Лозартан (козаар) – принимать 1–2 раза в день

Вальсартан (диован, валз, вальсакор) – принимать 1 раз в день

Ирбесартан (апровель) – принимать 1 раз в день

Кандесартан

Телмисартан (микардис) – принимать 1 раз в день

Эпросартан (теветен) – принимать 1 раз в день

Олмесартан (кардосал) – принимать 1 раз в день

Чем хороши блокаторы АТ₁-рецепторов?

Блокаторы АТ₁-рецепторов обладают преимуществами ингибиторов АПФ и значительно реже дают побочные эффекты.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов – сравнительно новая группа препаратов, однако за последние 10 лет получены хорошие доказательства того, что они могут снижать риск сердечно-сосудистых осложнений, в том числе у больных с сахарным диабетом и сердечной недостаточностью.

В каких случаях врач назначает блокаторы АТ₁-рецепторов?

Блокаторы АТ₁-рецепторов применяют в тех же случаях, что и ингибиторы АПФ. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов чаще используют тогда, когда ингибиторы АПФ дают достаточный эффект, но вызывают выраженные побочные явления (в частности, кашель).

Когда нельзя назначать блокаторы АТ₁-рецепторов?

Блокаторы АТ₁-рецепторов нельзя принимать беременным. Не следует их принимать и при повышенном содержании калия в крови (гиперкалиемии), сужении (стенозе) почечных артерий.

Обязательно сообщите врачу:

• Принимали ли вы блокаторы АТ₁– рецепторов, ингибиторы АПФ раньше, как вы на них реагировали, беспокоил ли вас при этом сухой кашель.

• Выявляли ли у вас изменения почек, печени.

• Вы беременны или хотите в ближайшее время иметь ребенка, какие средства контрацепции вы используете.

Как следует принимать блокаторы АТ₁-рецепторов?

Препараты этой группы принимают один раз в сутки в одно и то же время. Следует иметь в виду, что эффект (т. е. устойчивое снижение артериального давления) наступает не сразу, а лишь через 2–4 недели постоянного лечения.

Какие побочные реакции возможны при применении блокаторов АТ₁-рецепторов?

Препараты этой группы обычно хорошо переносятся. У большинства пациентов не отмечено побочных реакций при приеме блокаторов АТ

Читать книгу целиком

Следующая глава >

Механизм действия блокаторов ангиотензиновых рецепторов

Таблица 1

Эффекты стимуляции ангиотензиновых рецепторов

Блокаторы рецепторов к ангиотензину II проникают через гематоэнцефалический барьер и блокируют также рецепторы, расположенные на пресинаптической мембране сипмпатических нейронов, что сопровождается уменьшением высвобождения норадреналина и, соответственно, симпатолитическим эффектом. В терапевтических концентрациях этот эффект максимально выражен у эпросартана и валсартана, что дополнительно способствует снижению АД. 

Повышенная стимуляция ангиотензиновых рецепторов ведёт к целому ряду негативных последствий для жизненно важных органов и прогрессированию сердечно-сосудистого континуума (табл. 2). В связи с этим блокирование 1-го типа рецепторов играет важнейшую роль в органопротекции прежде всего при АГ, но также и при сердечной недостаточности, сахарном диабете, нефропатиях. 

Таблица 2 

Роль рецепторов 1-го типа к ангиотензину II в поражении органов-мишеней

Конради А.О.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов

Опубликовал Константин Моканов

Новые и перспективные лекарственные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему | Леонова М.В.

Для цитирования: Леонова М.В. Новые и перспективные лекарственные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему // РМЖ. Медицинское обозрение. 2013. №17. С. 886

Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии артериальной гипертонии (АГ) и других сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время считается главенствующей. В кардиоваскулярном континууме АГ находится среди факторов риска, а главным патофизиологическим механизмом поражения сердечно-сосудистой системы является ангиотензин II (АТII). АТII является ключевым компонентом РААС – эффектором, который реализует вазоконстрикцию, задержку натрия, активацию симпатической нервной системы, клеточную пролиферацию и гипертрофию, развитие оксидативного стресса и процессов воспаления сосудистой стенки.

В настоящее время уже получили развитие и широкое клиническое применение два класса препаратов, блокирующих РААС, – ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТII. Фармакологические и клинические эффекты этих классов имеют отличия. АПФ является пептидазой из группы цинк-металлопротеиназ, которая метаболизирует АТI, АТ1-7, брадикинин, субстанцию Р и многие другие пептиды [1]. Механизм действия ингибиторов АПФ главным образом связан с предотвращением образования АТII, что способствует вазодилатации, натрийурезу и устраняет провоспалительный, пролиферативный и другие эффекты АТII. Кроме того, ингибиторы АПФ препятствуют деградации брадикинина и повышают его уровень. Брадикинин – мощный вазодилататор, он потенцирует натрийурез, а главное – обладает кардиопротективным (предотвращает гипертрофию, уменьшает ишемическое повреждение миокарда, улучшает коронарное кровоснабжение) и вазопротективным действием, улучшая эндотелиальную функцию. Вместе с тем, высокий уровень брадикинина – причина развития ангионевротического отека, что является одним из серьезных недостатков ингибиторов АПФ, которые значительно повышают уровень кининов.
Ингибиторам АПФ не всегда удается полностью блокировать образование АТII в тканях. В настоящее время установлено, что в его превращении в тканях могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ, прежде всего эндопептидазы, на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. В результате ингибиторы АПФ не могут полностью устранить эффекты АТII, что может быть причиной их недостаточной эффективности.
Решению этой проблемы способствовало открытие рецепторов АТII и первого класса препаратов, селективно блокирующих АТ1-рецепторы. Через АТ1-рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТII: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадреналина, задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, активация САС, а также механизм отрицательной «обратной связи» – образование ренина. АТ2-рецепторы выполняют «полезные» функции, такие как вазодилатация, процессы репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Клинические эффекты блокаторов рецепторов АТII опосредованы через устранение «вредных» эффектов АТII на уровне АТ1-рецепторов, что обеспечивает более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТII и усиление влияния АТII на АТ2-рецепторы, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты. Блокаторы рецепторов АТII обладают специфичным действием на РААС, не вмешиваясь в кининовую систему. Отсутствие влияния на активность кининовой системы, с одной стороны, уменьшает выраженность нежелательных эффектов (кашель, ангионевротический отек), но, с другой, лишает блокаторы рецепторов АТII важного антиишемического и вазопротективного действия, что отличает их от ингибиторов АПФ. По этой причине показания к применению блокаторов рецепторов АТII в большинстве повторяют показания к назначению ингибиторов АПФ, делают их альтернативными препаратами.
Несмотря на внедрение блокаторов РААС в широкую практику лечения АГ, проблемы улучшения исходов и прогноза остаются. К ним относятся: возможность улучшения контроля АД в популяции, эффективность лечения резистентной АГ, возможности дальнейшего снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Поиск новых путей воздействия на РААС активно продолжается; изучаются другие тесно взаимодействующие системы и создаются препараты с множественным механизмом действия, такие как ингибиторы АПФ и нейтральной эндопептидазы (НЭП), ингибиторы эндотелин-превращающего фермента (ЭПФ) и НЭП, ингибиторы АПФ/НЭП/ЭПФ [2].
Ингибиторы вазопептидаз
К вазопептидазам кроме известного АПФ относятся еще 2 других цинк-металлопротеиназы – неприлизин (нейтральная эндопептидаза, НЭП) и эндотелин-превращающий фермент, которые также могут быть мишенями для фармакологического воздействия.
Неприлизин – фермент, вырабатываемый эндотелием сосудов и участвующий в деградации натрийуретического пептида, а также брадикинина.
Система натрийуретического пептида представлена тремя разными изоформами: предсердным натрий­уретическим пептидом (А-тип), мозговым натрийуретическим пептидом (В-тип), которые синтезируются в предсердии и миокарде, и эндотелиальным С-пептидом, которые по своим биологическим функциям являются эндогенными ингибиторами РААС и эндотелина-1 (табл. 1) [3, 4]. Кардиоваскулярные и ренальные эффекты натрийуретического пептида заключаются в снижении АД через влияние на сосудистый тонус и водноэлектролитный баланс, а также в антипролиферативном и антифибротическом действии на органы-мишени. По самым последним данным, система натрийуретического пептида участвует в метаболической регуляции: окислении липидов, образовании и дифференцировке адипоцитов, активации адипонектина, секреции инсулина и толерантности к углеводам, что может обеспечивать защиту от развития метаболического синдрома [4].
К настоящему времени стало известно, что развитие сердечно-сосудистых заболеваний ассоциируется с дизрегуляцией системы натрийуретического пептида. Так, при АГ наблюдается дефицит натрийуретического пептида, приводящий к солечувствительности и нарушению натрийуреза; при хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне дефицита наблюдается аномалия функционирования гормонов системы натрийуретического пептида [4].
Поэтому для потенцирования системы натрийуретического пептида с целью достижения дополнительного гипотензивного и протективных кардиоренальных эффектов возможно применение ингибиторов НЭП. Ингибирование неприлизина приводит к потенцированию натрийуретического, диуретического и вазодилатирующего эффектов эндогенного натрийуретического пептида и в результате – к снижению АД. Однако НЭП участвует в деградации и других вазоактивных пептидов, в частности АТI, АТII и эндотелина-1. Поэтому баланс эффектов воздействия на сосудистый тонус ингибиторов НЭП вариабельный и зависит от преобладания констрикторных и дилатирующих влияний. При длительном применении антигипертензивное действие ингибиторов неприлизина выражено слабо вследствие компенсаторной активации образования АТII и эндотелина-1 [3].
В этой связи сочетание эффектов ингибиторов АПФ и ингибиторов НЭП может существенно потенцировать гемодинамические и антипролиферативные эффекты в результате комплементарного механизма действия, что привело к созданию препаратов с двойным механизмом действия, объединенных названием – ингибиторы вазопептидаз (табл. 2, рис. 1) [1–3].
Известные ингибиторы вазопептидаз характеризуются разной степенью селективности к НЭП/АПФ: омапатрилат – 8,9:0,5; фазидоприлат – 5,1:9,8; сампатрилат – 8,0:1,2 [1]. В результате ингибиторы вазопептидаз получили гораздо большие возможности в достижении гипотензивного эффекта вне зависимости от активности РААС и уровня задержки натрия и в органопротекции (регресс гипертрофии, альбуминурии, жесткости сосудов). Наиболее изученным в клинических исследованиях был омапатрилат, который показал более высокую гипотензивную эффективность в сравнении с ингибиторами АПФ, а у пациентов с ХСН приводил к увеличению фракции выброса и улучшению клинических исходов (исследования IMPRESS, OVERTURE), но без преимуществ перед ингибиторами АПФ [5, 6].
Однако в крупных клинических исследованиях с применением омапатрилата была установлена более высокая частота развития ангионевротического отека в сравнении с ингибиторами АПФ. Известно, что частота развития ангионевротического отека при использовании ингибиторов АПФ составляет от 0,1 до 0,5% в популяции, из них 20% случаев являются жизнеугрожающими, что связано с многократным повышением концентраций брадикинина и его метаболитов [7]. Результаты крупного многоцентрового исследования OCTAVE (n=25 302), которое было специально спланировано для изучения частоты развития ангионевротического отека, показало, что частота развития этого побочного эффекта на фоне лечения омапатрилатом превышает таковую в группе эналаприла – 2,17% против 0,68% (относительный риск 3,4) [8]. Это объяснялось усилением влияния на уровень кининов при синергичном ингибировании АПФ и НЭП, связанным с ингибированием аминопептидазы Р, участвующей в деградации брадикинина [4].
Новый двойной ингибитор вазопептидаз, блокирующий АПФ/НЭП, – илепатрил, который имеет более высокую аффинность к АПФ в сравнении с НЭП [9]. При изучении фармакодинамических эффектов илепатрила по влиянию на активность РААС и натрийуретического пептида у здоровых добровольцев было установлено, что препарат дозозависимо (в дозах 5 и 25 мг) и значимо (более 88%) подавляет АПФ в плазме крови продолжительностью более 48 ч вне зависимости от солечувствительности. Одновременно препарат значимо повышал активность ренина плазмы в течение 48 ч и уменьшал уровень альдостерона [9]. Эти результаты показали выраженное и более продолжительное подавление РААС в отличие от ингибитора АПФ рамиприла в дозе 10 мг, что объяснялось более значимым тканевым действием илепатрила на АПФ и большей аффинностью к АПФ, и сопоставимую степень блокады РААС в сравнении с комбинацией 150 мг ирбесартана + 10 мг рамиприла. В отличие от действия на РААС, эффект илепатрила на натрийуретический пептид проявлялся кратковременным увеличением уровня его экскреции в период 4–8 ч после приема дозы 25 мг, что свидетельствует о меньшей и слабой аффинности к НЭП и отличает его от омапатрилата. Причем по уровню экскреции электролитов дополнительного натрийуретического действия в сравнении с рамиприлом или ирбесартаном у препарата нет, как впрочем, и у других ингибиторов вазопептидаз. Максимальное гипотензивное действие развивается через 6–12 ч после приема препарата, и снижение среднего АД составляет 5±5 и 10±4 мм рт.ст. при низкой и высокой солечувствительности соответственно [9]. По фармакокинетическим характеристикам илепатрил представляет собой пролекарство с активным метаболитом, который быстро образуется с достижением максимальной концентрации через 1–1,5 ч и медленно элиминирует. В настоящее время проводятся клинические исследования III фазы.
Альтернативный путь к двойному подавлению РААС и НЭП представлен сочетанием блокады рецепторов АТII и НЭП (рис. 2) [2]. Блокаторы рецепторов АТII не влияют на метаболизм кининов в отличие от ингибиторов АПФ, поэтому потенциально имеют меньший риск развития ангионевротических осложнений. В настоящее время проходит фазу III клинических исследований первый препарат – блокатор рецепторов АТII с эффектом ингибирования НЭП в соотношении 1:1 – LCZ696. Объединенная молекула препарата содержит валсартан и ингибитор НЭП (AHU377) в форме пролекарства [11]. В крупном исследовании у больных с АГ (n=1328) препарат LCZ696 в дозах 200–400 мг показал преимущество в гипотензивном эффекте перед валсартаном в дозах 160–320 мг в виде дополнительного снижения АД на 5/3 и 6/3 мм рт.ст. [11]. Гипотензивный эффект LCZ696 сопровождался более выраженным снижением пульсового АД: на 2,25 и 3,32 мм рт.ст. соответственно в дозах 200 и 400 мг, что в настоящее время рассматривается как положительный прогностический фактор по влиянию на жесткость сосудистой стенки и сердечно-сосудистые исходы. При этом изучение нейрогуморальных биомаркеров на фоне лечения LCZ696 показало увеличение уровня натрийуретического пептида при сопоставимой степени увеличения уровня ренина и альдостерона в сравнении с валсартаном. Переносимость у больных с АГ была хорошей, и случаев ангионевротического отека не было отмечено. В настоящее время завершено исследование PARAMOUMT у 685 пациентов с ХСН и ненарушенной ФВ [12]. Результаты исследования показали, что LCZ696 быстрее и выраженнее снижает уровень NT-proBNP (первичная конечная точка – маркер повышения активности натрий­уретического пептида и неблагоприятного прогноза при ХСН) в сравнении с валсартаном, а также уменьшает размеры левого предсердия, что свидетельствует о регрессе его ремоделирования [2]. Исследование у пациентов с ХСН и сниженной ФВ продолжается в настоящее время (исследование PARADIGM-HF).
Ингибиторы системы эндотелина
Система эндотелина играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса и регионального кровотока. Среди трех известных изоформ эндотелин-1 является наиболее активным. Кроме известных вазоконстрикторных эффектов эндотелин стимулирует пролиферацию и синтез межклеточного матрикса, а также вследствие прямого воздействия на тонус почечных сосудов участвует в регуляции водно-электролитного гомеостаза. Эффекты эндотелина реализуются через взаимодействие со специфическими рецепторами

Показания и противопоказания к применению блокаторов ангиотензиновых рецепторов

Показания

Артериальная гипертензия

Можно использовать в качестве терапии первой линии. Преимущественно показаны больным с сахарным диабетом 2-го типа, при гипертрофии ЛЖ, для вторичной профилактики инсульта (после перенесенного инсульта или транзиторной ишемической атаки, а также для снижения АД в остром периоде инсульта). За счёт оптимальной переносимости показаны пациентам с плохой переносимостью других препаратов, а также при низкой приверженности к терапии. У больных с высоким риском развития сахарного диабета уменьшают вероятность его развития. Преимущественно показаны больным с АГ, сочетанием АГ и ожирения, при МС. 

С учетом выявленного профилактического эффекта в отношении ФП данный класс препаратов, по мнению ряда экспертов, преимущественно показан больным АГ с высоким риском ФП, а также у больных с уже имеющейся пароксизмальной формой ФП. 

В настоящее время некоторые эксперты считают эти препараты преимущественно показанными в лечении АГ в остром периоде инсульта. 

Сердечная недостаточность 

Показаны всем пациентам в случае непереносимости ингибиторов АПФ. Можно применять у больных после ИМ и при лечении симптоматической ХСН наравне с ингибиторами АПФ: не уступают им по эффективности. Особенно показаны пациентам при наличии АГ и гипертрофии ЛЖ. Наиболее изучены в лечении ХСН лозартан, валсартан и кандесартан. 

Титрование дозы блокаторов рецепторов к ангиотензину II при ХСН проводят по тем же принципам, что и ингибиторов АПФ. При отсутствии осложнений и хорошей переносимости терапии дозу удваивают через 3-5 дней лечения. Для кандесартана целевая доза при ХСН — 16 мг в сутки, для валсартана — 320 мг, для 100 мг. Можно комбинировать блокаторы рецепторов к ангиотензину II с ингибиторами АПФ в лечении ХСН (кандесартан или валсартан). Однако большинство экспертов рекомендует использовать данную комбинацию лишь при непереносимости β- адреноблокаторов. 

Нефропатия при сахарном диабете 2-го типа 

Препараты выбора. 

Противопоказания

Беременность, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, индивидуальная непереносимость. Осторожность следует соблюдать при назначении пациентам со значительно нарушенной функцией почек, при одновременном назначении с ингибиторами АПФ, антагонистами альдостерона и препаратами калия.

Конради А.О.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов

Опубликовал Константин Моканов