3. Комбинированное применение лекарств
Уже в глубокой
древности врачи пытались применять не
индивидуальные препараты, а их комбинации.
Современные врачи также широко используют
комбинированное действие лекарств.
Под комбинированным
действием понимают фармакологический эффект,
получаемый при совместном применении
нескольких лекарств или при последовательном
введении их друг за другом, при этом
могут быть следующие варианты:
Используя
комбинированное действие лекарств,
врач стремится решить одну из следующих
задач:
Получить более
сильный терапевтический эффект.
Устранить или
предупредить побочное нежелательное
действие лекарств.
Уменьшить
токсичность препаратов.
Синергизм –
это усиление фармакологических эффектов
лекарственных веществ при их комбинированном
применении в одном направлении.
Различают два
вида синергизма:
Суммированный
синергизм проявляется, когда общий эффект равен
сумме эффектов отдельных веществ,
примененных в комбинации.
Потенцированный
синергизм,
проявляется, когда общий эффект больше
суммы отдельных эффектов входящих в
комбинацию веществ. Суммированный
синергизм обычно наблюдают в том случае,
когда комбинируемые вещества имеют
одинаковый механизм действия и общую
точку приложения. Например, различные
снотворные. Потенцированный синергизм, как правило, отмечается в том случае,
когда лекарственные вещества имеют
различные механизмы и точки приложения.
Например, усиление диуреза при
одновременном применении сердечных
гликозидов и мочегонных.
Синергизм называют
истинным или прямым в том случае, когда действие синергистов
направлено на одни и те же системы или
клеточные образования. В противном
случае говорят о косвенном или непрямом
синергизме.
Синергизм может
иметь положительное значение, так как,
зная о синергизме двух или нескольких
веществ, можно снизить применяемые дозы
и тем самым уменьшить нежелательное
побочное действие лекарств. Отсутствие
сведений о синергизме двух или нескольких
веществ может привести к тому, что
совместное применение их в терапевтических
дозах может дать картину интоксикации.
Антагонизм – это комбинированное применение
лекарственных веществ, при котором они
действуют в противоположных направлениях,
обусловливая взаимное ослабление или
ликвидацию влияния каждого из них на
организм.
Различают
несколько видов антагонизма:
Физический
антагонизм. Этот вид антагонизма основан на
физическом взаимодействии лекарственных
веществ друг с другом. Например, адсорбция
активированным углем на своей поверхности
ряда веществ, в частности алкалоидов.
Химический
антагонизм.
Этот вид антагонизма основан на
химическом взаимодействии лекарственных
веществ. Например, взаимодействие
кислот и щелочей. Физический и химический
антагонизм чаще всего используют при
лечении отравлений в качестве противоядий
— антидотов и поэтому данное явление
называют еще антидотизмом.
Физиологический
антагонизм может быть:
Прямым, когда вещества действуют на одни и те
же системы или клетки. Например, действие
пилокарпина и атропина на круговую
мышцу радужной оболочки глаза. Пилокарпин
вызывает сокращение мышцы и сужение
зрачка, атропин, наоборот, вызывает
расслабление мышцы и расширение зрачка.
Косвенным, когда лекарственные вещества имеют
разные точки приложения. Примером может
служить действие пилокарпина и адреналина
на зрачок глаза. Пилокарпин вызывает
сокращение круговой мышцы радужной
оболочки глаза и сужение зрачка, а
адреналин вызывает сокращение радиальных
мышц радужной оболочки глаза и расширение
зрачка.
Односторонним, например, атропин расширяет зрачок,
суженный пилокарпином, а пилокарпин
не может снять расширение зрачка,
вызванное атропином.
Двухсторонним,
когда вещества снимают действие друг
друга в зависимости от того, какого
вещества концентрация или доза больше.
Антагонизм имеет
большое значение в терапии отравлений.
Для этого используют все виды антагонизма.
Например, для борьбы с невсосавшимся
ядом чаще всего применяют вещества,
обуславливающие возникновение физического
или химического антагонизма.
Заканчивая вопрос
о комбинированном применении лекарственных
препаратов, следует отметить, что чем
большее количество веществ входит в
комбинацию, тем труднее предвидеть
итоговый эффект. Лучше всего пользоваться
уже апробированными комбинированными
препаратами, в которых проведен правильный
подбор компонентов, их соотношение и
установлена пригодность для лечения
той или иной болезни.
Комбинированное применение лекарств
⇐ ПредыдущаяСтр 2 из 10Следующая ⇒
Под комбинированным действием понимают действие при одновременном введении нескольких лекарственных средств в организм или при их введении друг за другом на фоне действия предыдущего средства.
Комбинации лекарственных средств применяются с целью
— получения более сильного лечебного эффекта,
— одновременного влияния их на разные ткани и органы,
— уменьшения отрицательных побочных эффектов,
— корригирования основного лекарственного средства,
— замедления выработки устойчивости (к антибиотикам).
Из общих закономерностей наибольшее значение имеют синергизм и антагонизм.
СИНЕРГИЗМ — (в переводе с латинского «совместное действие») — одновременное действие в одном направлении двух или нескольких веществ, обеспечивающих более высокий лечебный эффект, чем каждое из них в отдельности.
Синергизм может проявляться в двух формах: суммировании и потенцировании эффектов.
Суммирование представляет собой такое явление, когда общий фармакологический эффект равен сумме эффектов отдельных частей комбинации. Оно наступает, если вещества действуют на одни и те же рецепторы (хлороформ и эфир).
Потенцирование (в переводе с немецкого — «возводить в степень») представляет собой такое явление, когда общий фармакологический эффект комбинации превышает сумму эффектов, присущих каждому ингредиенту комбинаций в отдельности.
Явление потенцирования при комбинированном применении лекарственных веществ развивается в том случае, если они действуют в одном общем направлении, но на разные части органа, разные части клетки.
АНТАГОНИЗМ — явление полного устранения или ослабления фармакологического эффекта одного лекарственного вещества при введении другого. Антагонизм используют при лечении лекарственных осложнений и отравлений. Имеют место следующие виды антагонизма.
Физический антагонизм возникает в результате адсорбции веществ на поверхности адсорбентов (активированный уголь, белок).
Химический антагонизм наступает при химическом взаимодействии веществ и последующем образовании фармакологически неактивных продуктов (кислоты + щелочи).
Физиологический (функциональный) антагонизм делится на конкурентный и неконкурентный.
Конкурентный антагонизм развивается в том случае, когда лекарственные вещества действуют на одни и те же клетки или их рецепторы, но в противоположном направлении (морфин и налорфин).
Косвенный(неконкурентный) антагонизм развивается в том случае, когда вещества вызывают противоположные эффекты, но действуют на различные органы или системы органов (снотворные и аналептики).
Явления, возникающие при повторном введении лекарственных веществ
При повторном применении лекарственных средств действие их может увеличиваться или уменьшаться.
I. УСИЛЕНИЕ ЭФФЕКТА.
Кумуляция.
а) материальная;
б) функциональная.
Сенсибилизация.
1. Кумуляция.Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции. Под
материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при его повторных назначениях может быть причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.
Известны примеры и так называемой функциональной кумуляции, при которой «накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты.
2. Сенсибилизация. В основе ее лежит реакция образования комплекса антиген-антитело.
II. ОСЛАБЛЕНИЕ ЭФФЕКТА.
1. Привыкание
2. Тахифилаксия
Снижение эффективности вещества при их повторном применении привыкание (толерантность) наблюдается при использовании разнообразных препаратов (анальгетики, гипотензивные, слабительные средства и др.). Оно может быть связано
— с уменьшением всасывания вещества,
— увеличением скорости его инактивации,
— повышением интенсивности выведения,
— снижением чувствительности к лекарствам рецепторных образований.
Особым видом привыкания является тахифилаксия — привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого введения вещества. Так, например, эфедрин при повторном применении с интервалом в 10-20 мин вызывает меньший подъем артериального давления, чем при первой инъекции.
III. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ
1. Психическая
2. Физическая
К некоторым веществам (обычно к нейротропным) при повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшение самочувствия, устранение неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая лекарственная зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанными с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции, или явление лишения.
Лекция 3
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ В ОБЛАСТИ ОКОНЧАНИЙ
ЭФФЕРЕНТНЫХ НЕРВОВ
Вегетативная нервная система, являясь составной частью нервной системы, регулирует деятельность внутренних органов. Она состоит из двух отделов: симпатического и парасимпатического. Оба отдела вегетативной нервной системы имеют центры в спинном и головном мозге. Вегетативная нервная система отличается от соматической нервной системы строением эфферентной части. Если эфферентные нервы соматической нервной системы, соединяющиеся со скелетными мышцами, не прерываются, то эфферентный путь вегетативной нервной системы прерывается в нервных узлах, называемых ганглиями.
Ацетилхолин, выделившийся из окончаний преганглионарных нервов, возбуждает многие нервные клетки. Преганглионарные нервы парасимпатической и симпатической нервной системы выделяют из своих окончаний ацетилхолин. Из окончаний постганглионарных нервов парасимпатической нервной системы также выделяется ацетилхолин. Вследствие этого парасимпатическую нервную систему назвали холинергической.
Парасимпатическая система тормозит работающие органы: частота и сила сердечных сокращений уменьшаются, зрачки и бронхи суживаются, обмен энергии ослабляется. Но усиливается пищеварение, работа кишечника и мочевого пузыря.
Холинорецепторы внутренних органов, потовых желез, круговой и ресничной мышцы глаза реагируют возбуждением на мускарин, отсюда и их название М-холинорецепторы.
Холинорецепторы скелетных мышц, вегетативных ганглиев, мозгового слоя надпочечника, дуги аорты и каротидного синуса не реагируют на мускарин, но реагируют на никотин, поэтому их назвали Н-холинорепторами.
Быстрое удаление ацетилхолина с холинорецептора производит специфический фермент ацетилхолинэстераза, располагающаяся на мембране рядом с холинорецептором.
М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин)
Холиномиметические средства применяют в глазной практике для сужения зрачка и связанного с ним понижения внутриглазного давления.
При возбуждении МХР круговой мышцы глаза усиливаются парасимпатические влияния на мышцу, мышца сокращается, зрачок суживается (миоз). Происходит уменьшение толщины радужной оболочки, открываются в ее основании фонтановы пространства, через которые оттекает жидкость из передней камеры глаза в шлеммов канал, а из него — в вены. Таким образом, уменьшается давление внутриглазной жидкости в передней камере глаза, что используется при глаукоме — заболевании глаза с повышенным внутриглазным давлением, развивающимся вследствие затрудненного оттока жидкости из передней камеры глаза.
Кроме этого, возбуждаются МХР цилиарной мышцы, она сокращается, расслабляется циннова связка, хрусталик становится более выпуклым (спазм аккомодации). Такие эффекты вызывает пилокарпин.
Для резорбтивных целей применяется ацеклидин: при послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, при постоянных запорах. Иногда для прекращения приступов тахикардии.
При передозировке М-холиномиметиков или отравлении ими наблюдаются во всех органах симптомы резкого возбуждения парасимпатической системы: сужение зрачков, слюнотечение, понос, брадикардия, снижение артериального давления, спазм бронхов. Функциональными антагонистами М-холиномиметиков являются М-холиноблокаторы (атропин). В этих случаях вводят немедленно под кожу, в мышцу или в вену 1 мл 0,1% раствора атропина.
АНТИХОЛИНЭСРЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА (прозерин, галантамина гидробромид, физостигмина салицилат, армин)
Антихолинэстеразные средства, блокируя фермент ацетилхолинэстеразу, приводит к накоплению ацетилхолина и благодаря этому усиливают действие последнего на М- и Н-холинорецепторы. Поэтому антихолинэстеразные средства имеют более широкий спектр действия, чем прямые М-холиномиметики. Вследствие этого они вызывают усиление нервной передачи в ганглиях вегетативной нервной системы и ЦНС. Они также стимулируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.
Армин суживает зрачок и применяется при глаукоме.
Менее токсичные галантамин, физостигмин и прозерин применяют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении (мышечная слабость) и полиомиелите, при передозировке миорелаксантов антидеполяризующего механизма действия.
При передозировке или отравлении развиваются следующие явления: подергивание мышц, понос, частое мочеиспускание, тошнота, слюноотделение, сужение зрачков. Для лечения вводят атропин или реактиваторы холинэстеразы (дипироксим, изонитрозин). При их применении восстанавливается процесс гидролиза ацетилхолина.
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ (атропина сульфат, платифиллина гидротартрат, гоматропина гидробромид, метацин, гастроцепин)
Блокаторами М-холинорецепторов называют средства, уменьшающие взаимодействие ацетилхолина с МХР.
Ослабляя влияние парасимпатической системы на органы, они косвенно усиливают действие на них симпатической нервной системы: усиливают работу сердца — применяют при брадикардии, блокаде проведения импульса; расслабляют мочевой пузырь, гладкую мускулатуру кишечника, желчных протоков — применяют при спазмах гладкой мускулатуры; уменьшают потливость, секрецию желез — применяют при гиперсоливации; расширяют бронхи — применяют при бронхоспазме; расширяют зрачок (мидриаз) — применяют для исследования глазного дна; вызывают паралич аккомодации — применяют при подборе очков.
При передозировке может быть тахикардия, расширение зрачка, сухость во рту, повышение температуры, галлюцинация, психозы. Для ослабления эффекта назначают антихолинэстеразные средства (прозерин).
Комбинированное применение лекарственных средств — Мегаобучалка
Полипрогмазия – назначение нескольких лекарственных препаратов без учета их взаимодействия.
Несовместимость возникает, если между препаратами возникают нежелательные взаимодействия. Несовместимость может быть относительная и абсолютная. Абсолютная – антагонизм в отношении лечебного действия, а относительная – когда ее можно устранить либо дозой, либо расстановкой приема препаратов во времени. Относительная несовместимость основана на явлениях синергизма или синергоантагонизма.
Несовместимость также делится на:
1.фармацевтическая – взаимодействие до введения в организм, то есть использовать эти лекарственные средства в одном шприце нельзя
2.фармакологическая – основана на эффектах препарата.
В свою очередь фармакологическая несовместимость делится на:
· взаимодействие лекарственных препаратов на уровне фармакокинетики
· взаимодействие лекарственных препаратов на уровне фармакодинамики
Взаимодействие лекарственных препаратов на уровне фармакокинетики.
Может реализовываться на всех этапах:
· всасывание
· распределение
· биотрансформация
· выделение
Взаимодействие на этапе всасывания
Имеет значение полнота всасывания, скорость. Скорость всасывания имеет значение, когда необходимо оказание неотложной помощи, а полнота всасывания – всегда( определяет концентрацию препарата в крови).
В условиях практического здравоохранения медикам очень часто приходится сталкиваться с ситуацией, когда одновременно одному и тому же больному приходится назначать одновременно несколько ЛС. Это во многом обусловлено двумя принципиальными причинами.
1. В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что эффективная терапия многих заболеваний может быть осуществлена только при комбинированном применении ЛС. (Например, гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка, ревматоидный артрит и многие, многие другие.)
2. Ввиду увеличения продолжительности жизни населения все время увеличивается количество пациентов, страдающих сочетанной патологией, включающей в себя два, три и более заболеваний, что, соответственно, требует назначения одновременно и/или последовательно нескольких ЛС.
Одновременное назначение нескольких ЛС одному пациенту называется полипрагмазией. Естественно, что полипрагмазия может быть рациональной, т.е. полезной для больного, и наоборот, наносить ему вред.
Как правило, в практических условиях назначение нескольких ЛС одновременно для лечения одного конкретного заболевания преследует 3 основные цели:
· повышение эффективности терапии;
· уменьшение токсичности ЛС за счет уменьшения доз комбинируемых препаратов;
· предупреждение и коррекция побочных эффектов ЛС,
При этом комбинируемые ЛС могут воздействовать как на одни и те же звенья патологического процесса, так и на разные звенья патогенеза.
Например, комбинация двух антиаритмиков этмозина и ди-зопирамида, относящихся к IА классу антиаритмических средств, т.е. препаратов, обладающих близкими механизмами действия и реализующих свои фармакологические эффекты на уровне одного и того же звена патогенеза нарушений сердечного ритма, обеспечивает высокий уровень антиаритмического эффекта (66—92 % больных). Причем этот высокий эффект достигается у большинства пациентов при использовании препаратов в уменьшенных на 50 % дозах. Необходимо отметить, что при монотерапии (терапии одним препаратом), например, наджелудочковой экстраcистолии, дизопирамил в обычной дозе был активен у 11 % больных, а этмозин — у 13 %, а при монотерапии половинной дозой положительного эффекта не удалось добиться ни у одного из пациентов.
Помимо воздействия на одно звено патологического процесса комбинацию ЛС очень часто используют для коррекции разных звеньев одного и того же патологического процесса. Например, при лечении гипертонической болезни возможно применение комбинации блокаторов кальциевых каналов и мочегонных средств. Блокаторы кальциевых каналов обладают мощными вазодилатирующими (сосудорасширяющими) свойствами, в основном в отношении периферических артериол, понижают их тонус и, тем самым, способствуют снижению АД. Большинство мочегонных средств понижают АД путем увеличения экскреции выведения) ионов Na+ с мочой, снижения ОЦК и внеклеточной жидкости и уменьшения сердечного выброса, т.е. две разные группы ЛС, воздействуя на различные звенья патогенеза гипертонической болезни, усиливают эффективность антигипертензивной терапии.
Примером комбинирования Л С для предупреждения побочных эффектов может служить назначение нистатина для предупреждения развития кандидоза (грибковых поражений слизистых) при длительном лечении антибиотиками группы пенициллина, тетрациклина, неомицина и т.д., или же назначение препаратов, содержащих ионы К+, для предупреждения развития гипокалиемии на фоне лечения сердечными гликозидами пациентов с сердечной недостаточностью.
Знание теоретических и практических аспектов взаимодействия ЛС между собой необходимо каждому практическому медицинскому работнику, так как они, с одной стороны, позволяют за счет рациональной комбинации ЛС усиливать эффект проводимой терапии, а с другой стороны, избежать осложнений, возникающих при использовании нерациональных комбинаций ЛС, в результате которых усиливается их побочное действие вплоть до летальных исходов.
Итак, под взаимодействием ЛС понимают изменение фармакологического эффекта одного или нескольких ЛС при одновременном или последовательном их применении. Результатом такого взаимодействия может быть усиление фармакологических эффектов, т.е. комбинируемые препараты являются синергистами, или уменьшение фармакологического эффекта, т.е. взаимодействующие препараты являются антагонистами.
1. КОМБИНИРОВАННОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Таблица 1. Виды комбинаций ЛС
| |
| Рациональное
комбинирование
| Нерациональное комбинирование
| Потенциально опасные
комбинации
| |
| Тиазидные диуретики и в-адреноблокаторы (ФД взаимодействие: регуляция АД. Аддитивное гипотензивное действие: снижение сократимости сердца, сердечного выброса, минутного объема дополняется экскрецией ионов Na+ , К+ , Cl- и воды. Тенденция к увеличению ЛПВП. Избыточное снижение АД, некоторое ограничение нарушений липидного обмена, вызываемых в-адреноблокаторами).
| Ингибиторы АПФ и НПВП (ФД взаимодействие, уровень взаимодействия — функциональная система регуляции АД. Нарушение синтеза простагландинов в почках, задержка ионов Na+, K+ и воды. Уменьшение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ).
| Фуросемид и аминогликазиды (ФД взаимодействие, уровень взаимодействия — орган слуха. Аддитивное действие в отношении нежелательных лекарственных реакций на слуховой аппарат за счет снижения скорости клубочковой фильтраци аминогликозидов петлевыми диуретиками; ри длительном применении аминогликозидов — нарушение почечной экскреции аминогликозидов за счет уменьшения количества функционирующих клубочков и, соответственно, снижения скорости клубочковой фильтрации препаратов и увеличение их концентраций за счет развития нефротоксичности. Повышение ототоксичности).
| |
| Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс и аскорбиновая кислота (ФК взаимодействие на уровне всасывания. Аскорбиновая кислота повышает всасывание препаратов железа, что приводит к повышению их концентрации в плазме крови. Комбинация является рациональной).
| Гдрохлортиазид и сахароснижающие препарты, инсулин, ТСП, (ФД взаимодействие, уровень взаимодействия — углеводный обмен. Антагонистическое взаимодействие за счет повышения уровня глюкозы в плазме крови в результате приема диуретиков. Ослабление гипогликемического действия).
| Варфарин и этанол (ФК взаимодействие на уровне метаболизма. Прием алкоголя в больших дозах, равно как и применение полимиксинов на фоне применения варфарина приводит к угнетению метаболизма последнего за счет ингибирования изофермента цитохрома CYP2С9. Это приводит к повышению концентрации варфарина в плазме крови и усилению антикоагулянтного эффекта, что повышает риск геморрагических осложнений).
| |
| | | | |
Таблица 2. Примеры рациональных комбинаций лекарственных средств.
| |
| Комбинация
| Результат
взаимодействия
| Примечание
| |
| Комбинации ЛС, повышающие эффективность фармакотерапии
| | | |
| Ампициллин + оксациллин
| Расширение антибактериального спектра действия
| Зарегистрирован комбинированный препарат Ампиокс, в состав которого входит ампициллин и оксациллин
| |
| Ингибитор АПФ + тиазидный диуретик
| Повышение эффективности антигипертензивной терапии
| Зарегестрирован комбинированный препарат КАпозид, в состав которого входит каптоприл и гидрохлортиазид
| |
| В-адреноблокатор + дигидропиридиновый блокатор медленных кальциевых каналов
| Повышение эффективности антигипертензивной терапии
| -
| |
| Ненаркотический анальгетик + прокинетик
| Усиление и ускорение наступление анальгетического эффекта
| Комбинацию ацетилсалициловой кислоты и метоклопрамида рекомендуют при приступах мигрени
| |
| Железа сульфат + аскорбиновая кислота
| Усиление всасывания железа и повышение эффективности терапии железодефицитной анемии
| Зарегистрирован комбинированный препарат Фероплекс, в состав которого входит железа сульфат и аскорбиновая кислота
| |
| Комбинации ЛС, повышающие безопасность фармакотерапии
| | | |
| Тиазидный диуретик + калийсберегающий диуретик
| Предотвращение развития гипокалиемии
| Разработан комбинированный препарат Модуретик, в состав которого входит гидрохлортиазид и Амилорид
| |
| НПВС + синтетический аналог простагландина Е
| Снижение риска возникновения эрозивно-язвенных поражений желудка
| Зарегистрирован комбинированный препарат Артротек, в состав которого входит диклофенак и мизопростон
| |
| Леводопа + ингибитор ДОФА-декарбоксилазы
| Уменьшение частоты и выраженности побочных эффектов, связанных с образованием дофамина в периферических тканях (ортостатическая гипотензия, нарушения ритма работы сердца и др.)
| Зарегистрирован комбинированный препарат Наком, в состав которого входит леводопа и карбидопа
| |
| В- адреномиметик в виде ингаляции + верапамил
| Уменьшение выраженности тахикардии
| -
| |
| Цитостатик + противорвотное средство
| Уменьшение тошноты и рвоты
| Трописетрон позволяет уменьшить переносимость химиотерапии
| |
| | | | |
В основе взаимодействия ЛС между собой лежат 4 основных механизма, обуславливающие основные типы их взаимодействия:
· фармацевтическое или физико-химическое взаимодействие
· физиологическое взаимодействие
· фармакокинетическое взаимодействие
· фармакодинамическое взаимодействие
31. Комбинированное действие лекарственных веществ. Виды синергизма. Использование в клинике. Понятие о синергоантагонизме.
Фармакодинамическое
взаимодействие – это взаимодействие
лекарственных веществ на уровне
рецепторов или в системе других механизмов
действия, не приводящее к изменению их
биодоступности.
Выделяют два типа
фармакодинамического взаимодействия
в зависимости от качества конечного
эффекта – синергизм и антагонизм.
Синергизм
Различают 4 вида
синергизма:
•
Суммационный
синергизм предполагает, что конечный
эффект совместного назначения двух
или более препаратов равняется сумме
их эффектов. Например, так взаимодействуют
аспирин и анальгин.
• Если
при введении двух веществ общий эффект
превышает сумму эффектов обоих веществ,
то это свидетельствует о потенцировании.
В качестве примера можно привести
взаимодействие антибиотиков и
противомикробных сульфаниламидов.
• Иногда
выделяют третий вариант синергизма —
сенситизацию. Сенситизация — когда один
препарат в минимальной дозе усиливает
действие другого в их комбинации
(применение малых доз инсулина в
сочетании с KCl увеличивает уровень
проникновения калия в клетки).
•
Синергизм может
быть прямой (если оба соединения
действуют на один субстрат) или косвенный
(при разной локализации их действия).
Синергизм
используется для повышения терапевтической
эффективности комбинации либо для
снижения побочных явлений лекарственной
терапии за счет уменьшения дозировок
отдельных компонентов. В клинической
практике часто встречается синергизм
по побочным действиям.
Кроме того, выделяют
синергоантагонизм, при котором одни
эффекты комбинируемых веществ усиливаются,
а другие ослабляются. Например, для
устранения побочного эффекта калипсола
(гипертензии) и усиления его анальгетических
свойств используют клофелин.
Антагонизм в
действии лекарственных веществ
(Ослабление эффектов лекарственных
средств при их совместном применении)
• Полный
антагонизм — всестороннее устранение
одним препаратом эффектов другого.
Используется главным образом в антидотной
терапии.
•
Частичный антагонизм
— способность одного вещества устранять
не все, а лишь некоторые эффекты другого.
Прямой и косвенный антагонизм различаются
механизмом своего развития. В первом
случае оба препарата с противоположным
эффектом конкурентно действуют на одну
и ту же мишень. Под косвенным антагонизмом
подразумевается ситуация, когда два
соединения проявляют противоположное
действие, но имеют разные точки
приложения.
•
Обратимый антагонизм
предусматривает, что одно вещество
является антагонистом другого, а то, в
свою очередь, способно устранять
действие первого. В этом случае итоговый
эффект зависит от концентрации обоих
компонентов. Конкурентный антагонист
обратимо связывается с активным центром
рецептора, т.е. экранирует его от действия
агониста.
•
Необратимый
антагонизм предусматривает способность
одного вещества устранять эффект
другого без «симметричного ответа».
Неконкурентный антагонист связывается
практически необратимо с активным
центром рецептора или же взаимодействует
вообще с его аллостерическим центром.
•
Физический
антагонизм предполагает, что два
вещества вступают друг с другом в
физическое взаимодействие.
• А
вот химический антагонизм по определению
означает химическую реакцию ЛС друг с
другом с образованием неактивных
продуктов. Лежит в основе действия
антидотов.
Лекарственной
несовместимостью называют взаимодействие
между лекарственными средствами, которое
приводит к нейтрализации их полезного
терапевтического действия, усилению
токсических эффектов и является
недопустимым с клинической точки зрения.
Комбинированное применение лекарств
Под комбинированным действием понимают действие при одновременном введении нескольких лекарственных средств в организм или при их введении друг за другом на фоне действия предыдущего средства.
Комбинации лекарственных средств применяются с целью
— получения более сильного лечебного эффекта,
— одновременного влияния их на разные ткани и органы,
— уменьшения отрицательных побочных эффектов,
— корригирования основного лекарственного средства,
— замедления выработки устойчивости (к антибиотикам).
Из общих закономерностей наибольшее значение имеют синергизм и антагонизм.
СИНЕРГИЗМ — (в переводе с латинского «совместное действие») — одновременное действие в одном направлении двух или нескольких веществ, обеспечивающих более высокий лечебный эффект, чем каждое из них в отдельности.
Синергизм может проявляться в двух формах: суммировании и потенцировании эффектов.
Суммирование представляет собой такое явление, когда общий фармакологический эффект равен сумме эффектов отдельных частей комбинации. Оно наступает, если вещества действуют на одни и те же рецепторы (хлороформ и эфир).
Потенцирование (в переводе с немецкого — «возводить в степень») представляет собой такое явление, когда общий фармакологический эффект комбинации превышает сумму эффектов, присущих каждому ингредиенту комбинаций в отдельности.
Явление потенцирования при комбинированном применении лекарственных веществ развивается в том случае, если они действуют в одном общем направлении, но на разные части органа, разные части клетки.
АНТАГОНИЗМ — явление полного устранения или ослабления фармакологического эффекта одного лекарственного вещества при введении другого. Антагонизм используют при лечении лекарственных осложнений и отравлений. Имеют место следующие виды антагонизма.
Физический антагонизм
возникает в результате адсорбции веществ на поверхности адсорбентов (активированный уголь, белок).
Химический антагонизм наступает при химическом взаимодействии веществ и последующем образовании фармакологически неактивных продуктов (кислоты + щелочи).
Физиологический (функциональный) антагонизм делится на конкурентный и неконкурентный.
Конкурентный антагонизм развивается в том случае, когда лекарственные вещества действуют на одни и те же клетки или их рецепторы, но в противоположном направлении (морфин и налорфин).
Косвенный (неконкурентный) антагонизм развивается в том случае, когда вещества вызывают противоположные эффекты, но действуют на различные органы или системы органов (снотворные и аналептики).
Механизмы действия лекарственных средств
Механизмы
действия | Пример |
1. физический | уголь
активированный |
2. химический | унитиол; антацидные
препараты |
3.
рецепторный: —
возбуждение рецепторов — блокада рецепторов | холиномиметики
– ацеклидин адреномиметики
– эпинефрин дофаминомиметики
– дофамин холиноблокаторы
– атропин адреноблокаторы-
пропранолол дофаминоблокаторы
— метоклопрамид |
4. биохимический | антихолиностеразные
препараты – прозерин ингибиторы
АПФ – каптоприл блокаторы ЦОГ –
аспирин |
5. мембранный | противосудорожные
средства противоаритмические
средства антагонисты
кальция местные анестетики |
6.
нарушение функциональ- ной структуры
макромоле-кул (ДНК, РНК, белки) | противоопухолевые
средства противовирусные
средства |
Основные виды действия ЛВ – прямое,
рефлекторное, местное, резорбтивное,
главное и побочное, избирательное, по
направленности (тонизирующее,
стимулирующее, седативное, угнетающее,
парализующее), обратимое и необратимое,
токсическое.
Факторы, определяющие действие
фармакологических веществ в организме:
Со стороны живого организма:
Со стороны химического агента:
химическое строение
количество
физико-химическое состояние (растворимость,
агрегантное состояние, дисперсность
и т.д.)
лекарственная форма
повторность введения
частота и длительность воздействия
комбинация с другими лекарственными
препаратами
Факторы внешней среды:
Реакции, повторяющиеся при повторном применении лекарственных средств:
привыкание (толерантность) – (растительные
слабительные, снотворные)
тахифилаксия – (эфедрин)
лекарственная зависимость –
(наркотические анальгетики, снотворные,
транкви-лизаторы,
алкоголь)
кумуляция – (материальная – сердечные
гликозиды; функциональная – этиловый
спирт)
сенсибилизация – (антибиотики,
сульфаниламиды)
Комбинированное действие лекарств
Комбинированное применение лекарственных
веществ ставит целью изменение силы и
выраженности фармакологического
действия по принципу синергизма и
антагонизма
Синергизм | Антагонизм |
суммированный
(1+1=2) хлороформ + эфир | конкурентный
(прямой) пилокарпин + атропин |
потенцированный
(1+1>2) дроперидол + фентанил | неконкурентный
(функциональный) адреналин + пилокарпин |
| неконкурентный
(физиологический) кофеин + гидрохлортиазид) |
Виды взаимодействия лекарственных средств
Виды
взаимодействия | Примеры |
физико- химическое | активированный
уголь + токсины |
химическое | сердечные гликозиды
+ унитиол |
фармацевтическое | папаверин + эуфиллин
(в одном шприце) |
фармакокинетическое | бутадион + неодикумарин |
фармакодинамическое | морфин + налоксон |
Фармацевтическое взаимодействиепроисходит в результате химических или
физических реакций между лекарственными
средствами при совместном их применении
до введения в организм (в шприце,
капельнице), что приводит к образованию
осадка, изменению растворимости, иногда
разрушению лекарства и утрате
фармакологических свойств.
Фармакокинетическое взаимодействие имеет место тогда, когда одно
лекарство изменяет концентрацию в
плазме другого, путем изменения его
всасывания, распределения, связывания
с белками, метаболизма и выведения.
Результатом фармакокинетического
взаимодействия является изменение
концентрации лекарственного средства,
воздействующего на специфические
рецепторы и соответственно выраженности
фармакологического эффекта.
Фармакодинамическое взаимодействиепроисходит на этапе взаимодействия
лекарственных средств с рецепторами.
Классическим примером такого взаимодействия
является конкурентный антагонизм между
агонистами и антагонистами адренергических,
холинергических рецепторов.
Побочные эффекты лекарственных
препаратов делят на дозозависимые
и не связанные с дозой. ЛС, оказывая
полезное терапевтическое действие,
могут вызвать и нежелательные реакции
организма. Согласно определению ВОЗ,
побочный эффект определяется как любое
нежелательное или вредное действие
лекарственного средства. Побочные
действия различной степени выраженности
могут возникать при приеме всех
лекарственных препаратов, и могут
является причиной снижения качества
жизни больного во время лечения, отказа
от лечения, а в отдельных случаях –
приводят к серьезным нарушениям здоровья
и могут носить жизнеугрожающий характер.
Нет ЛС, полностью лишенных побочных
эффектов. Врач должен быть знаком с
ними, вовремя их диагностировать,
предупреждать, а в случае появления и
лечить их. Побочные эффекты лекарственных
препаратов часто являются причиной
отказа больного от лечения.
Различают следующие типы побочных
реакций:
избыточный фармакологический эффект;
сопутствующие нежелательные побочные
эффекты;
лекарственная зависимость, синдром
отмены;
аллергические;
генетические;
идиосинкразия.
Избыточный фармакологичекий эффект. Он обусловлен избыточным содержанием
препарата в организме вследствие
накопления или вследствие передозировки
ЛС в результате сниженного выведения
или метаболизма. Передозировка
антигипертензионных препаратов ведет
к артериальной гипотензии. При
передозировке ЛС возможно появление
токсических эффектов, не связанных с
фармакологическим эффектом. Такого
рода эффекты обычно носят органотропный
характер и проявляются нарушениями со
стороны почек, печени или крови. Так,
например, передозировка антибиотиков
из группы аминогликозидов ведет к
нефротоксичности или ототоксичности.
Предрасполагает к развитию органных
токсических эффектов заболевание
данного органа, а также назначение двух
препаратов с однонаправленным токсическим
действием, а также нарушение биотрансформации
и элиминации.
Сопутствующие нежелательные побочные
эффекты.Они обусловлены
введением лекарственного вещества в
терапевтических дозах и обусловлены
влиянием на однотипные рецепторы по
всему организму. Практически каждый
лекарственный препарат наряду с основным
лечебным эффектом имеет сопутствующие
эффекты, которые не нужны для лечения
данного заболевания, но являются
неизбежным приложением к основному
действию. Например, использование при
анафилактических кожных реакциях
димедрола неизбежно сопровождается
седацией и сонливостью в результате
действия на ЦНС. Больного необходимо
предупредить о возможных сопутствующих
нежелательных эффектах и часто такого
рода эффекты являются той ценой, которую
платит больной за лечение.
Лекарственная зависимость.Она
характеризуется потребностью в повторении
приема ЛС. Различают психическую
зависимость, при которой прием препарата
используется для получения приятных
ощущений, связанных с повышением
настроения. Постепенно психическая
зависимость переходит в физическую,
при которой прием препарата необходим
для снятия крайне неприятных симптомов
абстиненции. Наиболее часто психическая
и физическая зависимость развивается
к алкоголю, снотворным и наркотическим
анальгетикам.
Другой формой лекарственной зависимости
является синдром отмены.Резкая
отмена препарата может вызвать
значительное повышение функций, ранее
подавляемых лекарственным препаратом.
Комбинированное применение лекарственных средств — КиберПедия
Из современной фармакотерапии любого заболевания трудно привести пример, когда для лечения больного применяется только одно лекарственное средство. На практике очень часто приходится применять одновременно несколько препаратов.
Цели комбинированной терапии:
1) усиление основного эффекта;
2) ослабление нежелательных эффектов (например, гестагены и эстрогены при изолированном применении могут нарушать развитие слизистой оболочки матки, а при комбинированном применении способствуют ее нормальному росту).
Комбинируемые лекарственные средства могут находится друг с другом в различных взаимоотношениях.
Взаимодействие между лекарствами, проявляющееся изменением фармакодинамики и/или фармакокинетики одного вещества другим, а также химическое или физико-химическое взаимодействие, называется фармакологическим.
Виды фармакологического взаимодействия:
а) фармакокинетическое взаимодействие возникает при всасывании, транспорте, распределении, биотрансформации и элиминации лекарственных средств. Результатом является увеличение или уменьшение концентрации веществ в плазме крови.
б) фармакодинамическое взаимодействие осуществляется на уровне механизма действия и фармакологических эффектов. Возникает тогда, когда различные лекарственные вещества оказывают влияние на одну и ту же функцию организма. Например, совместное назначение глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных средств сопровождается потенцированием их противовоспалительного эффекта, так как они разными путями снижают синтез простагландинов.
в) химическое и физико-химическое взаимодействие, осуществляемое в средах организма.
Фармацевтическое взаимодействие происходит вне организма. Возникает при неправильном изготовлении, хранении лекарственных средств, смешивании их в одном шприце. Фармацевтическая несовместимость связана с химическими, физическими, физико-химическими свойствами лекарственных веществ.
Синергизм — взаимодействие веществ приводящее к усилению конечного эффекта. Синергизм может быть прямым (оба лекарственных вещества действуют на один и тот же биологический субстрат) и непрямым (при различной локализации их действия).
Суммированный синергизм (аддиция) — конечный результат равен сумме эффектов отдельно взятых препаратов. В качестве примера можно привести комбинированное применение гипотензивных средств. На фоне отдельно взятых 2-х гипотензивных средств АД снижается на 30 мм рт. ст., а при их комбинации в тех же дозах АД понижается на 60 мм рт. ст.
Потенцированный синергизм — результат комбинированного действия превышает сумму эффектов отдельно взятых препаратов. Например, отдельно гипотензивные препараты снижают АД всего на 15 мм рт. ст., а вместе — на 60 мм рт. ст.
Как правило, суммирование наблюдается в тех случаях, когда применяемые лекарствадействуют на одни и те же рецепторы. Потенцирующий же эффект возникает при комбинации лекарственных средств с разными механизмами действия.
Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Например, при комбинации антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицин) и мочегонных препаратов (фуросемид, этакриновая кислота) резко возрастает риск ото- и вестибулотоксических осложнений. Иногда возникает такое усиление главного эффекта, что он перерастает в токсический (ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов, создавая условия для проявления геморрагического действия непрямых антикоагулянтов).
Антагонизм — это ослабление действия одного препарата другим.
1. Физический антагонизм ведет к снижению всасывания и поступления лекарств в кровь. Например, адсорбенты (активированный уголь, ионообменная смола холестирамин и другие) препятствуют всасыванию в ЖКТ различных лекарственных средств.
2. Химический антагонизм – взаимодействие веденных в организм лекарств в крови с образованием неактивных продуктов. Химические антагонисты является антидотами (противоядиями), например, натрия тиосульфат переводит цианиды в безопасные роданиды и др.
3. Физиологический антагонизм – взаимодействие лекарств с разнонаправленными влияниями на различные рецепторно-эффекторные системы. Физиологический антагонизм, как и синергизм, может быть прямым и непрямым; в свою очередь, прямой антагонизм – конкурентным и неконкурентным.
Антагонизм нередко используется для лечения отравлений, а также для коррекции некоторых побочных эффектов лекарственных средств (например, атропин предупреждает брадикардию, возникающую на фоне некоторых ингаляционных средств для наркоза).
Синерго-антагонизм – усиление одних эффектов комбинируемых лекарственных средств и ослабление других.
Особенности действия лекарственных веществ
при их повторном применении
Сенсибилизация (sensibilis – чувствительный) – повышение чувствительности организма к тому или иному аллергену (в частности – к лекарственному средству) с развитием на него аллергической реакции при его повторном попадании в организм. Такие реакции могут возникать в ответ на введение любого лекарства (чаще развиваются на витамины, антибиотики, ненаркотические анальгетики и другие). Перекрестная сенсибилизация – повышение чувствительности к различным лекарственным средствам, входящим в одну группу.
Кумуляция (cumulatio — скопление, увеличение) — накопление лекарств в организме (материальная кумуляция) или эффектов, вызываемых ими (функциональная кумуляция). Материальная кумуляция характерна для веществ, которые частично метаболизируются в печени и длительно не выводятся из организма (например, непрямые антикоагулянты, сердечные гликозиды, бромиды и др.). При функциональной кумуляции действие вещества продолжается даже после его полного выведения из организма (например, после элиминации свинца из организма сохраняется паралич центров продолговатого мозга).Функциональная кумуляция более характерна для сильнодействующих психотропных лекарственных средств.
Привыкание или толерантность (tolerantia — терпение) — снижение фармакологических эффектов, развивающееся в результате повторного применения лекарственных средств (например, снотворных, слабительных препаратов). В основе привыкания лежат как фармакодинамические механизмы (снижение концентрации лекарственного вещества в крови и тканях, снижение чувствительности мишеней к действию лекарственного вещества), так и фармакокинетические механизмы (нарушение всасывания и/или повышение уровня ферментов, метаболизирующих ксенобиотики). В результате возникает необходимость либо повышать дозу лекарственных средств, либо заменять их другими. Если два лекарственных средства действуют на одни и те же рецепторы, то при развитии привыкания к одному из них уменьшается эффективность другого. Это так называемое перекрестное привыкание.
Тахифилаксия (tachys — быстрый, phylaxis — охрана) (очень быстрое привыкание) – значительное ослабление эффекта при введении лекарственного препарата через короткие временные промежутки. Примером может служить применение эфедрина: уже через 20 минут после его повторного введения значительно снижается гипертензивный эффект препарата.
Лекарственная зависимость — непреодолимое желание принять лекарственное средство. Она обычно развивается при применении наркотических анальгетиков, психостимуляторов, барбитуратов и других средств с психостимулирующими свойствами. В результате их приема улучшается самочувствие, исчезает боль, возникает эйфория. Но если лекарство перестает поступать в организм, развивается психоэмоциональный дискомфорт (психическая зависимость), а затем и нарушаются функции многих органов и систем организма (физическая зависимость). Крайняя степень психических и соматических расстройств, возникающая при невозможности приема наркотических средств, называется абстинентным синдромом. Например, морфин на фоне развившейся лекарственной зависимости устраняет боль, угнетает дыхательный центр, а при лишении его появляются спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах, одышка и прочее. После приема наркотического средства абстинентный синдром на некоторое время проходит.
Феномен отмены – недостаточность функции клеток и органов, возникающая после прекращения приема лекарственных средств, угнетающих данную функцию. Например, длительное применение глюкокортикоидов ведет по принципу отрицательной обратной связи к угнетению синтеза адренокортикотропный гормон и атрофии коры надпочечников; быстрая отмена глюкокортикоидов приводит к острой надпочечниковой недостаточности.
Феномен отдачи — растормаживание регуляторных процессов, возникающее после прекращения приема лекарственных средств, угнетающих эти процессы. Например, длительное применение β- адреноблокаторов для лечения стенокардии или артериальной гипертензии ведет к появлению новых β-адренорецепторов; быстрая отмена препарата приведет к резкому обострению заболеваний (тяжелые приступы стенокардии, значительное повышение АД), так как катехоламины норадреналин и адреналин будут возбуждать не только ранее существующие, но и вновь образовавшиеся β-адренорецепторы.
Тесты для определения итогового уровня знаний
1. Наиболее прочной связью между лекарственным средством и рецептором является:
1) ковалентная связь;
2) ионная связь;
3) водородная связь.
2. Концентрация лекарственного средства в крови зависит от:
1) дозы;
2) пути введения;
3) функции печени;
4) функции почек;
5) широты терапевтического действия лекарственного средства.
3. “Мишенями” для действия лекарственных средств являются:
1) ферменты;
2) гены;
3) ионные каналы;
4) альбумины.
4. При биотрансформации лекарственные средства претерпевают следующие изменения:
1) гидрофильные соединения в липофильные;
2) липофильные соединения в гидрофильные;
3) полярность соединений не изменяется.
5. От дозы лекарственного средства зависит:
1) скорость наступления эффекта;
2) выраженность эффекта;
3) длительность эффекта;
4) путь выведения.
6. В отличие от гидрофильных соединений липофильные соединения:
1) хорошо реабсорбируются из почечных канальцев;
2) плохо реабсорбируются из почечных канальцев.
7. В отличие от введения внутрь при сублингвальном введении лекарственного средства:
1) быстро наступает эффект;
2) медленно наступает эффект;
