­но обладают двойным преимуществом. Во-первых, они не должны вызывать опосредо­ванных брадикинином побочных реакций, таких, например, как кашель, который встреча­ется у 10-20 % пациентов, получающих ИАПФ. Во-вторых, в связи с конкурентной блока­дой рецепторов ангиотензина II (АТ1), они должны эффективнее, чем ингибиторы АПФ, подавлять эффект ангиотензина [12].

У больных, постоянно получающих АРА, при индукции в анестезию отмечаются тяже­лые, требующие применения вазоконстрикторов, эпизоды гипотензии Подобные наруше­ния гемодинамики встречаются гораздо чаще, чем при лечении другими антигипертен-зивными препаратами, в том числе и ИАПФ. Возникающая гипотензия часто отличается снижением ответа или даже рефракторностью к терапии общепринятыми вазопрессора-ми, например, такими, как эфедрин [11].

Заключение

РАС играет важную физиологическую роль в интраоперационном поддержании арте­риального давления. Антагонисты системы потенцируют гипотензивный эффект анесте­зии, в связи с чем их применение может привести к возникновению рефракторной гипо­тензии и снижению органного кровотока. Лечение ИАПФ или АРА не следует продолжать вплоть до дня хирургического вмешательства. Временная отмена препаратов позволяет достигнуть частичного восстановления реактивности РАС, хотя в ряде случаев это может происходить в ущерб региональному кровообращению. Если положительные эффекты, оказываемые ИАПФ или АРА на состояние региональной циркуляции важны, терапия мо­жет быть продолжена, но в этом случае особое внимание на протяжении всего периоперационного периода должно быть уделено поддержанию адекватной гидратации и мони­торингу артериального давления.

Литература

1. Colson P., Ryckwaert F., Corlat P.: Renin angiotensin system antagonists and anesthesia. Anesth Analg 1999; 89: 5:1143-1155.

2. Carp H., Vadhera R., Jayaram A., Garvey D.: Endogenous vasopressin and renin-angiotensin systems support blood pressure after epidural block at humans. Anesthesiology 1994; 80:1000-7.

3. Moser M.: Angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists and calcium channel blocking agents: a review of potential benefits and possible adverse reactions. JACC1997; 29:1414-7.

4. Coriat P., Richer C, Douraki T, et al: Influence of chronic angiotensin-converting enzyme inhibition on anesthetic induction. Anesthesiology 1994; 81: 299-307.

5. Ryckwaert F., Co/son P.: Hemodynamic effects of anesthesia in patients with ischemic heart failure chronically treated with angiotensin-converting inhibitors. Anest Analg 1997; 84: 945-9.

Driss AB., Himbert C, Poitevin P, et al: Enalapril improves arterial elastic properties in rats with myocardial infarction. J. Cardiovasc Pharmacol. 1999; 34:102-107.

Ингибиторы системы ренина-ангиотензина | Кардио болезни

Сентябрь 26, 2017 Нет комментариев

Основные показания

• Артериальная гипертензия – тиазиды.

• Застойная сердечная недостаточность.

• Бессимптомная дисфункция ЛЖ – улучшение.

• После ИМ – уменьшение ремоделирования.

• ИБС – вторичная профилактика.

Типы

• Ингибиторы АПФ, такие как рамиприл, лизиноприл. Ослабляют эффект ангиотензина II.

• Блокаторы рецепторов к ангиотензину II АТ1, такие как лозартан, кандесартан, вал-сартан. Часто применяют при непереносимости ингибиторов АПФ, например при кашле.

• Применение комбинации ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов к ангиотензину II АТ обсуждается.

Механизм действия

• Периферическая вазодилатация – дилатация артерий.

• Повышение ударного объема и сердечного выброса.

• Уменьшение общего и периферического почечного сосудистого сопротивления.

• Повышение натриуреза: подавление синтеза альдостерона корой надпочечников, следовательно, усиление экскреции Na+ и воды.

• Ингибирование высвобождения вазопрессина (антидиуретического гормона) из задней доли гипофиза.

• Предупреждает ремоделирование желудочков, а именно гипертрофию ЛЖ.

Противопоказания/применение с осторожностью

• Ангионевротический отек.

• Стеноз почечной артерии.

• Беременность – особенно второй и третий триместры.

• © Осторожно при нарушениях, тяжелой/симптоматической обструкции выходного тракта ЛЖ, приеме совместно с другими К-сберегающими диуретиками.

Побочные эффекты

• Сердце – артериальная гипотензия (особенно при первом приеме).

• Дыхательная система – кашель (ингибиторы АПФ в связи с повышением уровня брадикининов), синусит, ринит.

• ЖКТ – тошната/рвота, диспепсия, диарея, запоры, боль в животе.

• ЦНС – головная боль, головокружение, бессонница, парастезия.

• Сыпь, ангионевротический отек, нарушение функции почек, печени, нарушение гемостаза.

Дозировки

• Рамиприл – начинать с 1,25-2,5 мг 1 раз/сут. перорально, максимально 10 мг/сут.

• Лизиноприл – начинать с 2,5-5 мг 1 раз/сут. перорально, максимально 80 мг/сут.

• Эналаприл – начинать с 2,5-5 мг 1 раз/сут. перорально, максимально 40 мг/сут. в 1-2 приема.

• Периндоприл – начинать с 2 мг 1 раз/сут. перорально, удваивать каждую неделю до максимальной дозы 8 мг/сут.

• Лозартан – начинать с 25-50 мг 1 раз/сут. перорально, максимально 100 мг/сут. в 1-2 приема.

• Ирбесартан – начинать с 75-150 мг 1 раз/сут. перорально, максимально 300 мг/сут. в 1 -2 приема.

• Кандесартан – начинать с 4 мг 1 раз/сут. перорально, максимально 32 мг/сут. в 1-2 приема.

• Валсартан – начинать с 20-40 мг 2 раза/сут. перорально, максимально 160 мг/сут. 2 раза/сут.

Другие вазодилататоры

Нитраты

• Высокоэффективные вазодилататоры (артериальные и венозные), особенно в отношении коронарных артерий.

• Главным образом для лечения стенокардии.

• Очень короткое действие – сублингвально тринитроглицерин используется для быстрого купирования стенокардии.

• При хроническом приеме нужны препараты замедленного высвобождения для более эффективного дозирования – обычно 2 раза/сут. или 1 раз/сут.

• Побочные эффекты – головная боль, гипотензия, головокружение, тошнота, диарея, диспепсия.

• Противопоказания – тяжелая степень обструкции выходного тракта ЛЖ.

• С осторожностью назначать при совместном приеме с другими вазодилатато-рами, гипотензивными средствами, ингибиторами фосфодиэстеразы (например, силденафилом).

• Например, тринитроглицерин, изосорбида мононитрат, изосорбида динитрат.

• Доза – изосорбида мононитрат 10 мг 2 раза/сут. перорально, увеличивать до 120 мг в сутки в несколько приемов, или однократно для длительно действующей формы с замедленным высвобождением.

Никорандил

• Активирует К+-каналы, что приводит к вазодилатации (больше венозной, чем артериальной).

• Механизм действия сходен с нитратами.

• Используется для лечения стенокардии.

• Снижает преднагрузку на сердце.

• Побочные эффекты – головная боль, приливы крови, сердцебиения, тошнота/рво-та, головокружение, слабость, язвы во рту/ЖКТ.

• Противопоказания – артериальная гипотензия, недостаточность ЛЖ (с низким давлением наполнения), кардиогенный шок и совместный прием с ингибиторами фос-фодиэстеразы (например, силденафилом).

• Доза -10 мг 2 раза/сут. перорально, увеличивать максимально до 30 мг 2 раза/сут.

α-блокаторы (альфа-блокаторы)

• Артериальные вазодилататоры; блокируют агадренорецепторы гладкой мускулатуры в стенках сосудов.

• Используются в лечении тяжелой/устойчивой артериальной гипертензии.

• Особенно часто применяют при наличии доброкачественной гиперплазии простаты и при феохромоцитоме, где требуется комбинация р- и а-блокады.

• Побочные эффекты – головокружение, головная боль, тошнота, слабость, постуральная гипотензия, задержка жидкости, половая дисфункция, лихорадка, тревожность, депрессия.

• Противопоказания-  с осторожностью при совместном приеме с другими гипотензивными препаратами и ингибиторами фосфодиэстеразы.

• Доза – доксазозин 1 мг 1 раз/сут. перорально, удваивать каждые 1 -2 недели максимально до 8 мг/сут.; в особых случаях допустимо до 16 мг.

Гидралазин

• Артериальный вазодилататор – расслабляет гладкие миоциты стенки сосудов (снижает выход Ca2+ из саркоплазматического ретукулума).

• Используется как дополнительное лечение тяжелой артериальньй гипертензии и как гипотензивное средство первой линии у беременных.

• Побочные эффекты – рефлекторная тахикардия, сердцебиения, гипотензия, задержка жидкости, приливы, головная боль, тошнота, слабость, анорексия, лекарственная красная волчанка, вызванная препаратом.

• Противопоказания – ИБС, митральный стеноз.

• С осторожностью при цереброваскулярной болезни и тяжелой патологии почек.

• Доза – 25 мг 2 раза/сут. перорально, увеличивать до 50 мг 2 раза/сут.

Загрузка…

Похожие материалы:

Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему | Список лекарств и препаратов

В данном разделе сайта собрана информация о лекарственных препаратах группы — C09 Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Каждый лекарственный препарат подробно описан специалистами портала EUROLAB.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) это международная система классификации лекарственных средств. Латинское название — Anatomical Therapeutic Chemical (ATC). Исходя из этой системы все лекарства делятся на группы согласно их основному терапевтическому применению. АТХ-классификация имеет, понятную, иерархическую структуру, что облегчает поиск нужных лекарственных препаратов.

Каждое лекарство имеет свое фармакологическое действие. Правильное определение нужных лекарств — основной шаг для успешного лечения заболеваний. Для того, чтобы избежать нежелательных последствий перед использованием тех или других лекарств проконсультируйтесь с врачем и прочитайте инструкцию по применению. Обратите особое внимание на взадимодействие с другими лекарствами, а также на условия использования при беременности.

ATХ C09 Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему:

Лекарства группы: Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему

Если Вас интересуют еще какие-нибудь лекарственные средства и препараты, их описания и инструкции по применению, синонимы и аналоги, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, дозировки и противопоказания, примечания о лечении лекарством детей, новорожденных и беременных, цена и отзывы о медикаментах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам, мы обязательно постараемся Вам помочь.