Нитраты–лекарственные препараты пролонгированного действия

Нитраты — лекарственные препараты, которые известны медицине уже более 150 лет. Используют эти средства для лечения широкого круга кардиологических проблем. Ежегодно ученые разрабатывают все новые медикаментозные препараты этой группы, что связано с лидирующей позицией нитратов на фармацевтическом рынке и их доказанной эффективностью. Такие препараты используются в качестве лечения и профилактики сердечных болезней.

1

Различие классов медикаментозных средств

Все лекарственные препараты этой группы различаются по химическому составу и продолжительности действия.

Нитраты производятся в разных формах, так как средство хорошо всасывается не только через слизистые поверхности, но и через кожу. Встречаются как привычные таблетки, так и пластинки, капли, аппликации, которые крепят на кожный покров.

В практической медицине используют 3 группы препаратов:

1. 1. Тринитраты, самый известный и распространенный среди которых — Нитроглицерин.
2. 2. Изосорбид-5-мононитрат.
3. 3. Изосорбида динитрат.

Главное различие между этими группами препаратов — продолжительность действия активного вещества. Врачи делят нитраты на:

1. 1. Средства, продолжительность действия которых не превышает 60 минут. Это спреи и аэрозоли Нитроглицерин и Изокет.
2. 2. Препараты среднего пролонгированного эффекта — продолжительность действия варьируется от 1 до 6 часов. К группе относят таблетки на основе изосорбида динитрата — Кардиаск, Кардикетт и др.
3. 3. Нитраты пролонгированного действия от 6 часов до суток. К ним относится часть средств из группы изосорбида динитрата и препараты изосорбида-5-мононитрата.

Все эти лекарственные средства — органические нитраты, у них одинаковый принцип действия. При попадании в организм препарат вырабатывает оксид азота, который расслабляет стенки сосудов, снимая тем самым нагрузку с сердечной мышцы.

Препараты выпускаются в разных лекарственных формах:

1. 1. Самые привычные средства принимаются внутрь, всасываются в слизистую оболочку кишечника. Это таблетки Изосорбида мононитрат, Нитроглицерин, капсулы Изосорбида мононитрат.
2. 2. Все популярнее становятся препараты, воздействующие на слизистую ротовой полости: спрей Изо Мак, аэрозоль Нитроминт или Нитроглицерин.
3. 3. Внутримышечные препараты — растворы в ампулах, их вводят под кожу.
4. 4. Средства наружного применения — пластыри, мази, кремы. Редко используются в практической медицине.

Список и классификация антиаритмических препаратов

2

Показания к назначению

Эти лекарства расслабляют стенки сосудов, расширяют их. В результате нагрузка на сердечную мышцу снижается, а клетки перестают испытывать нехватку кислорода. Многолетняя медицинская практика показала, что нитраты обладают общим успокаивающим действием, в некоторых случаях возможен седативный эффект, повышенная сонливость.

Благодаря способности расслаблять сосуды такие препараты прописывают пациентам с ишемией миокарда, испытывающим острую или хроническую нехватку кислорода в сердечной мышце.

Назначают эти лекарственные средства страдающим стенокардией разных типов при:

• первичных нарушениях;
• прогрессирующем заболевании;
• вариантной стенокардии;
• стабильной стенокардии.

Врачи советуют принимать нитраты, как только больной почувствует боль в грудной клетке. После приема препарата неприятный симптом пропадает спустя 2-3 минуты.

До сих пор ведутся споры об эффективности этих средств в случае острого инфаркта миокарда: некоторые врачи назначают их в комбинации с другими лекарственными средствами, другие же считают, что их употребление неэффективно.

При нарушениях в кровеносной системе сердца, хронических сбоях в его работе тоже назначаются нитраты. Эти препараты не являются основой лечения, а выступают в качестве дополнительной терапии, способной облегчить состояние больного, ослабить неприятные симптомы недуга.

Существуют данные исследований, доказывающие, что нитраты способны не только положительно влиять на работу сердечной мышцы, но и облегчать течение многих заболеваний. К ним относятся:

• печеночные колики;
• почечные колики;
• кардиоспазм пищевода;
• цирроз печени.

В настоящее время нитраты не используются в практической медицине для лечения этих заболеваний.

Применять такие лекарственные средства самостоятельно запрещается, ведь боли в грудной клетке не всегда свидетельствуют о болезнях сердца. Иногда болезни желудка или желчного пузыря могут отдавать неприятной тяжестью в области груди.

Список препаратов, относящихся к блокаторам кальциевых каналов

3

Противопоказания к применению

Пациентам, страдающим низким артериальным давлением, запрещено принимать нитраты. Такие лекарственные препараты могут снизить давление до критической отметки, в результате чего больному потребуется экстренная медицинская помощь.

Людям с нестабильным движением крови внутри сосудов нитраты назначают с осторожностью. Сперва лечение проходит малыми дозами под наблюдением врача. Если процесс протекает нормально, доктор сможет отрегулировать дозировку препарата.

Нитраты запрещены к применению больными с повышенным внутричерепным давлением, в случае кровоизлияния в мозг.

Ранее в медицинских кругах считали, что такие препараты негативно влияют на давление внутри глазного дна, повышают его. Сегодня врачи активно назначают нитраты пациентам, имеющим в анамнезе глаукому. Более того, ряд исследований доказал, что в случае открытоугольной формы болезни глазное давление снижается на фоне принятия этих лекарств.

Побочных эффектов у нитратов мало. Чаще всего встречаются аллергические реакции на компоненты препарата. В таком случае следует отказаться от его употребления, иначе можно спровоцировать тяжелые последствия.

Если дозировка была подобрана неправильно, в результате чего стенки сосудов расширились максимально, возникает головокружение, пациент может чувствовать недомогание, общую слабость, редко наблюдаются приступы тошноты и рвоты. В отдельных случаях на фоне резкого снижения давления у больного возникает предобморочное состояние. В данной ситуации необходимо уложить больного и дать ему понюхать нашатырного спирта.

На фоне регулярного употребления нитратов может возникнуть привыкание, и в случае резкой отмены средства пациент может почувствовать ухудшение состояния. Приступы болей в грудной клетке повторяются чаще, интенсивнее, продолжительнее. В таком случае врач должен составить схему отмены препарата.

В период беременности и грудного вскармливания нитраты разрешено принимать только в экстренных случаях.

Что такое антиагреганты и список популярных препаратов

4

Возможность комбинированной терапии

Лекарственные препараты-нитраты часто используют в комплексе с другими средствами. Причем комбинации могут быть разной направленности.

В медицинской практике нитраты часто прописываются вместе с бета-адреноблокаторами, направленными на решение ряда кардиологических проблем. Такая терапия дает стойкий антиангинальный эффект, а риск возникновения побочных эффектов минимален.

При гипертонии часто назначаются ингибиторы АПФ. Сочетать препараты этой группы с нитратами следует осторожно, т. к. бывают редкие случаи ухудшения работы сердечной мышцы на фоне этой комбинации. Первоначально такой лекарственный комплекс назначается в минимальной дозировке, врач следит за самочувствием пациента и в случае необходимости отменяет эту терапию.

Комбинация нитратов и дигидропиридиновых антагонистов кальция неэффективна, потому что обе группы препаратов работают по одному принципу, расслабляя стенки сосудов. При их одновременном употреблении не зафиксировано усиленного действия, а риск побочных эффектов повышается, поэтому их совместное назначение нецелесообразно.

Нитраты сочетаются с антагонистами кальция, замедляющими пульс. Их комбинация снижает риск возникновения побочных эффектов, благотворно влияет на сердцебиение, уменьшая признаки тахикардии.

Назначение лекарственной группы нитратов и диуретиков в комплексе разрешено, их комбинация снижает вероятность возникновения привыкания.

Исследования подтверждают эффективность и безопасность нитратов, но самостоятельно назначать себе лечение нельзя. Течение сердечных недугов должно проходить под наблюдением врача, который подберет оптимальную комбинацию лекарственных средств.

Органические нитраты | Список лекарств и препаратов

В данном разделе сайта собрана информация о лекарственных препаратах группы — C01DA Органические нитраты. Каждый лекарственный препарат подробно описан специалистами портала EUROLAB.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) это международная система классификации лекарственных средств. Латинское название — Anatomical Therapeutic Chemical (ATC). Исходя из этой системы все лекарства делятся на группы согласно их основному терапевтическому применению. АТХ-классификация имеет, понятную, иерархическую структуру, что облегчает поиск нужных лекарственных препаратов.

Каждое лекарство имеет свое фармакологическое действие. Правильное определение нужных лекарств — основной шаг для успешного лечения заболеваний. Для того, чтобы избежать нежелательных последствий перед использованием тех или других лекарств проконсультируйтесь с врачем и прочитайте инструкцию по применению. Обратите особое внимание на взадимодействие с другими лекарствами, а также на условия использования при беременности.

ATХ C01DA Органические нитраты:

Лекарства группы: Органические нитраты

Если Вас интересуют еще какие-нибудь лекарственные средства и препараты, их описания и инструкции по применению, синонимы и аналоги, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, дозировки и противопоказания, примечания о лечении лекарством детей, новорожденных и беременных, цена и отзывы о медикаментах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам, мы обязательно постараемся Вам помочь.

Органические нитраты | Список лекарств и препаратов

В данном разделе сайта собрана информация о лекарственных препаратах группы — C01DA Органические нитраты. Каждый лекарственный препарат подробно описан специалистами портала EUROLAB.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) это международная система классификации лекарственных средств. Латинское название — Anatomical Therapeutic Chemical (ATC). Исходя из этой системы все лекарства делятся на группы согласно их основному терапевтическому применению. АТХ-классификация имеет, понятную, иерархическую структуру, что облегчает поиск нужных лекарственных препаратов.

Каждое лекарство имеет свое фармакологическое действие. Правильное определение нужных лекарств — основной шаг для успешного лечения заболеваний. Для того, чтобы избежать нежелательных последствий перед использованием тех или других лекарств проконсультируйтесь с врачем и прочитайте инструкцию по применению. Обратите особое внимание на взадимодействие с другими лекарствами, а также на условия использования при беременности.

ATХ C01DA Органические нитраты:

Лекарства группы: Органические нитраты

Если Вас интересуют еще какие-нибудь лекарственные средства и препараты, их описания и инструкции по применению, синонимы и аналоги, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, дозировки и противопоказания, примечания о лечении лекарством детей, новорожденных и беременных, цена и отзывы о медикаментах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам, мы обязательно постараемся Вам помочь.

18 Нитраты и нитратоподобные средства

ПРЕПАРАТЫ:

К нитратам относят органические нитраты, а также сиднонимины (молсидомин) и другие донаторы оксида азота (амилнитрит). Наиболее распространены в клинической практике органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат).

1) препараты нитроглицерина ( таблетка 0,5мг под язык, в аэрозоли, таблетки и капсулы пролонгированного действия для приема внутрь, нитроглицериновая мазь, трансдермальный нитроглицериновый пластырь, внутривенный)

2)препараты изосорбид динитрата (сублингвальная таблетка Изордил, таблетки внутрь Изордил, Титрадоз, таблетки и капсулы пролонгированного действия Кардигард)

3) препараты изосорбид мононитрата ( таблетки и капсулы для приема внутрь и таблетки и капсулы пролонгированного действия)

4) группа сиднониминов( молсидомин)

ПАТОГЕНЕЗ:

В основе лечебного эффекта нитратов (нитровазодилататоров) лежит способность субстратно увеличивать содержание оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки и, в итоге, вызывает вазодилатацию.

Антиангинальный эффект нитратов обусловлен перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием препарата, расслаблением под его влиянием гладких мышц периферических сосудов, особенно с его венодилатирующим влиянием. Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. В результате происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются энергетические затраты и потребность в кислороде. Происходящее снижение кардиального напряжения и коронаролитическое действие способствуют восстановлению кровотока по мелким сосудам миокарда, улучшению кровотока в эпикардиальных коронарных артериях. Наряду с уменьшением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Действие нитратов не ограничивается влиянием на коронарные сосуды, они вызывают расширение других кровеносных сосудов (сосудов мозга, периферических сосудов, сосудов брюшной полости). Прием нитратов может модулировать фибринолиз, изменяя соотношение в плазме между двумя основными компонентами этой системы — тканевым активатором плазминогена и его ингибитором, что может быть как следствием изменения гемодинамики, так и результатом ингибирующего влияния NO на агрегацию и адгезию тромбоцитов.

ПОКАЗАНИЯ:

Помимо использования нитратов как препаратов выбора для начального лечения большинства больных стенокардией (купирование и профилактика приступов), обосновано их назначение больным с изменяемым порогом возникновения ишемической боли, так как они предотвращают прерывистую коронарную вазоконстрикцию, при вазоспастической стенокардии. С целью купирования и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии чаще используются лекарственные формы нитратов, всасывающиеся в полости рта.

В последнее время уточнены и расширены показания к их применению, в частности, при сердечной недостаточности, разработаны объективные методы оценки их эффективности и способы преодоления толерантности.

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Лекарственные формы нитратов обеспечивают проникновение действующего вещества в кровоток через слизистую оболочку полости рта (таблетки, пластинки, аэрозоли), после приема внутрь (таблетки, капсулы для приема внутрь), трансдермально, т.е. при аппликации на кожу (мази, пластыри, диски) или используются для инъекций.

Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы нитросорбида и его метаболита. Основным показанием для регулярного приема ретардированной формы нитросорбида является часто рецидивирующая в течение суток стенокардия покоя. Эпизодический прием (преимущественно 1 раз в сутки) рекомендуется для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью. С этой же целью могут быть использованы трансдермальные формы нитратов. Регулярный прием ретардированных форм нитросорбида и 5-мононитрата показан при сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка и митральной регургитацией, а также при легочной гипертензии. Инъекционная форма нитратов используется для лечения больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью.

Из-за значительной индивидуальной вариабельности эффекта, выражающейся в существенном колебании величин эффективных доз нитратов и продолжительности действия одного и того же препарата у разных больных современные программы лечения нитратами подразумевают обязательное использование объективных методов оценки его эффективности: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторное мониторирование ЭКГ по Холтеру, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография. Наиболее часто контроль за лечением нитратами осуществляется по уровню АД, измеряемого на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ, а также по субъективной переносимости.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Частыми побочными эффектами нитратов являются головная боль, возникающая обычно в начале лечения, и тахикардия. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков, ментола или валидола в ряде случаев уменьшают выраженность головной боли. Еще один распространенный побочный эффект — постуральная гипотензия, проявляющаяся головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания (принимать таблетку при приступе сидя Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста. У части больных ИБС развивается толерантность к нитратам — состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения эффекта. Ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени. Оно обусловлено тем, что при регулярном использовании в крови накапливаются их менее активные метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом за участки связывания. Кроме этого развитие толерантности к нитратам может быть связано с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в специфических участках гладкой мускулатуры сосудов, с которыми взаимодействуют нитраты, изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ. Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. При длительном применении лекарственных форм короткого действия ослабления их действия не наблюдается. При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, риск развития толерантности значительно возрастает. Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. В случае снижения эффективности нитратов при вынужденном регулярном приеме рекомендуется прервать лечение хотя бы на 24 ч, разрешив больному только купировать приступы с помощью короткодействующего нитроглицерина. Однако при этом возможно развитие синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина. Рекомендуется также временный переход на лечение молсидомином, назначение препаратов — донаторов сульфгидрильных групп (S-ацетилцистеин, каптоприл), хотя убедительные доказательства возможности профилактики толерантности с помощью каких-либо средств в настоящее время отсутствуют.

Длительно действующие нитраты

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. β-Адреноблокаторы, верапамил, кордарон усиливают антиангинальное действие нитратов, это раци­ональные комбинации. Напротив, пол влиянием дигидроэрготамина возможно снижение антиангинального действия нитратов. При сочетании с новокаина-мидом, хинидином или с приемом алкоголя возможны гипотензия и коллапс. При приеме ацетилсалициловой кислоты уровень нитроглицерина в плазме по­вышается. Нитраты уменьшают прессорное действие адреномиметических средств.

Противопоказания к назначению нитратов. К абсолютным противопоказани­ям относятся повышенная чувствительность и аллергические реакции, артери­альная гипотензия, гиповолемия, низкое конечное диастолическое давление в левом желудочке у больных острым инфарктом миокарда и левожелудочковой недостаточностью, инфаркт миокарда правого желудочка, констриктивный перикардит, тампонада сердца, выраженная цереброваскулярная недостаточ­ность, геморрагический инсульт.

Относительные противопоказания: повышенное внутричерепное давление, закрытоугольная глаукома, ортостатическая артериальная гипотензия, гипер­трофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта, выражен­ный стеноз аорты или левого атриовентрикулярного отверстия.

Нитроглицерин — самый известный препарат из данной группы антианги-нальных средств.

Фармакокинетика. При приеме 0,5 мг под язык препарат определяется в крови через 15 с, максимальная концентрация достигается через 5 мин. Нит­роглицерин подвергается выраженной пресистемной элиминации: быстро ме-таболизируется в печени путем денитрации глутатионредуктазой, находящей­ся в печени и эритроцитах. Биодоступность при приеме внутрь составляет не более 10% по сравнению с нитроглицерином, принимаемым под язык, поэто­му внутрь его можно принимать только в виде специальных лекарственных форм, обеспечивающих его медленное высвобождение (см. сустак, нитронг и др.). В результате биотрансформации образуются глицерилдинитрат, облада­ющий вазодилататорной активностью, и мононитрат, которые в дальнейшем деградируют до глицерола и в виде глюкуронидов элиминируются с мочой. Нитроглицерин имеет очень большой объем распределения. Период полувы­ведения нитроглицерина 4-5 мин. Время действия до 20 мин. Обычно для

Ишемическая болезнь серлиа и гиперлипидемия •*■ 157

купирования приступа стенокардии нитроглицерин назначают по 1 таблетке под язык. При необходимости (недостаточная эффективность, повторное воз­никновение болей) прием нитроглицерина можно повторять, увеличивая дозу до 30—50 таблеток в сутки.

Препараты нитроглицерина пролонгированного действия

Сустак — препарат нитроглицерина пролонгированного действия. Приме­няют для профилактики приступов стенокардии. Таблетки проглатывают, не разжевывая. Действие препарата начинается через 30-60 мин после приема и продолжается 4 — 5 ч.

Нитронг — микрокапсулированный препарат нитроглицерина. Длительность действия на 2—3 ч больше, чем сустака. Нитронг рационально принимать че­рез 7-8 ч.

Нитромак — микрокапсулированный препарат нитроглицерина. В 1980 г. появилисьтрансбуккальные (защечные) формы нитроглицерина, которые накле­ивают на слизистую оболочку полости рта (сусадрин, сустабукал, нитробукал, нитрогард, сускард) или десен (тринитролонг — препарат отечественного про­изводства). Нитроглицерин, нанесенный на специальный носитель (пленку), хорошо удерживается при наклеивании. Препараты можно использовать как для профилактики приступов стенокардии, так и для их купирования (при этом рекомендуется массаж десны в области прикрепления пластинки). Три­нитролонг содержит 1-2 мг нитроглицерина на полимерной основе. Действие начинается через 2 — 3 мин. Продолжительность антиангиналъного эффекта 3— 5 ч в зависимости от скорости рассасывания пленки.

Трансдермальные формы (мази — нитродерм; пластыри — нитродюр, нитро-диск, трансдерм-нитро) можно использовать для поддержания достаточно ус­тойчивой концентрации нитроглицерина в крови. Применение трансдермаль-ных форм является наиболее частой причиной развития толерантности к действию нитратов.

Очевидное преимущество нитромази, нитропластыря и тринитролонга со­стоит в возможности в любой момент прекратить действие препарата.

Препараты изосорбида динитрата

Изосорбида диннтрат, нитросорбид (изокет, изомак ретард, кардикет, кар-дикс, изомак спрей и др.) оказывает более выраженное антиангинальное дей­ствие, чем сустак. Способность расширять артерии у изосорбида динитрата выражена больше, чем у сустака. Препараты изосорбида динитрата можно принимать сублингвально, внутрь, трансдермально, вводить в виде аэрозолей, внутривенно или путем инфузии в коронарное русло.

Фармакокинетика. Максимальная концентрация в крови достигается через 2—5 мин после приема под язык. После приема внутрь ЛС выявляется в крови через 1 5 — 2 0 мин, достигая максимальной концентрации через 1 ч. Биодоступ­ность нитросорбида при приеме внутрь в среднем 43%, биодоступность препа­ратов пролонгированного действия (изомак, изокет) значительно выше и мо­жет достигать 90%. В большинстве исследований период полувыведения после

158 «■ Клиническая фармакология и фармакотерапия о Глава 14

сублингвального применения и однократного приема внутрь обычных табле­ток равен 30-60 мин. При постоянном применении период полуэлиминаиии удлиняется за счет продуктов метаболизма 2- и 5-мононитратов изосорбида. Длительность действия изосорбида динитрата после приема внутрь обычных таблеток 4—6 ч, после приема таблеток пролонгированного действия в дозе 60 мг — 6-8 ч. после сублингвального приема 1— 2 ч, после приема таблеток для разжевывания 15 мин -2 ч.

Изомак спрей. Препарат изосорбида динитрата для ингаляционного введе­ния. Действие изомак спрея наступает так же быстро, как и нитроглицерина при сублингвальном приеме, но эффект в 5 раз дольше.

Динитросорбилонг — оригинальный отечественный препарат изосорбида ди-нитрата, фиксированный на полимерных пластинах для буккального примене­ния. Аппликация препарата на слизистую оболочку десны вызывает фармако­логическую реакцию через 15 мин. Антиангинальный эффект при использовании в дозе 20 мг продолжается около 6 ч, а в дозе 40 мг — до 10 ч.

Изомак ТД спрей в виде аэрозоля наносится на кожу, депо нитроглицерина создается в глубоких слоях кожи.

Препараты изосорбида 5-мононитрата

Изосорбида 5-мононитрат был обнаружен как фармакологически актив­ный метаболит изосорбида динитрата.

Фармакокинетика. Препараты изосорбида 5-мононитрата (моночинкве, мо-номак, моносан) при приеме внутрь имеют биодоступность около 100%, так как нет эффекта первого прохождения через печень. Действие этой группы антиангинальных средств не зависит от состояния печени. Изосорбида 5-мо-нонитрат, единственный из всех нитратов, имеет линейную зависимость доза-эффект. Препараты этой группы используют только для предупреждения при­ступов стенокардии. К препаратам изосорбида 5-мононитрата привыкание меньше (кроме депо-препаратов). Антиангинальный эффект наступает через 30-45 мин после приема внутрь. Период полувыведения больше, чем у других нитратов, и зависит от формы выпуска, составляя от 2-4 до 6 ч. Продолжи­тельность антиишемического эффекта от 2 до 8 ч. Для уменьшения риска развития гипотензии изосорбида 5-мононитрат рекомендуется принимать после еды.

Пролонгированные препараты изосорбида 5-мононитрата для приема внутрь (оликард ретард, элантан, мономак-депо) используют 1 раз в сутки. Антианги-нальный эффект максимально выражен только через 4 ч. Продолжительность действия составляет 1 0 — 1 4 ч . Спустя 2 0 ч даже после приема 1 2 0 м г препарата эффект отсутствует, несмотря на высокую концентрацию в плазме изосорбида 5-мононитрата, что может быть связано с развитием тахифилаксии.

Производные нитрозопептона

Эринит — пентаэритритола тетранитрат. По сравнению с препаратами лепо-нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида 5-мононитрата малоэф­фективное средство. Применяется редко.

Ишеметгеская бол*»энь се\ь1ш и гиперлитги/кгмин * 159

Сиднонимины

Молсидомин (корватон, сиднофарм).

Фармакодинамика и механизм действия. По механизму действия близок к нитратам. Активизирует гуанилатциклазу, увеличивает образование цГМФ, снижает внутриклеточную концентрацию кальция и расслабляет венозную стенку. В результате уменьшается преднагрузка, снижается напряжение сте­нок левого желудочка, уменьшается потребность сердца в кислороде. Вместе с тем препарат блокирует агрегацию тромбоцитов, снижает давление в системе легочной артерии, в связи с этим применяется также при легочной гипертен-зии, хроническом легочном сердце.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в кишечнике и значительно мень­ше, чем нитроглицерин, подвержен эффекту первого прохождения через пе­чень. При приеме внутрь биодоступность препарата 60—70%. При приеме внутрь начало действия через 20 мин, продолжительность от 4 — 6 ч (обычные таблет­ки) до 12 ч (ретардные формы). Побочные эффекты наблюдаются реже, чем при лечении нитратами, и проявляются в виде головных болей, артериальной гипотензии, иногда аллергических реакций.

(подробно клиническая фармакология β-адреноблокаторов рассматривается в главе 16)

Благодаря снижению адренергической активации сердца β-адреноблока-торы повышают толерантность к физической нагрузке и уменьшают частоту и интенсивность приступов стенокардии, обеспечивая симптоматическое улуч­шение (рис. 14.5). Выбор препарата при стенокардии зависит от клинической ситуации и индивидуальной реакции больного. Убедительных доказательств преимуществ одних β-адреноблокаторов перед другими нет. В соответствии с результатами последних исследований некоторые β-адреноблокаторы умень­шают частоту повторных инфарктов миокарда, атенолол и метопролол спо­собны снизить раннюю смертность после инфаркта миокарда, а ацебутолол и метопролол эффективны на стадии выздоровления. Внезапное прекращение приема препаратов этой группы может сопровождаться обострением стенокар­дии, поэтому рекомендуется постепенное уменьшение дозы (см. также главу 16).

НЛР. При лечении β-адреноблокаторами возможны брадикардия, артери­альная гипотензия, усиление левожелудочковой недостаточности, бронхоспазм, атриовентрикулярная блокада различной степени, усиление синдрома Рейно и перемежающейся хромоты¹(вследствие изменения периферического арте­риального кровотока), гиперлипилемия, нарушение толерантности к углево­дам, в редких случаях импотенция. Могут возникать сонливость, головокру­жения, снижение скорости реакции, слабость, депрессия.

Противопоказания к применению β-адреноблокаторов. Препараты этой группы нельзя применять при выраженной брадикардии (менее 50 в минуту), артериаль-¹ Заболевания. связанные с недостаточностью периферического кровообращения в конечностях.

Рис. 14.5. Эффективность β-адреноблокаторов у больных с т е н о к а р д и е й .

ной гипотензии (АД систолическое ниже 100 мм рт. ст.), обструктивных болезнях легких, бронхиальной астме, нарушениях атриовентрикулярной проводимости.

Относительные противопоказания: язвенная болезнь желудка и двенадца­типерстной кишки, сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушения пе­риферического кровообращения, декомпенсация хронической сердечной не­достаточности, беременность.

Пропранолол. Короткодействующий неселективный р-адреноблокатор без внутренней симпатической активности. При однократном приеме 40 мг антиан-гинальный эффект длится около 3 ч, а при приеме 80 мг — до 8 ч. Дозы препарата подбирают строго индивидуально. У пожилых пациентов повышена биодоступ­ность пропранолола, увеличен Т_1/2, снижен клиренс препарата, в 2,3 раза выше концентрация в плазме крови. Суточную дозу им следует уменьшать вдвое.

Метопролол. Короткодействующий р-адреноблокатор. Его антиангиналь-ная и гипотензивная активность прямо зависит от концентрации в плазме. Пожилым требуется коррекция дозы, так как период полуэлиминации у них вдвое больше, чем у больных среднего возраста.

Атенолол. Относится к длительно действующим селективным β-адреноб-локаторам. При однократном приеме препарата уменьшается потребность в нитроглицерине и сокращается число приступов стенокардии более чем у по­ловины больных ИБС. По эффективности атенолол равен или превышает ан-тиангинальную активность пропранолола, пиндолола, нифедипина, а по вли­янию на безболевую ишемию миокарда он превосходит пиндолол. Применяется в виде монотерапии либо в комбинации с блокаторами медленных кальцие­вых каналов дигидропиридинового ряда или другими антагонистами кальция 1 раз в сутки.

Иыкгмнческая болезнь с«ргша и гтитйрьтинидсмия ♦ 161

Людям пожилого и старческого возраста вследствие увеличения Т_1/2в 2 раза дозу в начале лечения уменьшают вдвое и лишь при отсутствии терапевтичес­кого эффекта дозу медленно повышают.

(подробно клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов рассматривается в главе 16)

Фармакодинамика. Блокаторы медленных кальциевых каналов препятству­ют перемещению ионов кальция через такие каналы клеточных мембран, умень­шают сократимость миокарда, снижают тонус коронарных и периферических сосудов. Ряд препаратов (верапамил, дилтиазем) подавляют проведение элек­трических импульсов в сердце. При нестабильной стенокардии блокаторы медленных кальциевых каналов не снижают риск развития инфаркта миокар­да, но использование дилтиазема и верапамила оправдано при неэффективно­сти р-адреноблокаторов. Есть данные о том, что верапамил может улучшать прогноз жизни у больных после острого инфаркта миокарда. Назначение дил-тиазема, верапамила и амлодипина может быть рациональным при стенокар­дии в сочетании с артериальной гипертензией. Ретардные формы нифедипина применяют в случаях вазоспастической стенокардии как с лечебной, так и с диагностической целью, а также в сочетании с Р-адреноблокаторами и нитра­тами у больных тяжелой стенокардией, резистентной к медикаментозному лечению. Следует избегать назначения короткодействующих производных ди-гидропиридина, так как они могут ухудшать прогноз жизни при ИБС.

При резкой отмене блокаторов медленных кальциевых каналов возможно обо­стрение стенокардии. Назначения препаратов этой группы следует избегать в ост­рый период инфаркта миокарда и при хронической сердечной недостаточности.

НЛР. Общие НЛР связаны с периферической вазодилатацией. Это гипере­мия кожи лица и шеи, артериальная гипотензия, запоры. При приеме нифе-дипина возможны тахикардия, отеки голеней и стоп, не связанные с деком­пенсацией сердечной недостаточности. Вследствие кардиодепрессивного действия верапамил может вызывать брадикардию, атриовентрикулярную бло­каду и в редких случаях (при применении больших доз) — атриовентрикуляр-ную диссоциацию.

Артериальная гипотензия чаще развивается при внутривенном введении препаратов.

Головная боль, приливы жара встречаются примерно у 7—10%, запоры — у 20%, тошнота — у 3%, брадикардия (при применении верапамила и дилтиазе-ма) — у 25%, тахикардия — у 10%, отеки стоп — у 5-15% больных.

Противопоказания к назначению блокаторов медленных кальциевых каналов.

Нифедипин не следует назначать при исходной гипотензии, синдроме слабо­сти синусового узла, беременности.

Верапамил противопоказан при нарушениях атриовентрикулярной прово­димости, синдроме слабости синусового узла, хронической сердечной недо­статочности и при артериальной гипотензии.

162 « Клиническая фармакология и фармакотерапия <> Глава 14

Взаимодействие блокаторов медленных кальциевых каналов с другими ЛС.

β-Адреноблокаторы могут потенцировать брадикардию и нарушение атрио-вентрикулярной проводимости, вызываемые блокаторами медленных кальци­евых каналов. Гипотензивные средства и диуретики могут усиливать гипотензив­ный эффект блокаторов медленных кальциевых каналов. Галотан потенцирует угнетающее воздействие дилтиазема на деятельность сердца.

Нифедипин оказывает мощное дилатирующее действие на артериолы, но не влияет на атриовентрикулярную проводимость. Несмотря на то что нифе-дипину присуще отрицательное инотропное действие, он обычно увеличивает сердечный выброс, снижая общее периферическое сопротивление. Мощная вазодилатация, вызываемая нифедипином, приводит к стимуляции симпати-ко-адреналовой системы с развитием гиперкатехоламинемии, вызывающей тахикардию, покраснение лица и дающей аритмогенный эффект. Кроме того, коронародилатация может вызвать синдром обкрадывания (см. главу 16).

Дилтиазем замедляет проведение в атриовентрикулярном узле и умеренно снижает ЧСС. Дилтиазем в сочетании с β-адреноблокаторами может усилить нарушения атриовентрикулярной проводимости и подавление функции сину­сового узла, поэтому их редко назначают вместе. Несмотря на данные, свиде­тельствующие лишь о незначительном отрицательном инотропном действии дилтиазема, его не следует назначать больным со сниженной сократимостью левого желудочка, недавно перенесшим инфаркт миокарда.

При сочетании с циметидином, теофиллином, циклоспорином, карбама-зепином концентрация дилтиазема в плазме повышается. Фенобарбитал и дру­гие барбитураты ускоряют метаболические превращения дилтиазема. Дилтиа-зем увеличивает концентрацию дигоксина.

Амлодипин вызывает расширение коронарных артерий крупного калибра, а также коронарных артериол как интактных, так и ишемизированных участков миокарда. Это обеспечивает поступление кислорода к клеткам миокарда при спазмах коронарных артерий. Кроме того, расширяя периферические артери-олы, амлодипин снижает общее периферическое сопротивление сосудов, реф­лекторная тахикардия при этом, как правило, не развивается. Эффективность амлодипина у больных стенокардией выше, чем дилтиазема. Кроме того, ам-лодипин можно назначать больным с хронической сердечной недостаточнос­тью (в стадии компенсации).

Триметазидин (предуктал) у больных ИБС назначается обычно в составе комплексной терапии, так как самостоятельно не дает значимого антианги-нального эффекта.

Фармакодинамика. Улучшает энергетический метаболизм клеток, подверг­шихся ишемии. Предотвращает снижение внутриклеточного содержания АТФ, обеспечивая тем самым нормальное функционирование трансмембранных ионных каналов и сохранение клеточного гомеостаза. У больных стенокарди-

Ишемическая болезнь сердца и гиперлипидемия <■ 163

ей уменьшает частоту приступов, повышает толерантность к физической на­грузке, снижает колебания АД при физической нагрузке, иногда позволяет снизить дозу нитратов.

Фармакокинегика. Препарат быстро всасывается при приеме внутрь, С достигается через 2 ч, связывание с белками низкое, выводится из организма преимущественно почками. Период полувыведения 6 ч.

HJIP. Возможны аллергические реакции в виде кожной сыпи, зуда; редко бывают тошнота, рвота.

Противопоказания. Беременность, лактация, повышенная чувствительность к препарату.

Амиодарон (кордарон) — неконкурентный блокатор а-адренорецепторов ко­ронарных сосудов и р-рецепторов сердца. Улучшает коронарное кровоснаб­жение. уменьшает потребность сердца в кислороде, снижает постнагрузку. Применяется главным образом как антиаритмический препарат; антианги-иальное действие рассматривается как дополнительное (см. главу 15).

Ишибигоры апф

Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, периндоприл, лизиноприл и т.д.; см. главу 16) при монотерапии могут дать антиангинальный эффект только у части больных стенокардией. Антиангинальное действие у некоторых больных может быть вызвано гипотензивным эффектом ингибиторов АПФ, поэтому при артериальной гипертензии их назначение рационально. В комбинации с изосор-бида динитратом ингибиторы АПФ оказывают достоверное положительное адди­тивное действие, проявляющееся в пролонгировании антиангинального эффек­та, уменьшении числа и длительности эпизодов безболевой ишемии миокарда. При рефрактерности к нитратам ингибиторы АПФ в комбинации с нитратами дают потенцирующий эффект, уменьшают развитие толерантности к нитратам.

Ингабигоры фосфодиэстеразы

Ингибиторы фосфодиэстеразы (амринон, милринон) и вещества с р-адре-номиметической активностью — добутамин за счет активации аденилатцикла-зы приводят к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ. В резуль­тате уменьшается содержание кальция в саркоплазматическом ретикулуме гладкомышечных клеток коронарных сосудов. Коронарный кровоток улучша­ется, но это может сопровождаться усилением ишемии в сосудах, пораженных атеросклерозом, так как они более устойчивы к сосудорасширяющим воздей­ствиям (синдром обкрадывания).

14.7. Применение антитромботических средств при терапии ИБС (см. также главу 20)

Ацетилсалициловая кислота. Этот препарат можно отнести к эталону анти-тромбоцитарных средств.

164 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия •*■ Глаза 14

Фармакодинамика и механизм действия. Антиагрегационное действие аце­тилсалициловой кислоты связано с необратимой инактивацией циклооксиге-назы-1 тромбоцитов, сохраняющейся на протяжении всех 7 — 1 0 дней их жиз­ни. Помимо этого, ацетилсалициловая кислота ингибирует тромбоксан А₂. В результате комплексного действия агрегация тромбоцитов тормозится на 8 — 1 0 дней. Ацетилсалициловая кислота приводит также к увеличению фибрино-литической активности и снижает содержание в крови зависимых от витамина К факторов свертывания крови (факторы II, VII, IX, X). Однако в дозе более 300 мг ацетилсалициловая кислота угнетает также образование простациклина в эн-дотелиальных клетках сосудов, который вызывает вазодилатацию и противо­действует агрегации тромбоцитов. В связи с этим в кардиологии ацетилсали­циловую кислоту применяют в качестве антиагрегационного средства в относительно небольших дозах — 1 6 0 — 3 2 0 мг и менее (75—100 мг).

Применение у больных ИБС. При нестабильной стенокардии назначают ацетилсалициловую кислоту в таблетках по 75—320 мг; при инфаркте миокар­да, а также для вторичной профилактики у больных, перенесших инфаркт миокарда, дозы могут составлять от 40 мг (редко) до 320 мг 1 раз в сутки, чаше 1 6 0 мг. В нашей стране обычно назначают 1 2 5 мг 1 раз в сутки.

Тиклопидин (тиклид, аклотин) иклопидогрель обычно применяют при не­переносимости НПВС (см. главу 20).

Дипиридамол (курантил).

Фармакодинамика и механизм действия. Дипиридамол больше тормозит ад­гезию тромбоцитов и меньше — их агрегацию. Препарат не увеличивает риск кровотечений даже в комбинации с антикоагулянтами. В больших дозах дипи-ридамол может вызывать синдром обкрадывания у больных с атеросклероти-ческим поражением коронарных артерий вследствие перераспределения кро­вотока в расширенные препаратом коронарные коллатерали. В связи с этим в настоящее время препарат вводят внутривенно только с диагностической це­лью для выявления скрытой коронарной недостаточности.

Применение антикоагулянтов п р и терапии ИБС (см. также главу 20)

Гепарины

Гепарин широко применяется для лечения больных с нестабильной стено­кардией и инфарктом миокарда. Гепарины низкой молекулярной массы (3000— 9000) (фраксинарин, клексан) в отличие от нефракционированного гепарина не увеличивают время свертывания. Применение низкомолекулярных гепари-нов в связи с этим уменьшает риск кровотечений.

Антикоагулянты непрямого действия

Из антикоагулянтов непрямого действия наиболее часто назначают варфарин (кумадин), что объясняется его хорошей биодоступностью, предсказуемостью начала и продолжительности действия. Дозу варфарина подбирают индивидуаль­нос учетом протромбинового времени. В нашей стране антикоагулянты непря­мого действия при стенокардии применяют крайне редко. Назначение фенилина чаше связано с другими показаниями (операции на сердце, нарушения ритма).

¹Интима—внутренняяоболочкакровеносногососуда.

² Гиперлипопротеидемия—увеличениеконцентрациилипидоввкрови,дислипопротеидемия— нарушение нормального соотношения между отдельными видами липидов в крови больного.

Ишемическая болезнь сердца и гиперлипидемия ♦ 165

Атеросклероз представляет собой многоэтапный процесс поражения инти-мы¹ артерий крупного и среднего калибра, в основе которого лежит гиперли-попротеидемия и дислипопротеидемия².

Липиды в крови человека представлены триглицеридами, фосфолипидами и холестерином и находятся в связанной с белками форме — в составе липо-протеинов (ЛП). Существуют также не связанные с белками жирные кислоты.

Все ЛП подразделяют на 4 класса:

Подробно о лекарствах. CD версия 2010 №1

А.А.Кириченко СТАБИЛЬНАЯ СТЕНОКАРДИЯ НАПРЯЖЕНИЯ

Нитраты

Эфиры азотной кислоты (нитраты) — одна из самых старых и наиболее широко применяемых при стенокардии групп лекарственных веществ. Основным механизмом их антиангинального действия является расширение вен, ведущее к снижению венозного возврата, уменьшению давления в желудочках и снижению потребности миокарда в кислороде.

Купирование ангинозного приступа

Обычно осуществляется с помощью быстродействующих форм нитратов, назначаемых под язык или в ингаляциях. Для сублингвального приема используются  нитроглицерин (0,5-1 мг) или изосорбидадинитрат (5-10 мг). Если антиангинальный эффект с  первой дозы недостаточный, прием препарата  повторяют через 5 минут.
Хорошим купирующим эффектом обладают аэрозольные формы нитратов (нитроглицерина или изосорбида ди-нитрата). Например, изокет-аэрозоль — одно нажатие на распылитель высвобождает 1,25 мг изосорбида динитрата . Раствор разбрызгивается в полости рта. Антиангинальный эффект наступает быстрее, чем при приеме таблеток под язык. Для купирования приступа производят 1-3 ингаляции с интервалом в 30 сек. Если в течение 5 минут эффект не достигнут, ингаляции следует повторить. Препараты изосорбида динитрата, как принимаемые под язык, так и ингаляционные формы, в отличие от нитроглицерина, оказывают пролонгированное (до 1,5 часов) действие, поэтому они могут использоваться и для профилактики приступов стенокардии.

Профилактика приступов

стенокардии При стабильном течении ишемической болезни сердца терапию нитратами целесообразно проводить, ориентируясь на переносимость физических нагрузок. При 1-м функциональном классе стенокардии нитраты можно назначать прерывисто, перед значительными физическими нагрузками. С этой целью используют таблетки нитроглицерина для приема под язык (учитывая, что продолжительность их действия составляет в среднем 15 минут) либо, если предстоящая нагрузка достаточно продолжительна, используют более длительно действующие препараты: нитросорбид 5-10 мг для сублингвального приема или изокет-аэрозоль. Считается, что больные со стенокардией 2-го функционального класса, как правило, тоже не нуждаются в регулярном приеме нитратов. Обычно им достаточно принимать эти препараты лишь перед повышенной физической или эмоциональной активностью, вызывающей появление приступов стенокардии. Это справедливо для пациентов с относительно невысоким уровнем физической активности: администраторов, инженерно-технических работников и т.д. Лицам, работа которых связана со значительными физическими нагрузками (строители, слесари и т.д.), требуется регулярный прием перед началом работы нитропрепаратов с пролонгированным действием. Больных следует предупреждать, что если продолжительность нагрузки больше, чем продолжительность предполагаемого действия препарата, нужно заблаговременно принять препарат повторно. Для прерывистого назначения нитратов у таких больных целесообразно использовать лекарственные формы короткой и средней продолжительности действия (нитроглицерин, нитросорбид, буккальные пластинки нитроглицерина, изокет-аэрозоль, кардикет-20). Неоправданно поголовное назначение лекарственных форм длительного действия.
Больным стенокардией 3-го и 4-го функционального класса часто необходим многократный прием нитратов короткого действия в течение дня. Им целесообразно рекомендовать лекарственные формы длительного действия с целью ограничения кратности приема. Однако, при низком уровне физической активности, и вследствие этого редких приступах стенокардии, прием пролонгированных форм нитратов не является необходимым.
Таким образом, потребность в приеме пролонгированных форм нитратов определяется, скорее, частотой приступов стенокардии, чем функциональным классом.

Нитраты пролонгированного действия

В виде лекарственных форм, применяемых местно и внутрь, наибольшее распространение получили нитроглицерин и изосорбида динитрат. Нитраты, принятые внутрь, полностью адсорбируются в кишечнике и поступают в печень, где частично метаболизируются. Наибольшим препятствием печень является для нитроглицерина (НГ): он практически полностью метаболизируется на ди- и мононитраты, в системный кровоток попадает лишь около 1% тринитроглицерина. Низкая биодоступность НГ и небольшая продолжительность жизни метаболитов, обладающих сосудорасширяющим действием, ограничивает эффективность его лекарственных форм, принимаемых внутрь. Поэтому с целью профилактики ангинозных приступов НГ применяется в клинике, главным образом, в виде форм, наносимых на кожу и слизистые (мази, пленки и пластыри). 2% нитроглицериновая мазь. При нанесении мази на кожу туловища и конечностей обеспечивается пролонгированное (3-6 часов) антиангинальное действие. Дозирование осуществляется по длине выдавливаемого мазевого валика с помощью прилагаемой линейки. Недостатком данной лекарственной формы является то, что индивидуальная скорость абсорбции нитроглицерина с поверхности кожи имеет большую вариабельность. Эти недостатки удалось устранить при создании нитропластыря - трансдермальной системы, обеспечивающей продолжительное поступление НГ с определенной скоростью в кровоток, минуя печеночный барьер. Пластырь наклеивается на чистые участки кожи без выраженного волосяного покрова. Используется у пациентов, не нуждающихся в высоких дозах нитратов. В отличие от мазей пластырь обеспечивает равномерное дозированное, практически не зависящее от свойств кожи, поступление НГ в кровоток. Это было достигнуто замедлением скорости высвобождения лекарства из системы. Например, пластырь депонит высвобождает меньше НГ, чем плохо проницаемая кожа может абсорбировать. Таким образом, кожа всегда абсорбирует столько НГ, сколько пластырь его высвобождает. Дозирование вводимого НГ осуществляется за счет размера поверхно- сти наклеиваемого пластыря. Выпускается препарат в двух дозировках: депонит 5 и депонит 10, высвобождающие в течение суток соответственно 5 и 10 мг НГ. Максимальный эффект развивается через 2-3 часа. Продолжительность отчетливого антиангинального действия 7-8 часов с последующим постепенным на протяжении суток убыванием активности. Нитропластырь расчитан на 24-часовое ношение и наносится на кожу обычно 1 раз в сутки. Если в ночное время и рано утром приступы стенокардии отсутствуют, целесообразно вечером его удалять. Биодоступность изосорбида динитрата (ИСДН) при приеме внутрь в десятки раз выше, чем у нитроглицерина. Выраженное и пролонгированное антиангинальное действие препаратов ИСДН и его метаболита изосорбида-5-мононитрата обусловило наиболее широкое применение их для приема внутрь.

Препараты ИСДН (нитросорбид, кардикет и др.).
20 мг — минимальная эффективная доза при приеме внутрь (5 и 10 мг ИСДН позволяют достигнуть терапевтической концентрации в крови только при сублингвальном приеме). С этой дозы обычно начинают лечение. Антиангинальное действие ИСДН нарастает с увеличением дозы. Поэтому при недостаточном терапевтическом эффекте целесообразно увеличивать разовую дозу ИСДН до 30-40-60 мг (рис.3). Ориентировочная дозировка ИСДН при стенокардии разной выраженности представлена в таблице 1. Хорошо известно, что больные по-разному реагируют на равные дозы одного и того же препарата. Тем не менее, индивидуальная чувствительность игнорируется, и препараты обычно назначаются шаблонно, по 1 таблетке 3-4 раза в день. Следует учитывать, что выбор дозы ИСДН определяется не только тяжестью стенокардии, но и состоянием гемо-динамики. Больные с повышенным давлением наполнения левого желудочка (ДНЛЖ) хорошо переносят нитропрепараты: наращивание дозы нитратов сопровождается снижением периферического сопротивления в большом круге и возрастанием ударного выброса, АД не изменяется. У пациентов же с нормальным или сниженным ДНЛЖ в результате венозной дилатации под воздействием нитратов и ухудшения наполнения левого желудочка снижается ударный выброс, систолическое АД, периферическое сопротивление не меняется или несколько возрастает. Чтобы определить у конкретного больного максимальную эффективную дозу нитратов, рекомендуется, измерив исходное систолическое АД, дать препарат и повторить измерение через 1-2 часа, на пике проявления гемодинамического действия препарата. Если систолическое АД снижается на 10-15 мм.ртст., то эту дозу следует считать максимальной для данного пациента. Дальнейшее ее увеличение обычно не дает прироста антиангинального эффекта, а вероятность проявления побочных эффектов становится высокой. Если снижения не произошло и отсутствуют побочные эффекты, для усиления антиангинального действия разовую дозу следует увеличить.

Таблица 1 Ориентировочная дозировка ИСДН при лечении больных стенокардией

Стенокардия	Препарат	Кратность приема	Продолжительность действия за сутки при однократном приеме
I — Обычная физическая активность не вызывает стенокардии Приступы  возникают редко только при нагрузках высокой интенсивности	Нитроглицерин 0,5мг под язык или разбрызгивание  1-2 доз изокета перед нагрузкой аэрозоля в полости рта	При приступе или для его профилактики перед нагрузкой, обычно вызывающей     стенокардию	Нитроглицерин-15 мин, изокетаэрозоль — до 15 часов
I I- Болезнь вызывает незначительные ограничения физическойактивности, ангинозные боли возникают при обычных нагрузках	Кардикет ретард 20 Кардикет ретард 40	1-3 раза 1-2 раза	5 часов до7 часов
III — заметное ограничение физической активности,стенокардия возникает при незначительнойфизической нагрузкеВ покое самочувствие хорошее	Кардикет ретард40 Кардикет ретард 60 Кардикет ретард 120	2-3 раза 1-2 раза однократно	6-7 часов  8 часов 14-15 часов
IV — любая физическая нагрузка затруднена из-за ангинозных болей,стенокардия может даже в покое	Кардикет ретард 40 Кардикет ретард 60 Кардикет ретард 120	3-4 раза 2-3 раза однократно	до 6 часов до 8 часов 14-15 часов

      Если же выраженность достигнутого антиангинального эффекта удовлетворяет врача и больного, то не обязательно продолжать наращивание дозы, даже если снижения АД не произошло. Признаки левожелудочковой недостаточности (одышка при приступах, ЭКГ признаки перегрузки левого предсердия и желудочка) устраняются более быстро и надежно при приеме 40 и 60 мг ИСДН (см рис). Венозная система максимально расширяется уже после приема 20 мг ИСДН (рис. 4).

Расширение артерий начинается при относительно небольших дозах нитратов и нарастает по мере увеличения дозировки. Прогрессивное уменьшение постнагрузки облегчает выброс крови левым желудочком, ведет к уменьшению застоя и возрастанию скорости циркуляции крови в малом круге кровообращения, увеличению жизненной емкости легких. Лечение больных с небольшой частотой приступов стенокардии (менее 10 в сутки) начинают с разовой дозы ИСДН 20 мг. При недостаточной эффективности разовая доза наращивается: 30, 40, 60 мг.

При большей частоте приступов терапию обычно начинают с разовой дозы 40 мг. У пациентов со стенокардией и признаками ЛЖ недостаточности чаще применяется разовая доза 60 мг.
Кратность приема препарата определяется длительностью его действия и продолжительностью временного интервала, на протяжение которого необходимо обеспечить повышение толерантности к нагрузке. С увеличением дозы ИСДН отмечается нарастание не только выраженности, но и длительности антиангинального действия. Анти-ангинальное действие после однократного приема кардикета 20 отчетливо выражено на протяжении 5 часов. Продолжительность антиангинального действия кардикета 40 составляет в среднем 6,5, а кардикета 60 — 8 часов. Исходя из потребности кратность приема кардикета может составлять от 1 до 5 приемов в сутки. Суточная доза при необходимости может достигать 200-240 мг.
Кардикет-120 представляет собой отличную от кардикета 20,40 и 60 лекарственную форму. Принипиальное отличие препарата в том, что он содержит две фракции: быстро растворимую, обеспечивающую уже через 20 минут достижение терапевтической концентрации в крови, и поддерживающую, замедленное высвобождение которой пролонгирует его действие. Двухфазное высвобождение ИСДН из этой лекарственной формы обеспечивает стабильную концентрацию препарата в крови и антиангинальное действие на протяжение 14-15 часов, постепенно исчезающее к концу суток. По антиангинальному эффекту эквивалентен 3 приемам в течение дня кардикета 20. Препарат очень удобен и хорошо переносится. Кардикет-120 принимается 1 раз в сутки. 

Широкое распространение для лечения стабильной стенокардии получил изосорбида-5-мононитрат (ИС-5-МН) — основной метаболит ИСДН. Его преимуществами являются высокая (близкая к 100%) биодоступность и то, что сам мононитрат обладает продолжительным антиангинальным действием. Наиболее известными его представителями являются препараты: эфокс, моночинкве и оликард.
Таблетки, содержащие 20 мг изосорбид-5-мононитрата — монофазный препарат. Пролонгированность эффекта обеспечивается свойствами самого   действующего вещества. Предназначен для профилактики приступов стенокардии. Терапевтическая концентрация достигается через 30 минут. Продолжительность антиангинального действия до 8 часов. Применяется согласно потребности обычно 1-2 , реже 3 раза в день. По антиангинальному действию эквивалентен 20 мг ИСДН.

Таблетки, содержащие 50 мг изосорбид-5-мононитрата (эфокс лонг, моночинкве ретард) — лекарственная форма с замедленным высвобождением препарата. Обеспечивает защитное действие в течение всей активной части дня (до 16 часов). Эта форма препарата предназначена для однократного ежедневного приема на протяжение длительного периода времени (годы). По выраженности антиангинального действия эквивалентны 20 мг ИСДН. При выборе между применением ИСДН или ИС-5-МН необходимо учитывать, что пролонгированные формы ИС-5-МН, несмотря на увеличение содержания в них действующего вещества, обеспечивают большую продолжительность антиангинального действия, но неего силу. Таблетки ИС-5-МН, не содержащие медленно растворяющейся фазы, по антиангинальному эффекту эквиваленты равной дозе ИСДН

Привыкание (толерантность) к нитропрепаратам

Под толерантностью понимают такое явление, когда препарат, первоначально дававший хороший антиангинальный эффект, постепенно теряет эффективность и для достижения прежнего результата необходимо повысить дозу лекарственного средства. От развития толерантности следует отличать изменения в состоянии больного, требующие усиления антиангинальной терапии (увеличение работы сердца вследствие повышения АД и/или учащения сердечного ритма, например, при возрастании эмоциональной напряженности или расширении двигательного режима при улучшении самочувствия на фоне проводимой терапии; или ухудшение коронарного кровотока, например, вследствие повышения вязкости крови при развитии гипер-фибриногенемии, увеличения агрегационной активности тромбоцитов и т.д.), с которыми приходится иметь дело значительно чаще, чем с привыканием к нитропрепаратам.

Развитие толерантности к нитратам при их регулярном применении не является неизбежным. Чтобы избежать развития толерантности, не следует без необходимости длительно (недели) поддерживать постоянную концентрацию их в крови. Желательно, чтобы концентрация нитратов в крови периодически значительно снижалась, и в течение суток создавались периоды, свободные от действия препарата. Поэтому рекомендуется по возможности использовать прерывистое назначение нитропрепаратов исходя из потребности конкретного больного.
В ряде случаев, при развитии толерантности может оказаться полезным использование молсидомина. Разовая доза молсидомина в 4 мг приблизительно соответствует по антиангинальной активности 20 мг изосорбида динитрата. Продолжительность его действия около 4 часов. Таблетки ретард, содержащие 8 мг молсидомина, обладают более продолжительным (до 8 часов) эффектом. Следует иметь ввиду, что эффективная разовая доза может значительно отличаться у разных больных. Наиболее часто применяющаяся разовая доза 2 мг эффективна только у 1/3 больных стабильной стенокардией. У 40-50% больных для достижения антиангинального эффекта необходимо назначение 4 мг препарата, у 20% — 6-8 мг. Значительная вариабельность может отмечаться и в продолжительности действия разовой дозы.

фармакология, состав, применение в медицине, инструкции по применению, показания и противопоказания

Органические нитраты ввели в клиническую практику еще в 19 веке. В 1879 г. была опубликована статья доктора Мюррела, который предложил использовать нитроглицерин для устранения приступов стенокардии.

С учетом значительной распространенности ишемической болезни на сегодняшний день очень высока актуальность рассматриваемых медикаментозных средств. До настоящего момента нитроглицерин и иные лекарства, созданные на его основе, а также близкие к ним медикаменты изосорбида моно- и динитрата считаются наиболее эффективными антиангинальными препаратами.

Антиангинальный эффект органических нитратов связан с увеличением поставки кислорода к сердечной мышце и одновременно — с уменьшением ее потребности в нем.

Механизм действия

Несмотря на такой долгий опыт использования, механизм антиангинального и сосудорасширяющего воздействия нитратов был установлен относительно недавно. Он заключается в миотропном и нейротропном воздействии основных компонентов.

При попадании в организм от молекулы нитратов отделяется группа NO, аналогичная эндотелиальному релаксирующему фактору. Она активирует гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровней циклического гуанозинмонофосфата, накопление которого способствует развитию дефосфорилирования миозина и уменьшению проникновения в клетки ионов кальция, в результате чего наблюдается расслабление гладких мышц сосудистых стенок. Это можно отметить также в мочевыводящих, дыхательных путях, пищеварительном тракте. Воздействуя на структуры головного мозга, нитраты способствуют блокировке центральных отделов коронаросуживающих рефлексов, и ослаблению симпатического контроля сердечно-сосудистой системы.

Известно, что органическим веществом является крахмал. Известковая вода и нитрат серебра к таковым не относятся.

Антиангинальная эффективность нитратов

Для антиангинальной эффективности имеют значение не только кратковременное и непостоянное расширение коронарных сосудов и усиление кровотока по ним, но еще и гемодинамическая разгрузка сердечной мышцы, которая приводит к ослаблению работы сердца и его потребностей в кислороде. В результате расширения вен ограничивается возврат венозной крови к органу (снижение преднагрузки, давления внутри желудочков, напряжения их стенок), а расширение артерий снижает уровень сопротивления сердечному выбросу (снижение постнагрузки, сопротивление сердечному выбросу, расход энергии и потребление миокардом кислорода).

Благоприятное воздействие на трофику миокарда

Кроме того, органические нитраты благоприятно воздействуют на трофику миокарда, активность ферментов дыхания, электролитный обмен, увеличивают электрическую стабильность мышцы сердца, предупреждая развитие аритмии. Огромное значение имеет также свойство этих веществ понижать давление, благодаря чему они используются при недостаточности левого желудочка.

Медикаментозные препараты

Близкие к органическим нитратам медицинские вещества (натрия нитропруссид, нитриты, молсидомин) также оказывают нитроксидергическое воздействие.

Они имеют общеизвестные отличия в фармакокинетических параметрах и показаниях к использованию (нитроглицерин применяется главным образом для устранения приступов стенокардии, другие медикаменты – для предупреждения их развития). Побочные реакции отдельных медицинских средств обусловлены в основном общим для всей категории этих лекарств механизмом воздействия, и потому весьма однотипны.

Классификация органических нитратов

Все такие лекарственные средства подразделяются на четыре основных категории:

• препараты нитроглицерина;
• медикаменты на основе изосорбида динитрата;
• препараты изосорбида мононитрата;
• нитратоподобные медикаменты.

Медикаменты на основе нитроглицерина имеют длительный период действия. К ним относятся: «Сустонит», «Сустак», «Нитронг», «Тринитролонг», «Нитродерм».

Лекарства на основе изосорбида динитрата имеют короткий период действия.

В группу органических нитратов входят такие медикаментозные средства, как «Изо-Мик», «Нитросорбид» и «Изодинит».

Медикаменты на основе изосорбида мононитрата отличаются длительной эффективностью, и их перечень включает в себя такие препараты, как «Моночинкве Ретард», «Моно Мак Депо».

К нитратоподобным лекарственным средствам относятся «Молсидомин», «Амилнитрит» и натрия нитропруссид.

Как применяются органические нитраты при гипертонии?

Лечение артериальной гипотензии

Большое клиническое значение играет понижение давления более чем на 15 мм рт. ст. от начального уровня. Заболевание обусловлено выраженным вазодилатирующим действием нитратов. При существенном снижении артериального давления возможно снижение кровоснабжения всех органов, в том числе сердца. Для предотвращения развития выраженной гипотензии рекомендуется использование нитроглицерина в положении сидя или лежа с поднятыми ногами.

Прием этого вещества в положении стоя может спровоцировать обморочное состояние и ослабление антиангинального эффекта, поскольку резкое уменьшение притока крови способствует ослаблению коронарного кровотока. В таких случаях возможно возникновение синдрома обкрадывания, что представляет собой усиление ишемии сердечной мышцы, особенно у пациентов со стенозирующим распространенным атеросклерозом коронарных сосудов.

Резкое снижение давления способен провоцировать препарат органических нитратов на основе нитропруссида натрия, который используется внутривенно капельно при развитии гипертонических кризов, отеке легких, преэклампсии, расслаивающей аневризме аорты, эклампсии, а также управляемой гипотензии в процессе оперативных вмешательств.

Противопоказания

Данная побочная реакция обусловливает такие противопоказания к применению нитроглицерина и прочих органических нитратов, как артериальная гипотензия при систолическом давлении менее 90 мм рт. ст., и диастолическом — менее 60 мм рт. ст.; шок, коллапс.

Лекарственное взаимодействие

Способность органических нитратов понижать давление усиливается в случае их сочетания с иными сосудорасширяющими медикаментозными средствами, спиртными напитками, наркотическими анальгетиками. Отдельно необходимо отметить их несовместимость с силденафилом («Виагра»). Данный медицинский препарат тоже воздействует через оксид азота, и возникает потенцирование сосудорасширяющих эффектов с глубокой гипотензией и даже смертельным исходом.

Побочные эффекты органических нитратов

Нитраты могут вызывать следующие негативные явления:

1. Ортостатический коллапс. Чаще всего данный побочный эффект провоцирует нитроглицерин. Механизм данного патологического состояния связан с уменьшением венозного возврата к сердцу, что уменьшает уровень кровоснабжения головного мозга при принятии вертикального положения. Поэтому, после приема препарата пациенту необходимо делать это медленно и аккуратно.
2. Тахикардия, которая является основным побочным эффектом органических нитратов и оказывает барорефлекторные эффекты, которые заключается в понижении парасимпатического контроля сердечных сокращений в качестве ответной реакции на расслабление сосудистых стенок. Тахикардия иногда бывает особенно выражена при самостоятельной терапии нитратами. В случаях их одновременного применения с препаратами, которые вызывают брадикардию: блокаторами кальциевых каналов из категории фенилалкиламинов («Верапамил»), β-адреноблокаторами и дигидропиридинов («Амлодипин», «Никардипин» и т.д.) — этот побочный симптом нивелируется.
3. Брадикардия, являющаяся довольно редким побочным эффектом, который возникает иногда при внутривенных инъекциях нитроглицерина на фоне сильного снижения давления. Основная причина этого патологического состояния состоит в усилении тонуса блуждающего нерва. Для коррекции этого явления может применяться атропин.
4. Головная боль – симптом, который часто встречается после приема органических нитратов. Эта реакция может длиться от 20 минут до нескольких часов, сопровождаться головокружением, иметь пульсирующий характер, особенно у пациентов с церебральным атеросклерозом. Цефалгия связана с отрицательным влиянием органических нитратов на церебральную гемодинамику. Следствием этого является снижение кровотока в мозге, кислородное голодание мозга, увеличение внутричерепного давления, расширение стенок вен внутри черепа, которое является причиной болевых ощущений.
5. Повышение внутриглазного давления, что бывает непостоянным побочным симптомом нитратов. В связи с этим противопоказанием для их использования считается глаукома.

Дозировки медикаментов

«Нитроглицерин» применяется следующим образом:

• капсулы с 1 % масляным раствором в дозе 0,001 и 0,0005 г;
• таблетки по 0,0005 г;
• аэрозоль для сублингвального использования — 0,0004 г;
• спиртовой раствор — по 1-2 капли на сахар.

Для предотвращения приступов стенокардии применяются таблетки пролонгированного воздействия для приема внутрь – «Нитронг», «Нитрограну-лонг», «Сустак форте». Список органических нитратов довольно обширный. После приема этих медикаментов действие основного элемента начинается через 120 мин и продолжается около 6 часов. Применяются эти средства также по трансдермальной терапевтической системе — специальные пластыри («Депонит»), которые наклеивают на кожу на 12 часов (пластырь выделяет в день 0,0005 г вещества).

Изосорбида динитрат вводится сублингвально, его действие развивается спустя 3-5 минут, при пероральном применении — через 15-30 мин. Дозировка составляет одну таблетку однократно, дальнейшее применение определяется схемой терапии, установленной специалистом. Несмотря на широкое применение данного медицинского препарата в современной медицинской практике, его прием лучше всего согласовывать с врачом, в связи с выраженным клиническим эффектом и возможными побочными реакциями.